В 2012 г. число состоящих на учете в онкологических учреждениях Российской Федерации пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) достигло 2 995 566, или 2,1% от общего числа населения. Популяция больных с впервые в жизни установленным диагнозом ЗНО составила 525 931, из них у 33% заболевание диагностировано на III и IV стадии [1]. У большинства таких больных имеется распространенная стадия онкологического процесса и они нуждаются в обезболивающей терапии.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ принято выделять 3 ступени обезболивающей фармакотерапии. При слабой боли (1-я ступень) применяют ненаркотические анальгетики, при усилении боли (2-я ступень) используют мягкие опиоидные анальгетики, при недостаточной эффективности которых назначают сильнодействующие опиоидные анальгетики (3-я ступень). Переход на препараты каждой следующей ступени возможен только в случае снижения эффективности предыдущей. Целью подобной дифференцированной терапии при онкологической боли является прежде всего улучшение качества жизни (КЖ) онкологических больных за счет повышения эффективности использования анальгетиков и снижения вероятности развития побочных эффектов обезболивающей терапии. Более 80% пациентов с генерализованными опухолевыми процессами нуждаются в опиоидных препаратах 2-й и 3-й ступени [2].

В России зарегистрировано 5 опиоидных анальгетиков для терапии хронического болевого синдрома: трамадол, просидол, морфин, фентанил, бупренорфин. При этом все применяемые анальгетики согласно принципам программы ВОЗ рекомендовано вводить неинвазивными способами (таблетки, капсулы, свечи, трансдермальные терапевтические системы - ТТС) [3]. С этой точки зрения особый интерес вызывают ТТС, или пластыри, которые представляют собой высокотехнологичную лекарственную форму введения в организм сильнодействующих лекарственных средств, в том числе опиоидов, и характеризуются высокой анальгезирующей эффективностью и достаточным уровнем безопасности. Следует отметить, что в форме ТТС могут быть произведены не все лекарственные средства, а только обладающие определенными физико-химическими свойствами, обеспечивающими его поступление в кожу и последующее медленное высвобождение в терапевтически эффективной дозе. Из опиоидных анальгетиков в форме ТТС существуют фентанил и бупренорфин. На российском фармацевтическом рынке представлена, в частности ТТС фентанила (препарат фендивия).

Фентанил - синтетический опиоидный анальгетик, производное фенилпиперидина. Являясь преимущественно μ-агонистом, он оказывает сильное анальгезирующее действие, более чем в 100 раз превосходящее таковое морфина [4, 5]. В форме ТТС фентанил введен в клиническую практику в 90-х годах прошлого века для эффективной борьбы с сильной хронической болью. Предпосылками для создания ТТС стали особенности молекулы фентанила: низкая молекулярная масса (336,5 Да), высокие фармакологическая активность и липофильность. Фентанил не метаболизируется в коже, создавая депо в подкожной клетчатке с последующей абсорбцией из нее в системный кровоток, минуя систему воротной вены. Трансдермальная биодоступность фентанила составляет 92% [6]. В то же время быстрый метаболизм препарата в печени позволяет избежать передозировки в условиях постоянного и длительного поступления фентанила в организм через кожные покровы [7]. В многочисленных клинических исследованиях доказаны его эффективность и хорошая переносимость при купировании хронической боли онкологического генеза [5, 8-12].

Учитывая большую потребность в новых технологиях анальгезии у пациентов со ЗНО, можно предполагать высокую потребность в ТТС фентанила. Вместе с тем для принятия обоснованных решений в области распределения ограниченных ресурсов в системе здравоохранения необходимо знать фармакоэкономические аспекты применения того или иного метода обезболивания у онкологического больного на этапе паллиативной помощи.

В связи с изложенным возникает необходимость сравнительного клинико-экономического исследования по оценке применения ТТС фентанила и традиционно используемых опиоидных анальгетиков у пациентов со ЗНО на этапе паллиативной помощи, что и явилось целью данной работы.

Фармакоэкономический анализ применения опиоидных анальгетиков в ходе обезболивающей терапии у пациентов с ЗНО выполняли с позиции государственной системы здравоохранения с применением метода анализа эффективности затрат (затраты-эффективность; cost-effectiveness analysis - CEA) в рамках анализа влияния на бюджет (budget impact analysis - ВIA). Суть анализа эффективности затрат заключается в проведении сравнительной оценки затрат 2 альтернативных технологий и более с учетом их эффективности и безопасности. Результаты анализ эффективности затрат позволяют определить приоритетность финансирования той или иной технологии, однако не являются достаточными для принятия решения по ряду системообразующих причин [13]. В связи с этим широкое применение в фармакоэкономических исследованиях в последние годы получил метод анализа влияния на бюджет [14]. Анализ влияния на бюджет представляет собой клинико-экономическое сравнение целесообразности внедрения новой лечебной технологии (с учетом ее эффективности и безопасности) по сравнению с имеющимися альтернативными стратегиями лечения при определенной нозологии. Основная цель анализа влияния на бюджет - сравнительная оценка финансовых затрат на этапах до и после внедрения новой технологии (или комбинации технологий) при определенном заболевании или состоянии. Его результаты показывают возможные изменения в общем объеме и в соотношении отдельных компонентов бюджетных расходов, приемлемость этих изменений для бюджета и прогнозируемые финансовые последствия применения технологии для системы здравоохранения.

При проведении фармакоэкономического исследования основывались на результатах российского клинического наблюдения, проведенного на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения Москвы «Онкологический клинический диспансер №2 Департамента здравоохранения города Москвы» (ОКД №2), в котором участвовали 45 пациентов с ЗНО, получавших паллиативную медицинскую помощь. Терапия хронического болевого синдрома включала применение опиоидных анальгетических средств: 25 пациентов получали ТТС фентанила (препарат фендивия), обеспечивающую непрерывное обезболивающее действие в течение 72 ч, средняя скорость высвобождения фентанила составила 50 мкг/ч; остальные 20 пациентов получали подкожные инъекции морфина в средней суточной дозе 20 мг. Рассматриваемые группы пациентов не различались по полу и возрасту: в группе фендивии было 63% мужчин, средний возраст пациентов - 64,4 года, в группе морфина доля мужчин составила 60%, средний возраст - 63,5 года (p>0,5). По локализации ЗНО группы также были сопоставимы, в обеих группах преобладали новообразования желудка, простаты, яичников, поджелудочной железы, полости рта, языка и гортани. У большинства пациентов выявлялись отдаленные метастазы: в группе фендивии - у 24, в группе морфина - у 19 (p=0,98). В качестве основного критерия эффективности коррекции болевого синдрома использован показатель снижения интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), представляющей собой полоску с делениями от 0 до 10, где 0 - отсутствие боли, 10 - максимальная боль.

На момент начала наблюдения пациентов в обеих группах показатели выраженности болевого синдрома были сопоставимы. По окончании месячного курса терапии в группе пациентов, получавших ТТС фендивия, интенсивность болевого синдрома по ВАШ составила 6,5±0,3, а в группе морфина - 6,4±0,2 (p=0,70). Кроме того, оценивали КЖ больных по шкале EuroQoL. Через 1 мес наблюдения КЖ при применении фендивии было достоверно выше, чем в группе морфина: 44,8±2,9 и 39,7±2,5 балла соответственно (p=0,048). При этом следует отметить, что частота вызовов бригады скорой медицинской помощи (СМП) для проведения дополнительной анальгезии и коррекции побочных эффектов проводимой терапии была достоверно ниже при использовании ТТС фендивия - 0,32 раза в неделю на 1 пациента. В группе морфина среднее число вызовов бригады СМП на 1 пациента достигло 1,05 раза в неделю. Пациенты группы фендивии также достоверно реже, чем группы морфина, отмечали развитие побочных эффектов: так, на запоры жаловались соответственно 44 и 72% больных (в среднем 0,83 и 0,67 эпизода в неделю на 1 больного с жалобами), на рвоту - 4 и 17% соответственно (p<0,05). Частота жалоб на тошноту в группах достоверно не различалась (13% в группе фендивии и 18% в группе морфина; p>0,05) (см. рисунок).

Соответственно приведенным данным в рамках разработанной модели рассматривали стратегии обезболивающей терапии на этапе паллиативной помощи в двух равных по числу (по 100 человек в каждой) и сопоставимых по клиническим и иным характеристикам группах пациентов: 1-я группа - пациенты, получающие подкожные инъекции морфина; 2-я группа - использующие ТТС фентанила (препарат фендивия). При разработке модели новой внедряемой стратегией считали ТТС фендивия, используемой альтернативной стратегией - подкожные инъекции морфина. Учитывали режимы терапии, включая дозы препаратов, продолжительность наблюдения пациентов в исследовании, достигнутые результаты снижения интенсивности болевого синдрома по ВАШ, итоговые показатели эффективности, сведения о побочных эффектах, возникших при применении рассматриваемых лекарственных средств, а также необходимость вызова бригады СМП для проведения дополнительной анальгезии.

В условиях модели в группе морфина пациентам 2 раза в сутки подкожно вводили морфин в разовой дозе 10 мг. В группе фендивии пациенты получали ТТС со средней скоростью высвобождения фентанила 50 мкг/ч каждые 72 ч (3 сут), что соответствует времени терапевтического действия препарата. В ходе исследования принято, что обезболивающая терапия проводится на дому (амбулаторно) и при недостаточном уровне анальгезии или возникновении тяжелых побочных эффектов к пациенту выезжает бригада СМП.

Временной горизонт модели составил 1 мес.

Анализ затрат. Расчет затрат на лечение у российских пациентов с ЗНО на этапе паллиативной помощи включал определение прямых медицинских затрат на опиоидные анальгетики и оказание СМП. Цены на препараты морфина для инъекций (Московский эндокринный завод) и ТТС фендивия (LTC Lohmann Therapie-Systems AG) в условиях модели считали равными предельным отпускным ценам производителя, зарегистрированным в соответствии с Распоряжением Правительства РФ №1378-р от 30 июля 2012 г. «Об установлении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2013 год» по состоянию на 20 июня 2013 г. (табл. 1).

Анализ эффективности проводимой терапии. В качестве основного критерия эффективности в разработанной модели учитывали показатель частоты достижения анальгезирующего эффекта без развития побочных явлений (тошноты, рвоты, запора).

Анализ влияния на бюджет. Анализировали структуру прямых медицинских затрат в группах пациентов, получавших подкожные инъекции морфина и ТТС фендивия, а также изменения расходов бюджета здравоохранения при внедрении в широкую клиническую практику ТТС фендивия.

Анализ эффективности затрат. Показатель эффективности затрат (cost-effectiveness ratio - CER) рассчитывали по формуле:

CER = C/Ef, где С - стоимость фармакотерапии терапии всех пациентов в группе (в рублях); Ef - эффективность терапии.

Анализ чувствительности. Анализировали чувствительность модели к изменению частоты вызовов бригады СМП в диапазоне от –30 до +30%. Определяли как изменение общих затрат, так и динамику значений CER в рассматриваемых группах пациентов.

На основании разработанной модели рассчитаны средние затраты на лекарственные препараты и вызов бригады СМП для пациентов, получавших в целях купирования болевого синдрома подкожные инъекции морфина или ТТС фендивия (табл. 2).

Оценка структуры медицинских затрат в группах фендивии и морфина (по 100 пациентов в каждой), проведенная в рамках анализа влияния на бюджет, продемонстрировала, что в группе фендивии затраты на фармакотерапию сопоставимы с затратами на вызов бригады СМП (615 804,00 и 645 337,60 руб/мес соответственно). При этом в группе морфина затраты на выезд бригады СМП превышают затраты на фармакотерапию более чем в 20 раз (2 117 514,00 и 93 120,00 руб/мес соответственно). Таким образом, общая экономия средств в группе из 100 пациентов при применении ТТС фендивия достигала 949 492,40 руб/мес (табл. 3).

На следующем этапе на основании данных о затратах и эффективности анализируемых медицинских технологий в достижении анальгезии без развития побочных эффектов были рассчитаны и сопоставлены показатели эффективности затрат в рассматриваемых в группах. Эффективность затрат в достижении клинического результата без развития запоров для группы морфина составила 78 951,21 руб/ед., в группе ТТС фендивия - 22 520,39 руб/ед., без развития рвоты - 26 634,14 и 13 136,89 руб/ед. соответственно (табл. 4).

Анализ чувствительности результатов к изменению параметров модели подтвердил ранее полученные нами данные. Так, при моделировании снижения частоты вызова бригады СМП в группе пациентов, получающих морфин, на 30% и одновременном увеличении данного показателя на 30% в группе использующих ТТС фендивия, тем не менее можно наблюдать меньшие общие затраты в группе фентанила (табл. 5).

Таким образом, ТТС фендивия имеет как клинические, так и фармакоэкономические преимущества, что позволяет считать ее доминирующей альтернативой при проведении обезболивающей терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями на этапе паллиативной помощи.

Опиоидные анальгетики представляют собой неотъемлемый компонент обезболивающей терапии у пациентов с ЗНО на этапе паллиативной помощи. Среди них особое место занимают ТТС, такие как ТТС фендивия, которая представляет собой современную лекарственную форму фентанила, характеризующуюся, с одной стороны, высокой анальгетической активностью, а с другой - значительно большим удобством применения. Так, по данным наблюдения больных, получавших паллиативную помощь в московском ОКД №2, уровни снижения болевого синдрома у получавших подкожные инъекции морфина и ТТС фендивия, были сопоставимыми. Применение ТТС фендивия также ассоциировалось с улучшением КЖ этих пациентов.

По данным систематического обзора [15], в настоящее время можно констатировать наличие веских доказательств в пользу высокой эффективности ТТС фентанила. Тем не менее в настоящее время абсолютное число российских пациентов, получающих обезболивающую терапию ТТС фентанила, невелико, несмотря на то что препарат фендивия включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов с 2010 г. Фактором, ограничивающим назначение данного препарата, является его относительно высокая стоимость по сравнению с другими препаратами опиоидных анальгетиков, в том числе морфина. В связи с этим полученные нами данные представляются важными для рассмотрения ТТС фентанила в качестве доминирующей альтернативной технологии обезболивания при оказании паллиативной помощи онкологическим больным.

Как показали полученные расчеты, при сравнении затрат в группах пациентов, получающих морфин и ТТС фендивия, ярко выражены как снижение общих затрат, так и их перераспределение внутри бюджетных расходов. В группе морфина мы видим небольшие расходы на плановое введение данного препарата по назначению врача, но при этом требуются существенные затраты на обеспечение дополнительного обезболивания и купирования побочных эффектов, что ведет к необходимости более частых вызовов бригады СМП. По сравнению с группой пациентов, получавших морфин, в группе фендивии расходы на препарат выше в 6,6 раза, однако значительное снижение затрат на оказание СМП (на 1 472 176,4 руб.) приводит к общей экономии средств бюджета здравоохранения при назначении ТТС фендивия в размере 949 492,40 руб. Необходимо отметить, что при расчете затрат на вызовы бригады СМП мы учитывали только норматив по территориальной программе государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи, но не моделировали возможные изменения других прямых и непрямых медицинских и немедицинских затрат, связанных с изменением нагрузки на службу СМП.

Исходя из изложенного, можно утверждать, что сложившееся представление о ТТС фентанила как о дорогом лекарственном препарате по сравнению с морфином и другими традиционными опиоидными анальгетиками неверно. Если помощь больным с ЗНО рассматривать с позиции государственной системы здравоохранения, то при более широком использовании данной технологии можно добиться рационализации затрат за счет снижения расходов на вызовы бригад СМП для проведения дополнительного обезболивания.

Наши данные согласуются с полученными ранее результатами российского фармакоэкономического исследования, проведенного на базе Межрегиональной общественной организацией «Общество фармакоэкономических исследований» (МООФИ) [16], в котором изучали схемы купирования выраженного хронического болевого синдрома у онкологических больных в стационарных условиях в течение 15 сут и амбулаторно в течение 60 дней. Показаны преимущества ТТС фентанила (дюрогезик) по сравнению с морфином, выраженные в более низких значениях показателя CER. Результаты нашего исследования демонстрируют меньшие финансовые затраты в группе пациентов, получавших ТТС фендивия, которая по сравнению с морфином также характеризуется значительно лучшими показателями эффективности затрат.

Таким образом, с точки зрения анализа влияния на бюджет и анализа эффективности затрат, а также учитывая данные клинических исследований ТТС фентанила (препарат фендивия) может быть рассмотрена как более предпочтительная, ресурсосберегающая технология анальгезии при хронической боли у онкологических больных по сравнению с применением традиционного морфина.

Наряду с указанными экономическими преимуществами использование таких высокотехнологичных форм опиоидных анальгетиков, как фендивия, имеет и большое социальное значение. Кроме повышения КЖ онкологических больных, улучшения обезболивания и снижения частоты развития побочных эффектов терапии, использование опиоидных анальгетиков в виде ТТС позволяет снизить нагрузку на родственников больных, уменьшив их временны'е затраты на посещение поликлиники, по сравнению с получением ампулированных препаратов каждые 5-7 дней. Соответственно это позволит снизить и нагрузку на первичное врачебное звено (участковых терапевтов и онкологов), а также на средний медицинский персонал, участвующий в оказании паллиативной помощи и проведении обезболивания онкологическим больным. Дополнительно это уменьшит число нецелевых выездов бригад СМП к онкологическим больным для введения анальгетиков, повысится эффективность их работы при других неотложных состояниях. Использование ТТС фентанила для терапии болевого синдрома одобрено стратегией антинаркотической политики Федеральной службы Российской Федерации по контролю за оборотом наркотиков, поскольку снижает возможность нецелевого использования наркотических анальгетиков в ампулах. Наряду с этим использование ТТС позволяет снизить и социальную напряженность в обществе, источником которой, несомненно, является каждая семья, где есть онкологический больной с тяжелыми болевыми синдромами. Эти дополнительные преимущества использования ТТС фентанила вполне очевидны, однако с целью их экономической оценки необходимо проведение ряда дополнительных исследований.

Применение ТТС фендивия является клинически и фармакоэкономически обоснованным и приводит к значительному снижению финансовых затрат системы здравоохранения.