Возможность достижения и поддержания контроля над бронхиальной астмой у больных с холодовой гиперреактивностью бронхов

Современная концепция эффективности лечения больных бронхиальной астмой (БА) ориентирована на оценку достижения и поддержания общего контроля над заболеванием и минимизации риска утраты этого контроля [1, 2]. Результаты выполненных в последние годы крупных исследований указывают, что, несмотря на широкое внедрение в клиническую практику международных согласительных документов, регламентирующих лечение и профилактику БА, значительный прогресс в области внедрения современных базисных противовоспалительных средств терапии, доля больных с контролируемым течением БА в повседневной клинической практике остается недостаточной и составляет 20-30% [3, 4]. Тем не менее ряд отечественных и зарубежных публикаций свидетельствуют о возможности достижения полного или, по меньшей мере хорошего контроля БА при сниженном риске нестабильного течения болезни (потеря контроля; обострение) и появления нежелательных побочных эффектов в ходе лечения у 40-70% участников исследования и длительного поддержания в дальнейшем уровня контроля применения различных режимов базисной противовоспалительной терапии с последующим продолжением лечения стабильной дозой препарата, при которой достигнут контроль болезни [2, 5-7]. Преимущество такого подхода в поддержании оптимального контроля БА четко продемонстрировано E. Bateman и соавт. [2] в дополнительном анализе результатов исследований GOAL.

Достижение контроля БА обусловлено взаимодействием негативных модифицируемых (управляемых) и немодифицируемых (неуправляемых) факторов [8].

К числу последних относится низкая температура окружающей среды, приобретающая особо неблагоприятное значение для больных БА и хронической обструктивной болезнью в период сезонных похолоданий. Ее действие на дыхательную систему реализуется благодаря холодовой гиперреактивности бронхов (ХГРБ), диагностируемой у 60-70% больных БА, в условиях низких сезонных температур Сибири и Дальнего Востока при систематическом контакте с провоцирующим фактором [9]. ХГРБ отводится особая роль в прогрессировании респираторных симптомов и усилении воспаления в слизистой оболочке бронхов.

Согласно полученным нами ранее результатам [10] применение равнозначных объемов стандартной базисной терапии в двух популяциях больных БА (с наличием измененной реактивности бронхов на холодовой стимул и отсутствием таковой) обеспечивает достижение контроля БА у больных с ХГРБ значительно реже, чем в популяции без ХГРБ (в 20-30 и 30-45% случаев соответственно). Следовательно, поиск оптимальной фармакотерапевтической тактики в достижении более высокого уровня контроля над заболеванием в популяции больных БА с ХГРБ актуален [11].

Цель данного исследования: определить клиническую эффективность увеличения объема монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) у больных БА с ХГРБ в зимний сезон года сопоставимую с таковой у больных БА с отсутствием ХГРБ в условиях применения режима длительной монотерапии ИГКС в стабильном объеме.

На базе пульмонологического отделения Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН в холодный период года (ноябрь-март) проведено открытое продольное исследование с участием 106 больных БА (66 женщин и 40 мужчин) в возрасте 19-50 лет (средний возраст 38,4±1,8 года). Больные распределены на 2 группы: 1-ю группу (основную) составили 62 (58,5%) больных с ХГРБ, 2-ю (группу сравнения) - 44 (41,5%) больных с неизмененной реактивностью бронхов в ответ на холодовой провоцирующий фактор в бронхопровокационной пробе. Контрольная группа сформирована из 12 практически здоровых лиц и не отличалась от обеих основных групп по возрастному и половому составу.

Критерии включения: верифицированный диагноз персистирующей БА легкой и средней степени тяжести на основании характерного для БА анамнеза, типичной клинической картины болезни и функциональных показателей в соответствии с рекомендациями GINA (Global Initiative for Asthma, 2011) [8]; неконтролируемое течение болезни - уровень контроля согласно результатам теста контроля БА (Asthma Control Test - АСТ) ≥10 и ≤19 баллов; монотерапия препаратом беклометазона дипропионатом (<500 мкг/сут) не менее 4 нед на момент включения в исследование; отсутствие острых респираторных заболеваний и обострений БА в течение предшествующих 4 нед; отсутствие фоновой патологии, которая могла повлиять на контроль основного заболевания; наличие подписанного пациентом информированного согласия на проведение исследования. Все пациенты, вошедшие в исследование, находились на диспансерном учете в ФГБУ ДНЦ ФПД СО РАМН не менее 1 года, могли адекватно оценивать свое состояние, своевременно и правильно вести дневники самонаблюдения, правильно пользоваться ингалятором, пикфлоуметром.

Протоколом обследования пациентов, проводившегося во вводном периоде (1-й визит пациента), через 12 нед (2-й визит) и на момент завершения всего периода наблюдения - через 24 нед (3-й визит), предусматривалось мониторирование симптомов БА (кашель или затрудненное дыхание, приступы удушья, одышка днем и/или ночью), оцениваемых суммарно по 5-балльной шкале симптомов (АСТ), и потребности в короткодействующих β2-агонистах; анализ средних значений утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ), дополненного оценкой параметров вентиляционной функции легких в клинике по данным спирометрии по стандартной методике на аппарате FlowScreen («Erich Jaeger», Германия); выполнение (исходно и через 24 нед терапии) холодовой бронхопровокационной пробы путем гипервентиляции в течение 3 мин в режиме 60% от должной максимальной вентиляции легких охлажденной до -20 °С воздушной смесью, содержащей 5% СО2 [12]. Критерием диагностики ХГРБ служило снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (&Dgr;ОФВ1, %) через 1 мин после ингаляции холодного воздуха более чем на 10% от исходной величины. Тип воспаления бронхов (исходно и через 24 нед терапии) оценивали исходя из полученных соотношений клеточных популяций (макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов) в индуцированной мокроте (ИМ) по общепринятой методике [13]. Кроме того, регистрировали дозу препарата, количество обострений и обращений за неотложной помощью за каждые 12 нед наблюдения.

В 1-й группе больных спланирован и использован режим ступенчатого увеличения объема базисной противовоспалительной терапии с применением беклометазона дипропионата до достижения контроля БА в дозе 1000 мкг/сут с последующим приемом стабильной дозы препарата. У пациентов 2-й группы использована монотерапия в режиме стабильного дозирования беклометазона дипропионата ≤500 мкг/сут.

Оценку эффективности предложенных схем базисной терапии в 1-й и 2-й группах осуществляли в течение всего периода наблюдения по динамике клинических симптомов, значений утреннего ПСВ и ОФВ1, степени ХГРБ, клеточных маркеров активности воспаления в бронхах, потребности в симптоматической терапии, количеству и тяжести обострений, обращений за неотложной помощью и числу пациентов, достигших критериев полного контроля БА (25 баллов АСТ) и хорошего контроля (20-24 баллов АСТ).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica for Windows 6.0. Количественные данные представлены в виде М±m, где М - среднее арифметическое, m - ошибка среднего. Различия средних в попарно не связанных выборках определяли по U-критерию Манна-Уитни. Для сравнения частот альтернативного распределения использовали критерий Пирсона (&khgr;²).

Клинико-функциональная характеристика пациентов на момент включения в исследование представлена в табл. 1.

При анализе результатов оценки адекватности ответа пациентов обследованных групп на предложенные варианты фармакотерапевтического контроля клинических проявлений БА установлено, что в 1-й группе в режиме ступенчатого увеличения объема терапии беклометазона дипропионатом по окончанию первого 12-недельного периода наблюдения (на момент 2-го визита) зарегистрирована наиболее выраженная положительная динамика интенсивности клинических симптомов, ОФВ1 и ПСВ, как и увеличение оценки по АСТ по сравнению с данными показателями на момент включения в исследование (табл. 2).

В течение следующих 12 нед (3-й визит) на фоне продолжающегося приема препарата в стабильной дозе положительная динамика рассматриваемых показателей сохранялась (см. табл. 2). При этом зарегистрировано статистически значимое снижение выраженности дневных симптомов и потребности в препаратах симптоматической терапии. Прослеживалась тенденция к снижению степени ХГРБ, параметры которой, однако, оставались высокими. Следует учесть, что инертность в динамике параметров ХГРБ проявлялась в зимний период года.

У больных данной группы зарегистрировано преобладание эозинофильно-нейтрофильного типа воспаления, проявлявшегося увеличением по сравнению с таковым у здоровых участников исследования количества как эозинофилов (р<0,001), так и нейтрофилов (р<0,01). К окончанию исследования активность воспалительного процесса в бронхах снижалась, о чем свидетельствовало уменьшение числа воспалительных клеток обоих типов в ИМ. Наименьшие изменения касались доминирующей при описываемом типе воспаления популяции нейтрофильных лейкоцитов. Таким образом, направленность и характер присущего для больных 1-й группы воспаления бронхов оставались неизмененными (табл. 3).

Для больных 2-й группы, получавших длительную монотерапию беклометазона дипропионатом в стабильной дозе, также была характерна положительная, но менее выраженная, динамика клинических симптомов болезни, показателей функции внешнего дыхания и уровня контроля БА в первые 12 нед, сохранявшаяся на момент завершения наблюдения. Клеточный состав ИМ характеризовал преимущественный эозинофильный тип воспаления: по сравнению с контрольной группой в мокроте наблюдалось увеличенное количество эозинофилов, достоверно превышавшее содержание эозинофилов у больных 1-й группы. Количество нейтрофилов было меньше, чем в 1-й группе, и практически не отличалось от нормы. К окончанию периода наблюдения количество эозинофилов сократилось, однако превышало таковое в 1-й группе. Таким образом, характер эозинофильного воспаления за счет ведущей роли эозинофильных лейкоцитов не изменился. При анализе популяции макрофагов в ИМ у пациентов обеих групп не выявлено четко выраженной динамики в количественном составе на этапах исследования по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что сравниваемые варианты противовоспалительной терапии не влияли на тип воспаления, остававшегося преимущественно эозинофильным и эозинофильно-нейтрофильным в 1-й и 2-й группах соответственно. Несмотря на указанные различия в улучшении отдельных клинических показателей БА на фоне предложенных режимов у пациентов сравниваемых групп, достоверных различий контроля БА на 2-м и 3-м визитах по результатам АСТ не обнаружено. Так, критериев полного контроля болезни (25 баллов) в первые 3 мес лечения в 1-й группе достигали 6% пациентов, во 2-й группе - 5%.

В последующие 3 мес число больных, достигших полного контроля, не изменилось - 5 и 4% пациентов соответственно. Аналогично не выявлено различий сравниваемых групп по числу больных, достигших критериев хорошего контроля болезни (20-24 баллов). По завершению 12 нед наблюдения в 1-й группе критериям хорошего контроля болезни соответствовали 38% пациентов, во 2-й группе - 33%, к 3-му визиту - 34 и 33% соответственно. Общее число больных с контролируемым течением БА (20-25 баллов) в 1-й и 2-й группах также статистически значимо не различалось через 12 нед (48 и 46% соответственно) и 24 нед терапии (42 и 43% соответственно).

К окончанию исследования у пациентов 1-й и 2-й групп с контролируемым течением болезни на 2-м визите констатирована сопоставимая вероятность достижения критериев контроля заболевания - 20-25 баллов (отношение шансов - ОШ 0,95 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,43 до 2,08) по сравнению с пациентами 1-й группы, получавшими терапию в режиме ступенчатого увеличения дозы препарата, и 2-й группы - стабильного дозирования. Подобные результаты получены и при рассмотрении вероятности достижения критериев хорошего контроля болезни (20-24 балла) и полного контроля (25 баллов) у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой (ОШ 0,99 при 95% ДИ от 0,44 до 2,24 и ОШ 0,88 при 95% ДИ от 0,22 до 3,47 соответственно).

Для выяснения факторов, негативно влияющих на контроль БА, 1-я группа разделена на 2 подгруппы: А - 46 больных, достигших (20-25 баллов АСТ) и В - 16 не достигших контролируемого течения болезни (<20 баллов АСТ) по завершению периода наблюдения. По данным дискриминантного анализа установлено, что из всей совокупности клинико-функциональных показателей, регистрируемых на момент включения пациентов в исследование, подгруппы различались между собой с достоверностью 99,9% по 3 параметрам: исходному уровню контроля (15,8±0,07 и 13,7±0,13 балла АСТ), ОФВ1 (87,8±0,41 и 75,1±0,63%) и &Dgr;ОФВ1 (-12,7±0,23 и -18,7±0,54%). Факторами риска отсутствия достижения контроля БА по истечении 24 нед ступенчато возрастающей базисной терапии беклометазоном следует считать исходный уровень контроля ≤13 баллов АСТ, ОФВ1 ≤75% и &Dgr;ОФВ1 ≤14%. Наличие факторов риска у пациентов подгруппы А достоверно снижало вероятность достижения контролируемого течения БА по сравнению с пациентами подгруппы В (ОШ 2,87 при 95% ДИ от 1,64 до 4,11).

На основании установленных данных в качестве дополнительного объективного инструмента для прогнозирования достижения эффективности фармакотерапевтического контроля БА у больных с ХГРБ в режиме ступенчатого увеличения дозы беклометазона дипропионата построено дискриминантное уравнение:

d=+1,734·ОФВ1+1,798·АСТ+0,835·&Dgr;ОФВ1,

где d - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 180,2. При d<180,2 с вероятностью 92% можно прогнозировать неконтролируемое течение БА, при d>180,2 - контролируемое течение через 24 нед базисной терапии.

На протяжении всего периода наблюдения в 1-й группе зарегистрировано 5 (8%) обострений, во 2-й группе - 3 (7%). У всех пациентов обострения были легкой степени: снижение утренней ПСВ на 15% в течение ≥2 дней подряд от исходного значения без увеличения потребности в бронходилататорах и изменения схемы лечения, применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) и/или госпитализации.

В первые 12 нед наблюдения количество обострений в 1-й группе составило 3 (5%), во 2-й группе - 1 (2%). В течение последующих 12 нед частота обострений у пациентов 1-й и 2-й групп была сопоставимой степени: 2 (3%) и 2 (5%) соответственно. При анализе полученных данных отмечено явное преобладание частоты обострений в 1-й группе в течение первых 12 нед наблюдения в результате низких параметров клинико-функциональных показателей и эозинофильно-нейтрофильного типа воспаления. На фоне терапии в период между 2-м и 3-м визитами число обострений уменьшилось при достоверно значимом увеличении средней оценки АСТ, положительной динамике клинических и функциональных показателей, уменьшении доли больных с высокой степенью ХГРБ (&Dgr;ОФВ1<-18,1%).

Следует отметить, что в опубликованных последних работах [14, 15] нами показан приоритет применения комбинированных фармакотерапевтических препаратов в качестве базисных средств противовоспалительной терапии при БА перед увеличением дозы ИГКС в режиме монотерапии у больных с измененной холодовой реактивностью бронхов. Однако нередко объективные факторы финансового или другого характера приводят больных БА к необходимости ограничить использование комбинированных средств базисной терапии и перейти на монотерапию ИГКС либо на прием системных ГКС. Представленные результаты исследования позволяют считать возможным использование в реальной клинической практике режима монотерапии повышенными дозами ИГКС в качестве базисного противовоспалительного лечения больных БА с ХГРБ.

В популяции больных БА с ХГРБ и неконтролируемым течением БА использование в зимний период года тактики увеличения объема противовоспалительной монотерапии ИГКС с последующим продолжением длительного лечения в фиксированной дозе позволяет в 48% случаев достигнуть контроля заболевания в первые 12 нед с последующим его поддержанием. Режим ступенчатого наращивания объема монотерапии у больных БА с ХГРБ обеспечивает контроль БА и частоту обострений к завершению периода наблюдения, аналогичные таковым у больных БА без признаков ХГРБ (в 53 и 49% соответственно). Информативными предикторами ограничения достижения контроля БА с ХГРБ при увеличении объема монотерапии ИГКС являются исходный уровень контроля ≤13 баллов (АСТ), ОФВ1<75% и &Dgr;ОФВ1 ≤14%. Предложенная дискриминантная модель позволяет прогнозировать достижение фармакотерапевтического контроля.