Антитромботическая терапия (АТТ) при фибрилляции предсердий (ФП): от варфарина до новых пероральных антикоагулянтов (НПАК). Положения о том, что ФП является самым распространенным нарушением ритма сердца, при котором в 5 раз увеличивается частота развития инсультов и системных тромбоэмболических осложнений, а антикоагулянтная терапия снижает их риск, стали постулатами. До недавнего времени единственным антикоагулянтным препаратом, применявшимся с целью профилактики тромбоэмболий при ФП, был варфарин. Метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований показал, что варфарин в подобранной дозе и антиагреганты снижают риск развития инсультов у пациентов с ФП на 60 и 20% соответственно. Варфарин существенно (приблизительно на 40%) эффективнее, чем антиагреганты. Абсолютное повышение числа тяжелых кровотечений на фоне варфарина было меньше, чем абсолютное снижение числа инсультов [1].

Итак, эффективность варфарина в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с ФП доказана, но ограничения, связанные с низкой степенью соблюдения больными схемы назначенного лечения, взаимодействием с лекарствами и пищей, а также трудностями в поддержании терапевтического диапазона международного нормализованного отношения (МНО) 2,0-3,0, привели к необходимости поиска новых непарентеральных антикоагулянтов (АК), лишенных перечисленных недостатков варфарина.

В настоящее время продолжается глобальный регистр GARFIELD (около 1000 центров более чем в 50 странах мира с включением до 2015 г. 55 тыс. пациентов), главная цель которого - оценить лечение и исходы ФП в реальной жизни. Недавно опубликованные результаты 1-й когорты этого регистра (10 537 пациентов с ФП) свидетельствуют о недостаточном использовании варфарина при ФП: только 57,4% пациентов принимали варфарин, у 81,5% были доступные значения МНО и больше чем у 57% из них контроль МНО был недостаточным (время терапевтического диапазона <60%) [2].

Представители двух классов АК: прямых ингибиторов тромбина (дабигатрана этексилат) и фактора Xа (апиксабан и ривароксабан) стали альтернативой варфарину. На «подходе» еще один «ксабан» - эдоксабан, который прошел уже III фазу исследования.

Дабигатран - первый представитель пероральных АК нового поколения при неклапанной ФП. Дабигатрана этексилат - представитель НПАК из класса прямых ингибиторов тромбина, является пролекарством, не обладающим фармакологической активностью, после приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Последний ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В отличие от антагонистов витамина К дабигатран обеспечивает прогнозируемое и постоянное антикоагулянтное действие. Препарат не взаимодействует с пищевыми продуктами, мало взаимодействует с другими лекарствами, не требует мониторинга показателей свертываемости крови и подбора дозы для достижения терапевтического эффекта.

Тем не менее существует возможность оценить антикоагулянтный эффект дабигатрана, и эта оценка может оказаться весьма полезной в определенных клинических ситуациях. Например, при возможной передозировке препарата, кровотечении, неотложном хирургическом вмешательстве или развитии острого коронарного синдрома или инсульта у пациента, принимающего дабигатран, для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.

Связываясь с тромбином, дабигатран блокирует превращение фибриногена в фибрин и влияет на стандартные показатели коагулограммы. Максимум антикоагулянтного эффекта препарата совпадает с максимальной концентрацией в плазме (около 2 ч от приема), снижение его концентрации в плазме происходит через 12-24 ч после приема. Последнее зависит от функции почек, так как 80% препарата выводится из организма путем почечной экскреции в неизменном виде. Абсолютная биодоступность препарата составляет 6,5%, причем прием пищи не влияет на нее, но снижает время достижения максимальной концентрации в плазме крови на 2 ч.

Итак, при оценке антикоагулянтной активности дабигатрана важно четко знать время от приема последней дозы препарата до забора крови. Различают следующие показатели коагулограммы, которые меняются на фоне лечения дабигатраном: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза (или около 80 с) через 10-16 ч после приема препарата свидетельствует о повышенном риске кровотечения; экариновое время свертываемости (ЭВС) - используется чаще в исследованиях, а не в повседневной практике, превышение более чем в 3 раза верхней границы нормы (или >103 с) через 10-16 ч после приема препарата свидетельствует о повышенном риске кровотечения. Протромбиновое время и МНО не имеют линейной зависимости от уровня концентрации дабигатрана в крови. Тест для определения МНО применяться не должен, поскольку имеются данные о ложном завышении уровня МНО [3].

Большие ожидания связаны с отсутствием у НПАК взаимодействия с пищей и лекарственными препаратами. У дабигатрана не отмечены перекрестные взаимодействия с пищей. Более того, прием препарата с пищей может уменьшить диспепсические явления, которые встречаются у 5-10% пациентов, принимающих дабигатран.

Лекарственных взаимодействий, имеющих отношение к участию в метаболизме системы цитохрома Р450, у дабигатрана нет. Однако дабигатрана этексилат является субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина (P-gp) и одновременное применение дабигатрана с ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, такролимус и дронедарон) или индукторов (рифампицин, препараты зверобоя, карбамазепин и фенитоин) P-gp может привести соответственно к повышению или снижению концентрации препарата в плазме и поэтому не рекомендуется. При сочетании с верапамилом необходимо уменьшить дозу до 110 мг 2 раза в сутки, а с амиодароном, хинидином, кларитромицином и эритромицином такое же снижение дозы необходимо у больных в возрасте 75 лет и старше, при массе тела ≤60 кг или в случае нарушения функции почек [4].

Перед началом лечения дабигатраном необходимо определить клиренс креатинина (КлКр). При КлКр <30 мл/мин дабигатран противопоказан. Функцию почек необходимо контролировать, как минимум, 1 раз в год.

Для безопасной смены терапии АК необходимо знание фармакокинетики и фармакодинамики соответствующих лекарственных средств (табл. 1) [4].

Применение дабигатрана в сложных клинических ситуациях. Кардиоверсия. Проведение кардиоверсии при ФП, продолжающейся более 48 ч (или неизвестной длительности) обусловливает необходимость приема пероральных АК в течение 3 нед до процедуры или исключения наличия тромбов в полости левого предсердия с помощью чреспищеводной эхокардиографии, затем в течение 4 нед после нее [5]. Данных, полученных в проспективных исследованиях о возможности применения с этой целью дабигатрана, нет. Тем не менее его можно использовать в данной клинической ситуации, учитывая результаты исследования RE-LY, которое показало, что частота развития инсультов или системных эмболий после кардиоверсии при применении обеих доз дабигатрана (у 1319 пациентов) по сравнению с варфарином (у 664 пациентов) статистически значимо не различалась [6]. При этом важно убедиться в точности соблюдения пациентом назначенной схемы приема дабигатрана, так как МНО неинформативно.

Катетерная аблация левого предсердия. Появляются данные о попытках периоперационного применения дабигатрана при катетерной аблации левого предсердия. В одном исследовании у 290 пациентов прерывание приема дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки независимо от функционального состояния почек утром в день процедуры с гепаринизацией во время нее и возобновлением приема дабигатрана через 0-3 ч после вызывало некоторое увеличение частоты развития как кровотечений, так и тромбоэмболических осложнений по сравнению с непрерываемой терапией варфарином (МНО 2,0-3,5) [7]. В 2 других исследованиях прерывание приема дабигатрана накануне вечером [8, 9], а в 3-м исследовании - за 36 ч до аблации с применением эноксапарина 0,5 мг/кг непосредственно перед ней и через 12 ч после [10] не привело к увеличению числа тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Еще одно большое исследование случай-контроль с отменой дабигатрана за 24 ч до процедуры и возобновлением через 4 ч после нее показало, что он также эффективен и безопасен, как непрерывный прием варфарина [11]. Проведение в ближайшем будущем проспективного открытого исследования DAPPAR AF (The Dabigatran for PeriProcedural Anticoagulation During Radiofrequency Ablation of Atrial Fibrillation) поможет в разработке тактики периоперационного применения дабигатрана до и после аблации по поводу ФП [12]. В настоящее время среди зарегистрированных показаний отсутствует использование дабигатрана с целью периоперационного применения для радиочастотной аблации.

Хирургические/инвазивные вмешательства. Дабигатран должен быть отменен за 1-4 дня до планируемого вмешательства. Сроки его отмены зависят от состояния функции почек и риска кровотечения, связанного с видом вмешательства (табл. 2).

Если проведение хирургической операции не может быть отложено на 12 ч (идеально на 24 ч), то с помощью показателей коагулограммы (АЧТВ и тромбиновое время - ТВ) необходимо оценить степень снижения антикоагулянтного эффекта дабигатрана. Однако эта тактика не проверялась в клинической практике.

Большинство хирургических/инвазивных вмешательств сопровождаются риском развития отсроченных кровотечений в первые 48-72 ч после операции и их риск при возобновлении полной дозы препарата превышает риск развития тромбоэмболических осложнений. Поэтому при достижении полного гемостаза через 6-8 ч после операции необходимо назначить профилактические дозы НМГ (дабигатран в дозе 110 или 75 мг/сут используется только для большой ортопедии, где есть для этих доз доказательная база), а затем через 48-72 ч возобновить лечение дабигатраном в дозе 220-300 мг/сут [4, 13].

Кровотечение. При возникновении кровотечения применение дабигатрана прекращают. Необходимо найти источник кровотечения и определить АЧТВ (увеличение АЧТВ в 2-3 раза выше нормы перед приемом очередной дозы препарата ассоциировано с повышенным риском кровотечений). Специфического антидота для дабигатрана нет. Необходимо осуществить адекватный гемостаз и восполнение объема циркулирующей крови. Рекомендуется использование свежезамороженной плазмы, при необходимости - эритроцитной массы. Поскольку препарат выводится почками, важно обеспечить адекватный диурез. Дабигатран может быть удален из плазмы крови с помощью гемодиализа, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен. Возможно использование концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного активированного фактора VII или активированного протромбинового концентрата [3, 4].

Острый коронарный синдром (ОКС). При возникновении ОКС на фоне приема дабигатрана его прием необходимо временно отменить и начать двухкомпонентную АТТ (у пациентов с высоким риском кровотечения - только аспирин, клопидогрел добавить через 12 ч после последней дозы дабигатрана) [4].

При ОКС с подъемом сегмента ST рекомендуется чрескожное вмешательство на коронарных артериях радиальным доступом, но не фибринолиз. Если последний является единственным доступным способом реперфузионной терапии, то необходимо учитывать время последнего приема дабигатрана, оценить коагулограмму (АЧТВ, ТВ и ЭВС не должны превышать верхней границы нормы). Введение парентеральных АК возможно после ослабления антикоагулянтного эффекта дабигатрана - как минимум через 12 ч [4].

При ОКС без подъема сегмента ST рекомендовано отложить коронарографию, если нет экстренности, до полного исчезновения антикоагулянтного эффекта дабигатрана [4].

Что касается АТТ при ФП в первые 12 мес после ОКС и в дальнейшем, то существует довольно четкая схема применения сначала трехкомпонентной АТТ (аспирин, клопидогрел, варфарин), затем двухкомпонентной АТТ (аспирин или клопидогрел, варфарин) и, наконец, монотерапии АК (сроки зависят от того, установлен ли стент и какой вид стента). Причем в качестве АК в этом «коктейле» пока используется только варфарин. Экстраполировать в эти схемы НПАК не следует. Так, применение в составе трехкомпонентной АТТ при ОКС не только дабигатрана [14, 15], но и других НПАК [16, 17] повысило в 2 раза риск развития кровотечений. Недавно опубликованные результаты поданализа исследования RE-LY показали, что сочетанное применение в течение некоторого времени антиагрегантов и дабигатрана у 6952 (38,4%) из 18 113 пациентов с ФП привело к повышению числа тяжелых кровотечений [18]. Результаты рандомизированного проспективного исследования WOEST [19], обсервационного датского регистра [20], а также недавно проведенного когортного исследования у 11 480 пациентов с ФП и инфарктом миокарда (ИМ) или перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях [21] показали, что трехкомпонентная АТТ значительно повышает риск кровотечений и не дает никаких преимуществ по главным критериям оценки («фиксированным конечным точкам»), таким как смерть, ИМ и инсульт, по сравнению с трехкомпонентной (АК и антиагрегант). Вероятно, будущее все-таки за применением АК с одним антиагрегантом.

Известно, что при хронической форме ИБС в отсутствие обострений в виде ОКС и/или стентирования добавление к антикоагулянтной терапии антиагрегантов не уменьшает риска развития сосудистых осложнений, включая ИМ, а только повышает риск кровотечений. Поэтому в отсутствие на протяжении последних 12 мес указанных событий рекомендуется монотерапия АК [22]. Если в качестве АК в данной клинической ситуации выбран дабигатран, то Европейские рекомендации по применению НПАК при неклапанной ФП (2013 г.) предлагают сочетать его с низкими дозами аспирина (75-100 мг/сут). В этом случае используется доза дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки [4].

Возможно, это связано с тем, что в исследовании RE-LY частота развития ИМ у пациентов, принимавших дабигатран, была статистически незначимо выше, чем у тех, кто получал варфарин [23]. Тем не менее, вряд ли можно утверждать, что варфарин обладает более высоким протективном эффектом, чем дабигатран, учитывая, что в исследовании RE-LY дабигатран более эффективно предупреждал сердечно-сосудистые осложнений, так как в группе его приема была ниже сердечно-сосудистая смертность [24]. Нельзя говорить о недостаточном действии в предотвращении ИМ лишь на основании вторичного анализа данных, учитывая его ограниченное значение. Gr. Lip в июле 2013 г. говорил о том, что при увеличении частоты ИМ на фоне приема дабигатрана не произошло накакого роста числа реваскуляризаций и госпитализаций, а вся эта ситуация, возможно, является лишь игрой случая и требует дальнейшего изучения. Результаты Датского национального регистра показали, что частота развития ИМ у тех, кто принимал дабигатран, была ниже в группе варфарина [25].

Острое нарушение мозгового кровообращения. При возникновении у пациента, принимающего дабигатран, острого нарушения мозгового кровообращения необходимо прекратить прием препарата и определить вид инсульта с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии мозга.

При ишемическом инсульте от проведения тромболитической терапии следует воздержаться в течение 48 ч после последнего приема дабигатрана [3]. Тем не менее в исключительных случаях, когда показатели коагулограммы остаются в пределах референтных значений, можно рассматривать целесообразность введения тромболитика. Если последний прием дабигатрана был до 48 ч, а соответствующие показатели коагулограммы недоступны или превышают верхнюю границу нормы, то методом лечения может стать механическая реканализация окклюзированного сосуда, но не фибринолиз [4].

После перенесенного инсульта дабигатран назначают по тем же правилам, что и варфарин, только с учетом более быстрого начала действия первого. Так, при транзиторной ишемической атаке (ТИА) дабигатран назначают немедленно без применения гепарина в качестве «моста» [3]. При ишемическом инсульте существует мнемоническое правило: 1-3-6-12 дней. Как уже отмечалось, 1-й день относится к ТИА. Через 3 дня можно возобновить дабигатран при малом размере инфаркта мозга, через 6 дней - при умеренном размере очага, а при обширном инфаркте с вовлечением большой части мозгового русла - не раньше, чем через 12-14 дней, даже 3 нед [4].

При геморрагическом инсульте необходимы консультация нейрохирурга и мероприятия по лечению угрожающего жизни кровотечения на фоне лечения дабигатраном [3]. Как и варфарин, дабигатран можно назначать через 10-14 дней после перенесенного геморрагического инсульта, если существует высокий риск развития кардиоэмболического инсульта и низкий - геморрагических осложнений [4]. Однако факторы риска тромбоэмболий и геморрагий одни и те же: возраст, артериальная гипертония, перенесенный инсульт и др. Нефармакологическая профилактика инсультов (окклюзия ушка левого предсердия) может стать альтернативой длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с высоким риском развития геморрагических осложнений [4, 22].

Современный опыт использования дабигатрана в реальной клинической практике. Если эффективность лекарственного препарата считается доказанной после получения результатов правильно спланированного и проведенного рандомизированного клинического исследования, то оценка его безопасности продолжается в течение всего времени использования препарата в клинической практике. Появление сообщений о тяжелых кровотечениях на фоне приема дабигатрана в клинической практике способствовало тому, что Федеральное агентство США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) провело собственное расследование, использовав «административный ресурс» и базу данных о пациентах с ФП, принимавших дабигатран с октября 2010 г., когда он был одобрен в США для профилактики инсультов при неклапанной ФП, по декабрь 2011 г. Результаты этого анализа (Mini-Sentinel Analysis), опубликованные в марте 2013 г., показали, что частота развития желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений на фоне дабигатрана не выше, чем на фоне варфарина. Авторы пришли к выводу, что дабигатран сохраняет благоприятный профиль безопасности при соблюдении всех правил его применения [26].

Безопасность дабигатрана по сравнению с варфарином также подтверждена в датском когортном исследовании. Частота развития инсультов/системных тромбоэмболий и тяжелых кровотечений на фоне приема дабигатрана (обеих дозах) и варфарина не различалась. Зато смертность, частота развития внутричерепных кровотечений, тромбоэмболии легочной артерии и ИМ были ниже на фоне лечения дабигатраном по сравнению с варфарином (период наблюдения 12,6-15,2 мес) [25].

J. Eikelboom и соавт. [27] недавно опубликовали результаты нового «взвешенного» анализа данных, полученных в исследовании RE-LY, использованного ими ранее в исследовании ACTIVE А. Суть анализа заключается в том, что каждая «конечная точка» в исследовании (инсульт, кровотечение, ИМ и т.д.) имеет свой вес, а ишемический инсульт и кровотечение суммируются в общий эквивалент ишемического инсульта. В результате обе дозы дабигатрана имели значимо меньше этих эквивалентов, чем варфарин. Авторы пришли к выводу, что обе дозы дабигатрана при взвешенной оценке, включающей как эффективность, так и безопасность препарата, имеют одинаковые преимущества перед варфарином [27].

Эффективность обеих доз дабигатрана показана также в продолжении исследования RE-LY - исследовании RELY-ABLE. В исследовании RE-LY 12 091 пациент с ФП получал лечение дабигатраном в дозах 150 и 110 мг/сут и только 50% (n=5851) из них, не прерывавших терапию, перешли в исследование RELY-ABLE. Благодаря этому получился беспрецедентный для НПАК по длительности период наблюдения - 4,3 года. Его результаты показали, что в дополнительные 2,3 года частота развития сердечно-сосудистых осложнений была такой же, как в исследовании RE-LY, не было зафиксировано новых сигналов в отношении безопасности препарата. По количеству тяжелых и внутричерепных кровотечений, а также геморрагических инсультов обе дозы препарата статистически значимо не различались, причем частота развития последних двух осложнений была очень низкой. И частота развития инсультов/системных эмболий и ИМ в исследовании RELY-ABLE была одинаково низкой на фоне обеих доз дабигатрана [28].

При выборе дозы дабигатрана следует учитывать, что в дозе 150 мг 2 раза в сутки он достоверно более эффективен в отношении профилактики инсульта и системных эмболий, чем варфарин, и сопоставим с ним по безопасности. Доза 110 мг 2 раза в сутки показана для лиц старше 80 лет, при сочетанном применении с ингибиторами P-гликопротеина, например верапамилом, и при высоком риске развития кровотечений (≥3 по шкале HAS-BLED).

После завершения исследований RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, метко названных «тремя главными» исследованиями трех НПАК, началась их реальная «жизнь» в клинической практике. Дабигатрана этексилат (прадакса) был первым, к настоящему времени накоплен достаточно большой опыт его использования (более 1 млн 600 тыс. человеко-лет в более чем 100 странах мира) [29]. Все исследования, в том числе основное - RE-LY, его продолжение RELY-ABLE и др., дали обнадеживающие результаты в плане профилактики инсультов/системных эмболий при неклапанной ФП. Однако ни одно исследование, ни одни рекомендации не могут предусмотреть всего многообразия сложных клинических ситуаций, которые возникают в реальной жизни, поэтому для каждого врача важен собственный опыт.