Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) исторически считались наиболее характерными для мужчин, что привело к частой недооценке риска у женщин [1]. Согласно общемировой статистике за 2019 г. кардиологическая патология являлась основной причиной смерти у 9,6 млн мужчин и 8,9 млн женщин, что составляет примерно треть всех смертей в мире. Из этих смертей 1,2 млн произошли у людей в возрасте до 50 лет [2]. В Европе на долю кардиологической патологии приходится 49% смертей у женщин и 40% у мужчин вне зависимости от возраста [3, 4]. Исследованием Atherosclerosis Risk in Communities, проведенным в США с 1995 по 2014 г., выявлена динамика увеличения заболеваемости инфарктом миокарда (ИМ) у молодых пациентов: с 27% в 1995—1999 гг. до 32% в 2010—2014 гг., и наибольший рост наблюдается именно среди молодых женщин (среди них превалировали женщины афроамериканского происхождения с фоновой патологией в виде сахарного диабета (СД) и артериальной гипертензии (АГ)) [5, 6]. Согласно исследованию ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации), за период 2012—2013 гг. в 13 областях России были обследованы люди в возрасте 25—64 лет (21923 человека, среди которых распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) 7,8% у мужчин и 7,9% у женщин). При этом риск развития ИБС повышался у женщин с наличием АГ и хронической болезнью почек (ХБП) [7]. Распространенность непосредственно ИМ в России среди пациентов молодого возраста без учета половой принадлежности соответствует общемировой статистике и составляет 2,4% [8]. Несмотря на наличие общих факторов сердечно-сосудистого риска у мужчин и женщин, существуют и некоторые различия, связанные с полом. В настоящее время известно, что традиционные факторы риска ССЗ, такие как курение и СД, оказывают большее влияние на женщин, чем на мужчин, но определенная доля (до 15%) ИБС у молодых женщин не может быть объяснена этими факторами риска. Кроме традиционных существуют еще недостаточно изученные и являющиеся специфическими только для женщин факторы: осложненное течение беременности, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), ранняя менопауза, вторичное бесплодие и раннее менархе, при которых часто дебют сосудистых изменений наблюдается в более молодом возрасте [9, 10].

Цель работы — рассмотреть особенности развития ишемической болезни у женщин молодого возраста.

Статья не является систематическим обзором. Проведен поиск в англоязычных базах данных PubMed, Google Scholar по представленным ключевым словам: coronary heart disease, young women with coronary heart disease, traditional and non-traditional risk factors for the development of coronary heart disease in young women; в русскоязычной базе eLibrary по ключевым словам: ишемическая болезнь сердца у молодых женщин.

Традиционные факторы риска ишемической болезни сердца у молодых женщин

Сахарный диабет. Для категории молодых женщин особенно характерен рост заболеваемости СД 2-го типа, что, вероятно, связано с увеличением распространенности ожирения. Известно, что СД 2-го типа в большей степени оказывает влияние на возникновение ССЗ у женщин, чем у мужчин. Если рассматривать всю популяцию в целом, то женщинам присущ более низкий риск ССЗ, что преимущественно обусловлено свойствами нормального эстрогенового фона, но его благоприятное влияние в сочетании с СД нивелируется. Данные метаанализов и международных исследований свидетельствуют, что у лиц женского пола с СД 2-го типа риск развития ИБС в частности и ССЗ в целом, в среднем на 44% выше по сравнению с мужчинами, страдающими СД 2-го типа. У женщин с диабетом чаще, чем у мужчин, не достигаются целевые показатели гликемии, липидограммы, тяжелее происходит снижение массы тела и не наблюдается существенного снижения маркеров, отражающих воспаление и эндотелиальную дисфункцию [11]. Частично это можно объяснить более выраженными метаболическими изменениями у лиц женского пола, дисфункцией эндотелия и гиперкоагуляцией, что в итоге создает условия для функциональных и структурных нарушений с вовлечением сердечно-сосудистой системы [12].

Ожирение и дислипидемия. Распространенность избыточной массы тела и ожирения заметно увеличивается в течение последних десятилетий и преимущественно среди молодого населения. По данным шведского регистра Pigi Dikaiou (2021) выявлено, что риск ИБС значительно повышается у молодых женщин при наличии избыточного веса, при этом он троекратно возрастает при тяжелом ожирении в сравнении с женщинами без повышенной массы тела [13]. Превалирующая часть смертей у женщин репродуктивного возраста с ожирением является следствием прогрессирования атеросклероза различных локализаций [13]. Для ожирения характерна атерогенная дислипидемия [14]. Высокий уровень ХС-ЛПНП считается значимым фактором риска ИБС у женщин в возрасте до 65 лет и в меньшей степени у женщин более старшего возраста [15]. Следует отметить, что ожирение чаще встречается у лиц женского пола и является фактором риска репродуктивных нарушений, метаболических осложнений, в том числе во время беременности, и кардиометаболических заболеваний в более позднем возрасте [14].

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием с основным проявлением в виде значительного повышения уровня ХС-ЛПНП. Пациенты с СГХС склонны к преждевременному развитию и более агрессивному течению ИБС [16]. У женщин с этим заболеванием в возрасте до 60 лет повышается риск развития ИБС на 30% [17]. В Российской Федерации высокие показатели ССЗ обусловлены часто недооцененной значимостью вклада гиперхолестеринемии в целом и ее наследственных форм в частности [18].

Артериальная гипертензия у женщин в молодом возрасте. Женщины репродуктивного возраста имеют относительно низкую распространенность АГ — 8—9% [19]. По понятным причинам распространенность этого заболевания повышается с увеличением веса [20]. Помимо общеизвестного прямого влияния на риск развития ИБС, АГ способствует ряду серьезных осложнений в период беременности: преэклампсии, экстренному кесареву сечению, преждевременным родам, низкой массе тела при рождении, последующей госпитализации новорожденных в неонатальное отделение, перинатальной смертности [21].

Курение. Активное и пассивное курение вносят свой вклад в более 30% смертности от ИБС. Курение стимулирует окислительные процессы, негативно влияет на функцию тромбоцитов, фибринолиз, воспаление и вазомоторную функцию; его проатерогенные эффекты удваивают 10-летний риск летальных исходов у курящих в сравнении с некурящими. Риск развития ИБС и смертность от ССЗ выше у курящих женщин, чем у курящих мужчин. Предположительно эта гендерная особенность связана с генами, участвующими в передаче сигналов тромбина. При этом прекращение курения в раннем возрасте (младше 40 лет) ведет к колоссальному снижению риска смерти (на 90%) по сравнению с категорией лиц, продолжающих курить [22].

Гиподинамия. Более четверти (27,5%) взрослого населения в мире имеют недостаточную физическую активность, при этом женщины менее физически активны, чем мужчины: 32% женщин и 23% мужчин не имеют достаточного уровня физической активности. Достаточная физическая активность связана с более низким риском ИБС у молодых женщин независимо от веса. Доказан положительный вклад в здоровье молодых женщин физической активности при исходно «сидячем» образе жизни [16].

Отягощенный семейный анамнез. Семейный анамнез преждевременной ИБС является фактором риска развития ИБС у лиц женского пола. Более того, по данным Франингемского исследования, семейный анамнез ИБС связан с более высокой распространенностью субклинического коронарного атеросклероза у женщин [22]. Также известно, что женщины репродуктивного возраста с ИБС имеют повышенные риски передать предрасположенность к развитию этого заболевания своим детям [16].

Потенциальные факторы риска и ассоциированные с ишемической болезнью сердца заболевания у женщин молодого возраста

Хроническая болезнь почек (ХБП). ХБП значительно повышает риск развития различных неблагоприятных исходов, но ССЗ особенно значимо влияют на прогноз у пациентов с ХБП в связи с тем, что в этой популяции являются основной причиной развития летального исхода [23]. Распространенность ХБП увеличивается с возрастом, но тем не менее встречается и у молодых пациентов. Кроме того, женщины страдают ХБП чаще, чем мужчины [24]. Убедительной статистики по распространенности этой патологии среди лиц молодого возраста нет, но в ближайшие годы прогнозируется неуколонный рост распространенности ХБП у женщин репродуктивного возраста как следствие популяционных тенденций по заболеваемости СД, АГ и ожирением [25].

Гипотиреоз. Гипотиреоз распространен в 4—5% среди населения в целом, ежегодная заболеваемость им составляет 3,5/1,000 у женщин и 0,6/1,000 у мужчин [26]. Частота гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста составляет 2—4% и является причиной бесплодия и привычных абортов, существует взаимосвязь этой патологии с нарушениями менструального цикла, СПКЯ, выкидышами и бесплодием [27]. Изменения в гормональном статусе, возникающие при гипофункции щитовидной железы, неизбежно приводят к негативному влиянию на многие системы органов, включая сердечно-сосудистую. Гипотиреоз способствует нарушению обмена веществ, следствием этого является появление дистрофических изменений в миокарде, повышение периферического сосудистого сопротивления, нарушение вазодилатации и параллельная гиперактивация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которые способствуют вторичной АГ при этом заболевании. Не менее специфичной для гипотиреоза является дислипидемия с последующим атеросклерозом, который характеризуется ранним началом и быстрым прогрессированием [28]. Таким образом, такая патология влечет за собой множество факторов риска для развития ССЗ у женщин в молодом возрасте, начиная с непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему и заканчивая возможным возникновением гинекологической патологии, которая вторично усиливает потенциально негативное влияние.

Поведенческие и психосоциальные факторы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что осведомленность женщин о факторах риска кардиологической патологии невелика. Это особенно актуально для молодых женщин, женщин с различными культурными и языковыми особенностями [29]. Важным аспектом и социально значимым фактором, вносящим вклад в развитие ССЗ у женщин, может являться насилие со стороны партнера. Растущее количество доказательств свидетельствует о том, что домашнее насилие может повышать риск ССЗ [30]. В исследовании Chandan (2020) была оценена связь домашнего насилия с риском кардиологической патологии. У женщин, перенесших этот неблагоприятный эпизод, чаще наблюдались чрезмерное употребление алкоголя, СД 2-го типа, АГ, дислипидемия, кроме того, отмечалось повышение риска возникновения кардиологической патологии в дальнейшем на 31%, в частности с повышением риска развития ИБС на 50%, СД — на 51% и повышением риска общей смертности на 44% [31]. Существует значительная взаимосвязь между эмоциональным стрессом и ССЗ, и она наиболее распространена у молодых женщин. По сравнению с мужчинами, женщины с ССЗ чаще подвержены ишемии миокарда на фоне стресса, что ведет к худшим исходам с двукратным повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений [32].

Факторы, связанные с терапией рака молочной железы. Распространенность рака молочной железы в мире сильно варьирует по возрасту. Это заболевание не так часто встречается у лиц до 25 лет, а пиковый возраст дебюта имеет большой разброс (40—70 лет) [33]. Рак молочной железы — самая частая форма злокачественного новообразования среди лиц женского пола [34]. Это заболевание имеет ряд общих факторов риска с ССЗ, включая возраст, ожирение и курение. Лучевая и некоторые виды химиотерапии рака молочный железы ассоциированы с кардиотоксическими эффектами [29]. Кардиальная токсичность представлена гетерогенной группой осложнений: нарушения ритма сердца, кардиомиопатии, хроническая сердечная недостаточность, преждевременная ИБС [35]. Примечательно, что у такой категории пациенток поздняя кардиотоксичность является причиной большей смертности, чем прогрессирование рака. В метаанализе YJ Cheng et al. (2017 г.) было установлено, что левосторонняя лучевая терапия по сравнению с правосторонней повышает риск развития ИБС, сердечно-сосудистой смерти, а также смерти от любой причины. Увеличение риска отмечалось в течение первых 10 лет после лучевой терапии в отношении смерти от ИБС и в течение последующих 10 лет для смертности от любых ССЗ [34].

Аутоиммунные заболевания. Аутоиммунные заболевания характеризуются преобладанием у женщин и первыми проявлениями, начинающимися в репродуктивном возрасте [36]. Более того, согласно обзору WM Merz et al. (2022), аутоиммунные заболевания — группа наиболее распространенных сопутствующих патологий в период беременности со значительно варьирующимся течением: от улучшения симптомов (ревматоидный артрит), до обострения, сопровождающегося осложнениями как для матери, так и для плода (системная красная волчанка) [36]. Установлена связь аутоиммунных заболеваний с увеличением ССЗ и смертностью, что опосредовано окислительным стрессом, дисфункцией эндотелия, воспалением, микрососудистыми осложнениями, модификацией пептидов, которые ведут к иммунным реакциям и проатерогенным изенениям липидограммы. Длительная терапия глюкокортикостероидами при лечении этих заболеваний также увеличивает сердечно-сосудистый риск за счет негативного влияния на традиционные факторы риска, включающие гипергликемию и гиперхолестеринемию [36, 29]. В связи с этим аутоиммунные заболевания требуют взвешенного и комплексного подхода в терапии и зачастую команды смежных специалистов для ведения (особенно если речь идет о беременной пациентке) с целью предотвращения возможных осложнений.

Осложненная беременность, бесплодие. ССЗ, в частности ИБС, являются ведущей причиной материнской смертности в развитых странах [37]. Беременность является своего рода физиологическим стресс-тестом, поскольку последствия ее воздействия на организм женщины могут выявить предрасположенность к заболеваниям, которые в случае не наступления беременности оставались бы бессимптомными в течение многих лет [37]. К факторам, повышающим риск ИМ в период беременности, относят: возраст старше 35 лет, курение, СД, ожирение, анемию, тромбофилию, эпизод тромбоза глубоких вен в анамнезе, употребление психоактивных веществ (преимущественно алкоголь и кокаин), АГ (включая гестационную), предшествующее оперативное лечение по замене клапана, эпизоды фибрилляции предсердий в анамнезе, уже установленную ИБС и сердечную недостаточность, многоплодие, послеродовые инфекции, массивную кровопотерю в родах, сопровождающуюся переливанием компонентов крови, разрыв матки, отслойку плаценты [37]. Общепризнанным является факт, что пре/эклампсия повышает риск развития неблагоприятных коронарных событий. Также известно, что у женщин с преэклампсией в 6 раз выше риск повторной госпитализации по поводу ИМ в течение года после индексного события, тенденция к возникновению более «тяжелого» ИМ с более длительными сроками стационарного лечения, в сравнении с женщинами без преэклампсии [9]. Однако это может быть связано с тем фактом, что преэклампсия и ИМ имеют общие факторы риска (АГ, метаболический синдром) [37]. Вторичное бесплодие также является установленным фактором риска развития ССЗ. Распространенными причинами вторичного бесплодия являются преждевременная недостаточность яичников, эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза, СПКЯ [9].

Синдром поликистозных яичников. Распространенность СПКЯ у женщин в пременопаузе составляет 4‒21%, этот синдром наиболее распространенное эндокринно-метаболическое нарушение у женщин репродуктивного возраста. При этой патологии отмечается высокая распространенность ожирения. Для сочетания СПКЯ и ожирения характерна гиперандрогения, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия. Известно множество ближайших и отдаленных негативных последствий СПКЯ. К ним относятся дерматологические проблемы, репродуктивная дисфункция (бесплодие в 80%), депрессии, метаболическая дисфункция (высокий риск развития СД 2-го типа, метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени), дислипидемия, АГ и, как следствие вышеперечисленного, разнообразные сердечно-сосудистые осложнения [38]. Помимо этого несколько метаанализов продемонстрировали повышенный риск непосредственно ИБС при этом синдроме [39, 40].

Раннее менархе. Обзор Jeong-Seon Lee (2022) выявил значительную связь между ранним менархе (до 12 лет) и повышенным риском метаболического синдрома, рака эндометрия, нарушений углеводного обмена, рака молочной железы, смерти от других причин, ожирения, АГ, эндометриоза, рака яичников. Интересно, что непосредственной связи между ИБС и ранним менархе по данным этого крупного обзора установлено не было, хотя многие из вышеописанных возможных осложнений имеют доказанную роль в развитии ИБС [41].

Применение пероральных контрацептивов. Частота использования женщинами пероральных контрацептивов постоянно растет. Данная группа препаратов зачастую окутана противоречивыми мнениями со стороны специалистов из-за разной интерпретации данных, получаемых в ходе исследований. В 1960 г. были представлены результаты их негативного влияния на риск развития ССЗ. Установлено, что пероральные контрацептивы оказывают влияние на метаболизм углеводов, сосудистый гемостаз, показатели липидного профиля и артериального давления. В 2012 г. Ø Lidegaard et al. в крупном датском исследовании выявили, что увеличение риска ССЗ при приеме пероральных контрацептивов связано с возрастом (старше 35 лет) и наличием сопутствующих факторов риска (курение, ожирение, состояния, сопровождающиеся гиперкоагуляцией, АГ, СД, дислипидемия) и более высокими дозами эстрогена. Отмечено увеличение риска развития ИМ в 1,6 раза на фоне приема пероральных контрацептивов, с содержанием этинилэстрадиола в дозе 50 мкг и более [42]. Тем не менее, современные возможности лекарственной терапии совершенствуются и появляются данные исследований, свидетельствующие об отсутствии влияния некоторых форм гормональных лекарственных средств на развитие ССЗ, например, имеются ограниченные сведения о том, что применение эстрадиола / дидрогестерона в низких дозах никак не связано с увеличением рисков развития нежелательных сердечно-сосудистых событий [43]. Современные клинические рекомендации по нарушениям липидного обмена говорят нам о том, что использование низкодозированных пероральных контрацептивов у женщин репродуктивного возраста не ведет к увеличению риска острого коронарного синдрома (ОКС). Но отмечается, что применение их возможно после оценки липидных показателей и в случае их нормальных значений. При гиперхолестеринемии и/или множественных факторах сердечно-сосудистых рисков, и/или факторах риска тромбоэмболических событий решение о назначении того или иного вида препарата должно быть крайне взвешенным [44].

Особенности клиники и патогенеза ишемической болезни сердца у женщин в молодом возрасте

Рассматривая механизмы развития ИМ у молодых женщин, следует отметить, что самая частая из них — спонтанная диссекция коронарной артерии (90% реализации этого механизма приходится на женский пол в молодом возрасте), диссекция коронарной артерии также является наиболее частой причиной ИМ, связанного с беременностью [37, 45]. ИМ без обструктивного поражения коронарных артерий, при котором степень коронарного атеросклероза может варьироваться от отсутствия до так называемого гемодинамически не значимого поражения, чаще встречается у женщин (40—60%) в молодом возрасте. Атеросклеротический генез ИМ у женщин в молодом возрасте не столь распространен, однако также встречается. Спазм коронарных артерий наиболее характерен для лиц мужского пола, тем не менее он встречается и у молодых женщин зачастую на фоне курения или употребления психоактивных веществ [45].

На сегодняшний день доказано влияние пола и возраста пациента на клинические проявления ИМ [45]. Риск того, что у женщины в репродуктивном возрасте при ИМ будут отсутствовать боли в грудной клетке, выше на 50%, чем у лиц мужского пола аналогичного возраста. Но, несмотря на нередко встречающийся малосимптомный вариант начала ИМ у женщин, большая их часть все же испытывает боль в груди при развитии ИМ, притом характерная особенность заключается в отсутствии акцента в жалобах на болевом синдроме и сообщении женщинами о разнообразных симптомах, как правило, отражающих коморбидную патологию. У женщин с ИБС весьма часто проявляется более тяжелый коморбидный фон по сравнению с мужчинами аналогичного возраста в виде высокой распространенности СД, АГ, ХБП [45]. По данным VIRGO (2016), одном из наиболее крупных проспективных обсервационных исследований молодых пациентов с ИМ, была продемонстрирована высокая распространенность факторов риска и более продолжительные задержки при начале лечения у молодых женщин, а также реже выполняемые у них процедуры реваскуляризации и медикаментозной реперфузионной терапии [46]. Также известно, что молодые женщины с ИМ имеют более длительные сроки госпитализации, чаще подвержены повторным госпитализациям и имеют более высокую смертность по сравнению с мужчинами [10, 32]. Исходно различия в сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у мужчин и женщин определяют акцент на половые особенности патогенеза. Нам известно о протективном влиянии эстрогенового фона и негативном влиянии андрогенов на сердечно-сосудистую систему. Эстроген способствует вазодилатации за счет стимуляции секреции оксида азота и простациклина, поддерживает нормальную функцию эндотелия активацией противовоспалительных механизмов и способствует стабилизации уже существующей атеросклеротической бляшки. Эндогенный дефицит эстрогенов в 7 раз увеличивает риск ИБС у молодых женщин [47]. Помимо гормонального фона следует отметить важное значение особенностей тромбообразования с ключевой ролью фибриногена в развитии неблагоприятных исходов в случае преждевременной ИБС у женщин, в отличие от влияния VII и VIII факторов свертывания, тканевого активатора плазминогена и ингибитора плазминогена-1, имеющих большее значение при ИБС у мужчин [48]. Нейрогуморальная активация, неизбежно сопровождающая развитие и прогрессирование ССЗ, в значительной мере характеризует лиц молодого возраста. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система оказывает влияние на различные аспекты патогенеза, в частности на воспаление, за счет повышения уровня IL-6. У молодых женщин фибринолитическая активация увеличивает высвобождение IL-6 из лейкоцитов через продукты деградации фибрина, что в итоге усугубляет воспаление, способствуя атерогенезу. Имеются подтверждения синергическому взаимодействию тромбообразования, воспаления и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое оказывает более существенное влияние на формирование атером у молодых женщин по сравнению с молодыми мужчинами [49]. Повышенные концентрации фибриногена также могут индуцировать атеросклероз, накапливаясь в артериальной стенке и способствуя кумуляции ХС-ЛПНП. Гиперфибриногенемия наблюдается при воспалении и имеет связь с большинством факторов сердечно-сосудистого риска, особенно с курением и СД. Также установлено, что более высокие уровни фибриногена связаны с тяжестью коронарного атеросклероза у женщин с ИБС, но не у мужчин. Кроме того, лизируемость фибринового сгустка, которая зависит от свойств фибриногена, снижена у лиц женского пола с субклинической формой ИБС по сравнению с мужчинами на той же стадии заболевания, а также по сравнению с женщинами без атеросклероза коронарных артерий [49].

Заключение

Существуют важные различия в факторах сердечно-сосудистого риска среди мужчин и женщин. Но, несмотря на активно изучаемую в настоящее время тему сердечно-сосудистой патологии у молодых женщин, остается множество нерешенных вопросов. В частности, не до конца изучены различные механизмы, оказывающие влияние на развитие и прогрессирование ИБС в зависимости от пола. Риск ИБС у женщин часто недооценивается, например, в связи с не всегда актуальным представлением о «защите» женщин репродутивного возраста от ССЗ эстрогеновым фоном. На протяжении последних десятилетий отмечается увеличение коморбидной патологии, которая нивелирует положительное влияние нормального гормонального фона у молодых женщин, потенцируя развитие ИБС. Многообразные гендерспецифичные факторы риска требуют мультидисциплинарного подхода для этой категории пациенток. Следует отметить доказанный факт снижения риска развития ССЗ, увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества у женщин независимо от возраста на фоне адекватных мер профилактики, включая влияние на нетрадиционные гендерспецифичные факторы риска.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов в работу:

Разработка концепции статьи, редактирование статьи — Каретникова В.Н.

Разработка концепции статьи, анализ литературных источников — Неешпапа А.Г.

Анализ литературных источников — Шмидт Е.А.

Анализ литературных источников — Карпова Е.И.

Финальное редактирование статьи — Барбараш О.Л.