Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание органов дыхания, широко распространенное во всем мире и в большинстве случаев обусловленное загрязнением окружающей среды, табакокурением и частыми респираторными заболеваниями [1, 2]. В соответствии с прогнозом экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2020 г. ХОБЛ станет пятой среди ведущих причин заболеваемости и смертности в мире. В России, по официальным данным, ХОБЛ занимает 4-5-е место среди всех причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, травм [3, 4]. Особенностью ХОБЛ является неуклонно прогрессирующее и инвалидизирующее течение, в основном обусловленное бактериальными и/или вирусными инфекциями. Наиболее частой причиной обострения заболевания служат Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis [5]. Значительный эффект вакцинации против пневмококковой инфекции у пациентов данной категории оценен в документах ВОЗ и многочисленных публикациях. Тем не менее отсутствие доступной информации по проблеме вакцинопрофилактики S. pneumoniaе, в том числе в отдельно взятом регионе, ставит под сомнение общепринятую стратегию по снижению роли респираторных инфекций как причины обострения ХОБЛ.

Ограниченные ресурсы здравоохранения, постоянно растущий ассортимент зарегистрированных препаратов, их возрастающая стоимость затрудняют лечение, при этом не внедряются самые эффективные методы вакцинопрофилактики [6]. Так, расходы на одного больного ХОБЛ в 3 раза выше, чем на больного бронхиальной астмой, и составляют 1522 доллара США в год [7]. В США общие экономические расходы на ХОБЛ в структуре легочных заболеваний занимают 2-е место после рака легких и 1-е место по прямым затратам, превышая прямые расходы на бронхиальную астму в 1,9 раза [7]. Прямые медицинские расходы при ХОБЛ свидетельствуют о том, что более 80% материальных средств идет на стационарную помощь больным и менее 20% - на амбулаторную [8].

С учетом того что одним из наиболее эффективных способов профилактики обострений ХОБЛ является вакцинация против бактериальных инфекций, целью данного исследования стала оценка ее влияния на клинические аспекты течения основного заболевания.

В исследовании принимали участие 200 пациентов с ХОБЛ в возрасте 30-55 лет, проживающих в Западно-Сибирском регионе (100 пациентов в Омске и 100 в Тюмени). Заболевание у участников исследования (степень тяжести, клинические особенности, степень функциональных расстройств системы дыхания) диагностировали в соответствии с Глобальной инициативой по ХОБЛ (GOLD, 2011). У всех испытуемых проводили тщательный сбор анамнеза (выявление факторов риска развития ХОБЛ, жалобы на кашель, выделение мокроты, одышку разной степени выраженности, усиливающуюся при физической нагрузке). Для верификации диагноза ХОБЛ всем испытуемым проведены исследование функции внешнего дыхания и проба с бронхолитиком (400 мкг сальбутамола) по стандартной методике. В исследование включены только пациенты, имеющие прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в тесте с бронхолитиком менее 12% (или менее 200 мл), при этом индекс Тиффно (ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких - ФЖЕЛ) должен быть менее 70%.

В работе использовались следующие критерии включения: возраст от 30 до 55 лет, диагноз ХОБЛ легкой, среднетяжелой, тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести, наличие подписанного информированного согласия пациента. Критериями исключения являлись возраст моложе 30 и старше 55 лет, вакцинация против пневмококковой инфекции в предшествующие 3 года, острые инфекционные заболевания, в том числе туберкулез, активная фаза хронического вирусного гепатита, психические расстройства, почечная или печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, хронические заболевания в стадии обострения, гиперчувствительность к компонентам вакцины, тяжелые осложнения при предшествующей вакцинации, беременность, аутоиммунные заболевания.

Возраст испытуемых был ограничен в соответствии с протоколом исследования. Помимо изучения клинических аспектов эффективности вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции в данном исследовании изучали иммунологический эффект вакцинации. Ввиду того что у более пожилых пациентов иммунологический эффект на введение вакцины хуже, чем в когорте более молодых испытуемых, мы ограничили возраст участников исследования 55 годами, хотя, безусловно, ХОБЛ чаще является проблемой пожилых.

Наблюдение за пациентами проводилось терапевтами, пульмонологами, аллергологами-иммунологами в амбулаторных условиях, а при необходимости - в стационаре. В качестве критериев обострения ХОБЛ использовали классические критерии N. Anthonisen и соавт.: появление или усиление имеющейся у больного одышки, увеличение объема отделяемой мокроты, изменение характера мокроты со слизистой на слизисто-гнойную или гнойную. Наличие всех трех указанных критериев характеризует 1-й тип, двух из них - 2-й тип, одного - 3-й тип обострения ХОБЛ. При необходимости в случае обострения ХОБЛ по решению врача больные подлежали госпитализации в отделение пульмонологии.

После купирования обострения по 50 человек из каждого города получили препарат Пневмо-23, а по 50 невакцинированных пациентов с той же патологией составили группу сравнения. Пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, рандомизировали на группы с использованием метода последовательных номеров. Исследование проводили в соответствии с этическими нормами и рекомендациями ВОЗ и Министерства здравоохранения РФ согласно протоколу, утвержденному ученым советом ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН и согласованному с Министерством здравоохранения Омской области и Департаментом здравоохранения администрации Тюменской области.

В Омске наблюдали 50 привитых против пневмококковой инфекции пациентов (ОФВ1 64,7%, ФЖЕЛ 67,5%) и 50 непривитых больных ХОБЛ (ОФВ1 65,4%; ФЖЕЛ 67%), а в Тюмени - 50 привитых (ОФВ1 62,4%; ФЖЕЛ 65,2%) и 50 пациентов без иммунизации (ОФВ1 64,2%; ФЖЕЛ 66,9%). Все больные получали базисную бронхолитическую и противовоспалительную терапию в соответствии с тяжестью заболевания.

Вакцинацию проводили амбулаторно в период ремиссии основного заболевания, с наблюдением в течение 12 мес после вакцинации и сбором данных из медицинской документации о заболеваемости за 12 мес до вакцинации.

Пневмо-23 - полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина производства компании «Санофи Пастер» (Франция) вводилась однократно по 0,5 мл внутримышечно после подписания больным информированного согласия [9].

Критериями оценки эффективности вакцинации являлись число эпизодов обострения ХОБЛ, число госпитализаций, число дней нетрудоспособности у вакцинированных Пневмо-23 и непривитых пациентов в течение 12 мес до и после вакцинации.

Полученные данные подвергали статистической обработке с использованием пакета программ Statsoft «Statistica 8». В соответствии с принципами доказательной медицины оценивали клинические результаты вмешательства (вакцинации) путем сравнения частот бинарного признака (есть обострение - нет обострения) в двух несвязанных группах (вакцинированные - не вакцинированные). С этой целью строили таблицы сопряженности 2×2 и проводили проверку нулевой гипотезы об отсутствии различий по критерию &khgr;² и точного двустороннего критерия Фишера. При p<0,05 принимали альтернативную гипотезу о существовании различий между группами по частоте изучаемого признака и рассчитывали абсолютный риск (АР, относительная частота изучаемого события в определенной группе), изменение АР (разность относительных частот событий в двух группах, «терапевтическая польза»), относительный риск (ОР, отношение АР в двух группах), снижение/повышение ОР (отношение «терапевтической эффективности» к частоте исходов в группе контроля), отношение шансов (ОШ, отношение шансов события в одной группе к шансам того же события в другой группе) [10, 11].

Оценка эффективности вакцинации против пневмококковой инфекции больных ХОБЛ, проживающих в Омске и Тюмени, отражена в табл. 1, 2.

Вакцинация пациентов с ХОБЛ в Тюмени также сопровождалась уменьшением в 2,5 раза числа эпизодов обострения основного заболевания, хотя достоверных различий с группой непривитых не выявлено (см. табл. 2). Тем не менее число госпитализаций уменьшилось с 10 до 2%, тогда как в группе сравнения до и после наблюдения оно регистрировалось в 4% случаев (р>0,05). Существенный эффект вакцинации против пневмококковой инфекции в Тюмени отмечен в уменьшении числа дней нетрудоспособности в 2,1 раза против их увеличения в 1,6 раза у непривитых больных ХОБЛ.

Распределение пациентов в зависимости от пола показало, что в Тюмени у вакцинированных больных ХОБЛ как у мужчин, так и у женщин уменьшилось количество эпизодов обострения заболевания в 2,2 и 2,4 раза соответственно без достоверных различий с группами сравнения. В то же время вакцинация против пневмококковой инфекции дала более ощутимый эффект в снижении числа дней нетрудоспособности у мужчин (70,1%), чем у женщин (44%). Несмотря на половое различие по клиническому эффекту от вакцинации против пневмококковой инфекции, в общей когорте привитых отмечено достоверное уменьшение числа дней нетрудоспособности, тогда как у непривитых, напротив, выявлено их увеличение (см. табл. 2). Оценка других параметров клинического эффекта вакцинации в зависимости от пола не выявила достоверных различий.

Следует отметить возможность существования ошибок при сборе предварительных анамнестических данных, которые могут влиять на окончательные выводы. С целью минимизации влияния этих ошибок мы провели анализ клинических исходов вакцинации по признаку «наличие обострения ХОБЛ (без эффекта) - отсутствие обострения ХОБЛ (положительный эффект)» в течение 1 года после вакцинации (табл. 3).

На примере Тюмени показано, что вакцинация против пневмококковой инфекции не дала клинического эффекта, положительное влияние на частоту обострений ХОБЛ не выявлено (&khgr;²=1,87; р=0,1714; для двустороннего точного критерия Фишера p=0,2541).

Противоположные данные получены в Омске. Так, оценка нулевой гипотезы об отсутствии влияния вакцинации на частоту развития обострений ХОБЛ отвергнута (&khgr;²=11,68; р=0,0006; для двустороннего точного критерия Фишера p=0,0006), и в качестве альтернативной принята гипотеза о положительном эффекте вакцинации, способствующем снижению частоты обострений в группе привитых («положительный эффект»).

Согласно данным, представленным на рисунке, «терапевтическая польза» вмешательства (вакцинации) составила 34% (0,34 при 95% ДИ от 0,16 до 0,52).

Детальный анализ клинического течения каждого рецидива заболевания среди вакцинированных и не получавших вакцину против пневмококковой инфекции на примере больных из Омска выявил дополнительный положительный эффект. Так, среди привитых Пневмо-23 длительность одного эпизода обострения заболевания составила 8,23±2,4 дня против 16,94±7,1 дня (p<0,01) за год до иммунизации. В группе сравнения достоверных различий по длительности сохранения рецидива ХОБЛ не выявлено - 11,66±2,9 дня против 12,39±5,4 дня. В группе вакцинированных также отмечено снижение числа амбулаторных визитов с 3,92±1,96 до 1 (p<0,01), без динамики аналогичного показателя в группе непривитых - 2,34±1,08 и 1,2±0,09 соответственно. Стоимость затрат на лекарственную терапию в указанной группе привитых пациентов с ХОБЛ составила 8148 руб., в среднем по группе 582,0±184,6 руб. В группе сравнения стоимость лекарственных препаратов, назначенных пациентам при развитии обострений, составила 28 411,5 руб. (в среднем по группе 916,5±329,1 руб.), достоверно не отличаясь от таковой у вакцинированных.

Основной причиной обращения за медицинской помощью больных ХОБЛ являются обострения заболевания инфекционной природы. Антибиотики, которые назначались при каждом обострении заболевания, дают кратковременный эффект и не способны препятствовать повторным рецидивам ХОБЛ. Успешная борьба с инфекционными заболеваниями у больных возможна только с помощью вакцинации, что показано в многочисленных отечественных и зарубежных публикациях [12]. У вакцинированных больных с ХОБЛ в течение года после вакцинации с уменьшением частоты обострений до их отсутствия у 72% против 38% (p=0,0006) у непривитых, а также сокращение длительности обострения до 8,23±2,4 дня против 11,66±2,9 дня (p<0,01) у невакцинированных создаются условия увеличения длительности периода ремиссии. Все это снижает прогрессирование обструкции бронхов.

Сравнивая клиническую эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции в Омске и Тюмени, можно отметить различие по всем изучаемым показателям в сторону их выраженности у жителей Омска. Факторы, влияющие на клиническую симптоматику течения ХОБЛ в поствакцинальном периоде, могли быть субъективными или зависеть от неблагоприятных экологических особенностей места проживания, условий работы и др.

Немалое значение в оценке преимуществ вакцинации не только в ее доказанном клиническом эффекте, но и в объеме лекарственной терапии, которая требует существенных расходов. Так, в группе вакцинированных Омска собственные денежные расходы на 20 тыс. руб. меньше, чем у непривитых. Хотя достоверных различий в группах не выявлено, вероятно, что при длительном наблюдении за такими больными можно ожидать большего эффекта. В то же время значительное (с 10 до 2%) снижение числа госпитализаций в поствакцинальном периоде в Тюмени до полного их отсутствия у больных ХОБЛ в Омске отражалось на экономии материальных расходов органов здравоохранения. Так, по данным исследователей из Екатеринбурга, при анализе соотношения расходов на стационарное и амбулаторное лечение пациентов с ХОБЛ (без учета затрат на скорую медицинскую помощь) установлено, что затраты на госпитализации почти в 30 раз больше, чем на амбулаторную помощь [13]. Среди 100 вакцинированных больных ХОБЛ в течение года госпитализация потребовалась только 1 против 3, не получавших пневмококковую вакцину. Выявленная незначительная экономия денежных средств среди привитых несопоставима с ощутимым клиническим эффектом вакцинации, положительно отражающемся на качестве жизни, которое отмечено при вакцинации против пневмококковой инфекции [14, 15].

Результаты исследования показывают, что в течение 1 года после введения пневмококковой вакцины отмечается выраженный положительный клинический эффект, характеризующийся снижением частоты обострений по сравнению с исходными данными и с таковой у пациентов, не получивших вакцину. Это сопровождается сокращением числа дней нетрудоспособности, потребности в лечении, снижением числа обращений к врачу и госпитализаций. Кроме того, отмечено сокращение прямых финансовых затрат на каждого пациента и в целом по группе. Следовательно, вакцинация против пневмококковой инфекции на фоне противорецидивной стандартной терапии является одним из методов, приводящих к облегчению тяжести течения ХОБЛ.