Сахарный диабет (СД) без преувеличения является одной из драматических страниц мировой медицины. Ранняя инвалидизация и высокая смертность сделали СД одним из главных приоритетов национальных систем здравоохранения всех без исключения стран.

Важные исследования и их результаты, полученные за последние три десятилетия, значительно улучшили качество жизни многих больных СД, а также существенным образом повлияли на классификацию, критерии диагностики, современные методы терапии и профилактики данного заболевания.

Однако до сих пор актуальными остаются не только улучшение гликемического контроля, но и постижение фундаментальных основ данного заболевания, определение генетического риска и серьезное изучение причин развития осложнений с целью скорейшего внедрения полученных результатов в практику здравоохранения.

В этой связи следует подчеркнуть, что на развитие диабетологии в настоящее время и перспективу большое влияние оказывают достижения в такой науке, как метаболомика.

СД является быстропрогрессирующим нарушением обмена веществ, вызванным сложным и малоизученным взаимодействием экологических и генетических факторов. Далеко идущие последствия СД и нарушения как в секреции, так и действии инсулина на общее регулирование обмена веществ влияют на состав крови и другие жидкости организма. Понимание этих процессов и выявление возможных биомаркеров заболевания в последние годы в значительной степени облегчены за счет развития новых технологий для комплексного изучения метаболического профиля, называемых собирательно метаболомикой.

Сахарный диабет 2-го типа (СД-2), составляющий почти 90% случаев всего СД, - особое заболевание, имеющее несколько причин, а потому в настоящее время отсутствует специфическое патогенетически обоснованное лечение таких больных. Как правило, описывая основные причины развития СД-2, упоминают ожирение, малоподвижный образ жизни и нерациональное питание. Однако клиницисты знают, что у большинства пациентов с выраженным ожирением СД не развивается. И, напротив, в 20% случаев СД-2 развивается у худых людей, которых мы не можем отнести к категории лиц, ведущих малоподвижный образ жизни или избыточно питающихся.

По мнению R. Robertson, основу патогенеза СД-2 составляет персональный геном человека, который как заряженное ружье может содержать гены, готовые под воздействием факторов окружающей среды «выстрелить» и вызвать развитие заболевания с известными клиническими последствиями гипергликемии.

Естественно возникает вопрос: что это за гены, экспрессия которых вызывает развитие СД-2. Отметим, что найдено множество генов-кандидатов (рис. 1), предположительно участвующих в патогенезе данного заболевания.

Риск развития СД-2 увеличивается с возрастом, ожирением и недостаточной физической активностью. Он возникает чаще у женщин с предшествовавшим гестационным СД и у пациентов с артериальной гипертонией и дислипидемией, его частота варьирует в разных расовых и этнических подгруппах.

Необходимо помнить, что генетика этого заболевания достаточно сложна, и за исключением диабета MODY (maturity onset diabetes of the young), редких генетических дефектов рецепторов инсулина и СД 1-го типа с поздним началом (LADA), составляющих только около 15% фенотипов СД-2, очевидно речь идет о комбинированном полигенном расстройстве.

В последнее время обсуждаются не только факторы окружающей среды, но и их концентрация, возможно, способствующая реализации генетических факторов и развитию клинических проявлений СД.

Длительное время применительно к СД существовало ошибочное мнение. Так, считалось, что это более легкая форма СД, при которой осложнения могут и не возникать, поэтому цели терапии могут быть не столь жесткими, а ожирение лучше всего игнорировать по причине того, что мы не плохо умеем лечить это заболевание. В настоящее время ученые твердо убеждены, что речь идет о тяжелом, хроническом, постоянно прогрессирующем заболевании, при котором в момент установления диагноза более 50% больных уже имеют поздние осложнения СД.

В связи с изложенным считаем необходимым обратить внимание читателей на то, что причиной постоянного прогрессирования СД 2-го типа является гипергликемия.

Генетическая предрасположенность, проявляющаяся под воздействием факторов окружающей среды, индуцирует развитие СД-2, а последующая гипергликемия служит причиной второй волны ухудшения функции β-кле­ток и, возможно, инсулинорезистентности (ИР).

Постоянная гипергликемия, особенно постпрандиальная, приводит к развитию оксидантного стресса (ОС) во многих тканях, и, как следствие этого, к развитию осложнений. Следует особо отметить, что β-клетки не являются исключением и подвергаются большему риску, чем другие ткани, поскольку характеризуются крайне низким уровнем антиоксидантной защиты.

Исследовательская группа проф. Э. Церази отметила, что важнейшую роль в процессе адаптации к ИР играет белковый комплекс, получивший название «мишень рапамицина у млекопитающих» (mammalian target of Rapamycin - mTOR). В норме β-клетки способны усиливать секреторную активность с целью адаптации к возросшим потребностям организма в инсулине, в том числе на фоне ИР. Комплекс mTOR - это серин/треониновая протеинкиназа, которая функционирует как сенсор уровня питательных веществ и энергетических субстратов в клетке. Активация mTOR - необходимая реакция в процессе адаптации к глюкозо- и липотоксичности путем увеличения массы функционирующих β-клеток. При определенных метаболических состояниях комплекс mTOR может оказывать как защитное, так и повреждающее действие на β-клетки и, таким образом, влиять на их адаптацию/дисфункцию с последующим развитием СД-2. Комплекс mTOR оказывает дифференцированное действие на β-клетки поджелудочной железы (ПЖ) в зависимости от наличия метаболического стресса.

В современной литературе широко представлены исследования по оценке роли ОС при СД-2. Убедительно показано повышенное содержание маркеров ОС у пациентов с СД-2. Особое внимание обращено на глутатион - первый внутриклеточный антиоксидант. Причем от­ношение восстановленный/окисленный глутатион внутри клетки является одним из важнейших параметров, отражающих уровень внутриклеточной токсичности (уровень ОС).

Необходимо подчеркнуть, что у пациентов с СД-2 наряду с увеличением уровня маркеров ОС обнаружены низкий уровень mPHK гена инсулина и снижение секреции инсулина стимулированной глюкозой (глюкозостимулированная секреция инсулина - ГССИ).

Таким образом, фундаментальной задачей современной диабетологии является понимание, почему островковые клетки ПЖ имеют низкий уровень антиоксидантов. Напрашивается вывод, что в островковых клетках ПЖ специально создаются благоприятные условия для поддержания высокого уровня свободных радикалов кислорода в отличие от других тканей. Существует точка зрения, согласно которой высокий уровень глюкозы может увеличить уровень свободных радикалов кислорода внутри клетки, а это служит одним из проявлений глюкозотоксичности (ГТ). Анализируя результаты множества исследований, описывающих молекулярную природу ГТ, можно сделать вывод, что молекулярный механизм ГТ осуществляется через белки PDX-1 (главный транскрипционный фактор дифференцировки β-клеток).

Важно, что мутации в местах связывания факторов транскрипции приводят к снижению секреции инсулина. Установлено, что снижение секреции инсулина обратимо в ответ на снижение уровня глюкозы.

Необходимо отметить, что пагубное действие ГТ распространяется только на β-клетки и не влияет на α-клетки ПЖ.

Таким образом, можно сделать вывод, что поражение β-клеток под воздействием высокого уровня гликемии - такое же осложнение СД, как и ретино-, нефро- и невропатия и т.д.

Основной функцией β-клетки ПЖ в качестве энергетического сенсора является способность отвечать (реагировать) на изменения уровней основных энергетических субстратов в плазме. β-Клетка выделяет инсулин в ответ на интегральные сигналы, поступающие от пищевых веществ (глюкоза и аминокислоты), гормонов (инсулин, глюкагоноподобный пептид 1-го типа - ГПП-1, соматостатин и адреналин) и нейротрансмиттеров (норадреналин и ацетилхолин). В связи с тем что β-клетка содержит рецепторы к инсулину, последний может также регулировать собственную секрецию посредством аутокринных регуляторных механизмов.

В дополнение будучи главным стимулятором секреции инсулина из β-клеток глюкоза дает «разрешительный эффект» для других модуляторов секреции инсулина. Несомненно, интерес представляют результаты исследований, посвященные синтезу и первым минутам «жизни» инсулина в организме человека. Так, изучена общая последовательность событий от этапа транскрипции гена инсулина до этапа секреции.

Новые экспериментальные модели, созданные на основе фармакокинетической инактивации калиевых каналов, позволили обнаружить механизм усиления секреции, также активируемый глюкозой.

Показано, что ГССИ остается нормальной до тех пор, пока концентрация глюкозы в крови сохраняется на уровне <5,6 ммоль/л. При более высоких концентрациях глюкозы, например >6,4 ммоль/л, β-клетки перестают «узнавать» глюкозу и ГССИ исчезает. Другими словами, одной из характеристик ГТ является потеря чувствительности β-клеток к глюкозе.

СД-2 может развиваться в результате самых разнообразных нарушений. Так, относительно недавно предложена новая модель мультигормонального и многоуровневого расстройства гомеостаза глюкозы при СД-2. Модель получила название «угрожающий октет» (рис. 2).

Таким образом, развитию гипергликемии может способствовать любой из участников октета, не говоря уже о том, что большинство указанных дефектов тесно взаимо­связаны. Результатом такого взаимодействия являются хроническая гипергликемия и нарушение практически всех видом обмена.

В качестве примера можно упомянуть данные, свидетельствующие о том, что снижение сигналов со стороны ГПП-1 оказывает немедленные воздействия, в первую очередь на β-клетки ПЖ, вызывая структурные и функциональные нарушения. Нарушения структуры связаны с подавлением процессов неогенеза, пролиферации, репликации, уменьшением массы функционирующих β-клеток наряду с усилением апоптоза. Нарушения функции характеризуются уменьшением содержания инсулина в β-клетках одновременно со снижением его активной секреции.

В результате инсулин уже не контролирует секрецию глюкагона, в связи с чем развивается гиперглюкагонемия, что приводит к усилению продукции глюкозы печенью. Дефицит секреции инсулина также вызывает, с одной стороны, нарушения прандиальной регуляции, с другой - снижение утилизации глюкозы на уровне клеток-мишеней (мышцы, жир, печень). В финале все перечисленные события приводят к развитию хронической гипергликемии, следовательно ГТ, одновременно с развитием клинической симптоматики СД-2.

Только сейчас мы начинаем понимать, что биология никогда не бывает примитивной, и что оба феномена - и дефицит инсулина, и ИР «имеют место под солнцем», и что с небольшими оговорками не существует СД-2 только с дефицитом секреции инсулина или только с периферическим дефектом.

Чрезвычайно важно подчеркнуть, что связь гипергликемии с развитием микро- и макрососудистых осложнений у больных СД-2 установлена в целом ряде исследований. В связи с этим понятно стремление разработать четкие цели терапии применительно к гликемическому и метаболическому контролю, через призму низкого риска развития фатальных осложнений данного заболевания. В любом случае речь должна идти о многофакторном, комплексном, поэтапном, желательно патогенетически обоснованном лечении с учетом хронического течения заболевания, возраста больных и опасности эпизодов гипогликемии, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы β-клеток и снижения функции, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина, гибкости навстречу личным потребностям пациента в достижении эффективного долгосрочного гликемического контроля. Приведенные данные позволяют нам по-новому оценить настоящее и будущее в управлении СД-2 (рис. 3).

Обсуждая современные направления в терапии СД-2, следует в первую очередь указать следующие мероприятия:

- изменение образа жизни;

- интенсивная медикаментозная терапия гипергликемии;

- интенсивная терапия всех компонентов метаболического синдрома.

В связи с этим отмечено, что изменения образа жизни, в первую очередь направленные на снижение массы тела - рациональное питание и увеличение физической активности, - должны быть включены в программы лечения как важная часть управления СД.

Положительный эффект таких программ может отмечаться достаточно быстро, еще до того как будет зафиксировано существенное снижение массы тела. Однако ограниченный эффект применительно к снижению гликемии на длительной основе диктует необходимость назначения медикаментозной терапии большинству пациентам. Подчеркнуто, что выбор целей лечения и лекарственных средств, которые необходимо использовать для их достижения, должны быть индивидуальными для каждого пациента, балансируя между потенциальным снижением уровня гликированного гемоглобина и долгосрочным положительным влиянием на риск развития осложнений с побочными эффектами, переносимостью препарата и стоимостью лечения.

В то же время новейшие стратегии основываются на разработке следующих направлений:

- стимуляция пролиферации β-клеток;

- предотвращение апоптоза или некроза;

- вмешательство на уровне генетических и гуморальных факторов;

- запуск механизмов, регулирующих процессы экзоцитоза инсулина.

В связи с этим считаем необходимым обратить внимание на уникальные исследования, посвященные возможностям улучшения (восстановления) секреции инсулина при СД-2. Изучены 6 точек потенциального воздействия на уровне β-клеток ПЖ в плане улучшения секреции инсулина: 1) стимуляция метаболизма β-кле­ток ПЖ; 2) увеличение содержания в β-клетках Ca²⁺ путем блокады калиевых зависимых от АТФ каналов; 3) увеличение содержания в β-клетках Ca²⁺ путем действия на другие точки, кроме калиевых зависимых от АТФ каналов; 4) стимулирование усиливающих (амплифицирующих) путей в β-клетках ПЖ; 5) действие на рецепторы β-кле­точных мембран; 6) действие на ядерные β-кле­точные рецепторы.

Кроме того, существует большой перечень и других возможностей, которые разрабатываются и являются новой перспективой для больных СД-2. В частности, заместительная терапия амилином и его аналогами; лептин и лептиноподобные вещества; заместительная терапия адипонектином и его аналогами; антагонисты резистина; антагонисты α-фактора некроза опухоли; антагонисты глюкагона; супрессоры свободных жирных кислот; антагонисты нейропептида γ; ингибиторы гликирования.

Анализируя возможные перспективы, необходимо обратить внимание на исследовательские работы, посвященные идентификации генов, подозрительных на участие в развитии СД-2. Кроме того, важную роль могут играть результаты фармакогенетических исследований, касающиеся идентификации генетических вариантов, которые определяют различия ответа на противодиабетические препараты наряду с разработкой индивидуальных противодиабетических препаратов с большей эффективностью действия и минимальными побочными эффектами.

Широко изучаются новые классы фармакологических препаратов для контроля за гипергликемией: ингибиторы натриевых транспортеров глюкозы 2-го типа; активаторы глюкокиназы; антагонисты рецепторов глюкагона.

Представляют интерес перспективы использования сиртуинов - биологически активных веществ, вовлеченных в регуляцию гомеостаза энергии в организме человека.

В связи с огромным интересом и перспективой самого широкого применения практически во всех сферах медицины, в том числе диабетологии, нельзя не вспомнить о нанотехнологиях.

«Нанотехнология», «наномедицина» и «нанороботы» - термины, которые для многих из нас звучат как научная фантастика. Хотя нанотехнология уже присутствует в нашей жизни - в производстве компьютеров, мобильных телефонов и др. используются нанотехнологически выполненные детали. Необходимо отметить, что вклад нанотехнологии в медицину растет с каждым днем. Фармацевтические компании пытаются разработать целенаправленную доставку лекарственных веществ с помощью нанотехнологий. Дело в том, что многие из существующих лекарственных препаратов имеют низкую биодоступность. Проблема состоит в том, как обеспечить доставку лекарства именно в то место, где оно больше всего необходимо. Оказывается, возможности нанотехнологий здесь не имеют границ. Например, ученые разрабатывают возможность получения магнитных наночастиц, содержащих лекарственный препарат, с дальнейшим управлением процессом доставки в орган- или ткань-мишень с помощью магнитного поля. Лекарство сможет доставляться в ткани-мишени с помощью нанолигандов, обеспечивая, с одной стороны, точность доставки, с другой - значительное уменьшение побочных эффектов.

Обсуждая возможности нанотехнологий в диабетологии, в первую очередь следует упомянуть исследования М. Феррари и др., сконструировавших устройство, которое можно считать одним из первых приборов в наномедицине. Они создали тонкий силиконовый пенал, в котором содержались β-клетки ПЖ. Пенал покрыт специальным пористым материалом (диаметр нанопоры 20 нм). Следует отметить, что размеры поры были достаточно большими, чтобы позволить глюкозе и инсулину проходить через них, и достаточно маленькими, чтобы пропускать большие системные иммунные молекулы. Существует возможность имплантации таких пеналов под кожу больного СД, что позволит в течение времени осуществлять контроль за гликемией в системе обратной связи, без необходимости использовать сильнодействующие иммуносупрессоры.

Другой возможностью могло бы быть создание искусственной ПЖ. Такие приборы созданы в 1974 г., однако из-за их внушительных размеров применение их в широкой клинической практике оказалось затруднительным.

В настоящее время можно предположить, что нанотехнологии позволят решить и эту проблему. В качестве примера можно указать на уже разработанную длительно действующую сенсорную систему.

Несомненный интерес представляет работа T. Lion, который разработал технологию лечения СД под названием «умная клетка» (smart cell). Система устроена таким образом, что когда уровень глюкозы в кровотоке повышается, она поглощает «умную клетку». В результате разрушается протеиновая оболочка (matrix) «умной клетки» и начинает выделяться инсулин. Чем больше глюкозы в кровотоке, тем быстрее разрушается матрикс «умной клетки» и тем больше инсулина выделяется. Таким образом, нанотехнология «умная клетка» подразумевает отсутствие многократных проверок уровня глюкозы в крови и инъекций короткого и ультракороткого инсулина, так как система сама определит количество инсулина, необходимое в данное время. И все, что потребуется - это однократная инъекция базального инсулина 1 раз в сутки. В настоящее время уже ведутся испытания данной системы в экспериментальных исследованиях, и их результаты признаны многообещающими.

Следует также отметить разработку M. Radwant, посвященную использованию наносфер полиэтилцианоакрилата в качестве биоразрушаемого полимерного носителя для пероральной доставки инсулина. Введение такой наносистемы крысам со стрептозотоциновым диабетом приводило к хорошему сахароснижающему эффекту. Получатся ли такие же хорошие результаты в клинической практике, покажут дальнейшие исследования.

И, наконец, необходимо подчеркнуть, что делается много попыток по созданию искусственных β-клеток. При этом одна из многообещающих возможностей состоит в изменении расположения некоторых молекул на поверхности β-клеток с сохранением их функции, с одной стороны, и с другой - возможность обеспечения нормальной целенаправленной реакции на иммунную систему.

В заключении необходимо указать на некоторые аспекты организации помощи больным СД, так как для достижения существенных успехов в лечении необходимо сокращение пропасти между работами научных коллективов и реальным положением дел в практическом здравоохранении. В связи с этим наряду с перспективными научно-клиническими стратегиями следует разрабатывать и внедрять абсолютно необходимые для наших пациентов программы: своевременное установление диагноза; профессиональное обучение медицинских работников и создание у них должной мотивации; стартовое обучение больных; обучение в течение жизни; интенсивное, пожизненное консультирование по вопросам диетотерапии; фармацевтические препараты и приборы для самоконтроля; клинические службы; помощь и поддержка членов семьи; участие общества; активное участие страховых компаний.

Таким образом, повышение уровня оказания помощи больным СД и качества их жизни возможны только при условии реального объединения всех усилий. Многое уже сделано, но еще больше предстоит сделать.

Поступила 23.07.2013