Прогностическая значимость ряда лабораторных показателей крови при использовании препаратов, стимулирующих эритропоэз, у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией

АС — анемический синдром

КЖ — качество жизни

ЛПЗ — лимфопролиферативные заболевания

ММ — множественная миелома

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

ХТ — химиотерапия

ПСЭП — препараты, стимулирующие эритропоэз

ССЭ — среды, содержащие эритроциты

ЭЭ — эндогенный эритропоэтин

Hb — гемоглобин

Ht — гематокрит

Анемический синдром (АС) у больных с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) служит частым проявлением болезни, осложняющим его течение. Анемия ухудшает не только качество жизни (КЖ) больных, но и влияет на прогноз заболевания, нередко снижая выживаемость пациентов [1, 2].

Традиционно анемию при ЛПЗ корригируют с помощью переливаний сред, содержащих эритроцит (ССЭ), показанием для которых служит анемия умеренной (Hb ≤80 г/л) и тяжелой (Hb ≤65 г/л) степени. При помощи трансфузии ССЭ в короткий срок увеличивается концентрация гемоглобина (Hb) (более 80—90 г/л), что позволяет повысить КЖ больного, улучшив его самочувствие, работоспособность и общее состояние [3, 4]. Однако при переливаниях ССЭ возможны побочные эффекты и осложнения: гемосидероз, аллоиммунизация, латентные трансмиссивные инфекции (ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, цитомегаловирусная инфекция и др.), иммуносупрессия, острая легочная недостаточность, посттрансфузионная пурпура, реакция трансплантат против хозяина, острые и отсроченные трансфузионные реакции [5, 6]. Кроме того, ответ, полученный на трансфузии ССЭ, нередко дает кратковременный эффект и требуются повторные переливания.

Альтернативным методом коррекции анемии у пациентов с ЛПЗ в последние годы служит применение препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭП). Целесообразность назначения препаратов этой группы обусловлена особенностью патогенеза анемии при ЛПЗ, которая в большинстве случаев возникает за счет выраженной инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, с последующим угнетением нормального эритропоэза, снижения выработки эндогенного эритропоэтина (ЭЭ), а также за счет высокой активности провоспалительных цитокинов (α-фактора некроза опухоли — α-ФНО), интерлейкина-1, интерферона-γ). Цитокины, с одной стороны, участвуют в противоопухолевом ответе организма, с другой — угнетают пролиферацию клеток костного мозга, в том числе эритроидных предшественников. Кроме того, цитокины укорачивают период жизни эритроцитов, нарушают утилизацию железа, приводя к его функциональному дефициту и подавляют выработку ЭЭ [7—11]. В большинстве случаев одним из ведущих звеньев патогенеза анемии при ЛПЗ является снижение синтеза собственного эритропоэтина и чувствительности к нему рецепторов. Поэтому применение с заместительной и стимулирующей целью препаратов рекомбинантного эритропоэтина является патогенетически обоснованной терапией анемии при ЛПЗ [12—14].

Применение ПСЭП существенно снижает зависимость от гемотрансфузий, уменьшая частоту осложнений, вызываемых переливаниями эритроцитов. Использование ПСЭП позволяет улучшить и КЖ пациентов за счет достижения стабильной концентрации гемоглобина (120 г/л). Однако ответ на терапию, стимулирующую эритропоэз, у больных ЛПЗ составляет 60—75%, в то время как стоимость курса лечения достигает 150—210 тыс. руб.

В связи с изложенным важным представляется выявление прогностических факторов эффективности и предикторов ответа на ПСЭП, что сократит расходы на лечение [9].

Необходимость разработки факторов прогноза, основываясь на которых клиницист может в одних случаях своевременно назначить ПСЭП, а в других, наоборот, отказаться от данного вида терапии, не вызывает сомнений.

Цель работы — выяснить прогностическую значимость таких показателей, как исходная концентрация ЭЭ, α-ФНО (участвующих в ключевых звеньях патогенеза анемии при ЛПЗ), а также количества ретикулоцитов и тромбоцитов (показателей сохранности гемопоэза) при использовании ПСЭП для коррекции анемии у больных ЛПЗ.

Под нашим наблюдением с 2006 по 2011 г. находились 69 больных ЛПЗ с анемией (Hb от 37 до 100 г/л) в возрасте от 24 лет до 81 года. При этом 48 пациентов (26 женщин, 22 мужчины), входивших в исследуемую группу, получали ПСЭП для коррекции анемии, а 21 больной (12 женщин и 9 мужчин), входивших в контрольную группу, стимуляторы эритропоэза не получали. Исследуемую группу составили больные хроническим лимфолейкозом в стадии С по J. Binet (n=13), пациенты с индолентными формами неходжкинской лимфомы III и IV стадии (n=14) и множественной миеломой (ММ) II и III стадии по B. Durie и S. Salmon (n=21); в контрольную — пациенты ММ II и III стадии (n=21). Длительность заболевания колебалась от 3 до 156 мес. Большинство больных предъявляли жалобы, связанные с анемией: слабость (72,9%), головокружение (43,8%), одышка при ходьбе (60,4%), боли в грудной клетке (52,1%), головная боль (47,9%), снижение работоспособности (70,8%).

В качестве ПСЭП использовали эпоэтин альфа — эральфон (n=21) и эпрекс (n=27). Эти препараты назначали в соответствии с рекомендациями NCCN, ASH, ASCO [15, 16]: пациентам с анемией (Hb ≤100 г/л) вводили подкожно 3 раза в неделю в дозе из расчета 150 МЕ на 1 кг массы тела (450 МЕ/кг в неделю) одновременно с циклами химиотерапии (ХТ). Все больные, вошедшие в исследование, ранее получили не менее 3 курсов ХТ. В исследование не включали пациентов с кровотечением, гемолизом, дефицитом железа или витамина В₁₂, с активным инфекционным процессом.

В связи с анемией умеренной и тяжелой степени (Hb 37—80 г/л) 13 (27,1%) пациентам лечение начинали с переливания ССЭ с одновременным назначением ПСЭП. Число трансфузий ССЭ, предшествовавших ПСЭП (в течение 3—6 мес), составляло в среднем 4,0±3,8 (2—14) дозы. После трансфузий ССЭ концентрация Hb повышалась с 37—80 до 80—100 г/л. С момента назначения ПСЭП зависимость от переливаний эритроцитов сохранялась лишь у 3 (23,1%) из 13 больных. За период лечения препаратами рекомбинантного эритропоэтина, составивший не более 16 нед, эти 3 пациента получили в среднем 3,1±2,0 (1—7) трансфузии. Важно подчеркнуть, что только у 2 (4,2%) из 48 больных, ранее не получавших переливания эритроцитов, несмотря на применение ПСЭП, в связи с токсическим действием ХТ и прогрессированием основного заболевания отмечалось ухудшение АС. У этих пациентов появилась потребность в назначении трансфузий эритроцитов (2 и 3 дозы) в связи с нарастанием субъективной симптоматики и уменьшением концентрации Hb менее 70 г/л.

Перед коррекцией анемии определяли исходные показатели гемограммы (концентрация Hb, гематокрита (Ht), количество эритроцитов и ретикулоцитов, концентрацию сывороточного эритропоэтина и α-ФНО. Для определения концентрации α-ФНО использовали реактивы фирмы ООО Протеиновый контур (набор реагентов Pro Con TNF-alpha для количественного определения α-ФНО человека); для определения концентрации эритропоэтина применяли реактивы фирмы «Biomerica» (США). Результаты оценивали по изменению концентрации Hb. Ответ на лечение считали положительным, если за время лечения ПСЭП концентрация Hb увеличивалась до нормы (≥120 г/л), а ежемесячный ее прирост составлял ≥10 г/л. При очень быстром увеличении концентрации Hb (более 20 г/л в месяц) дозу препарата уменьшали на 25—50% по сравнению с исходной. Лечение ПСЭП прекращали в случае, если достигалась целевая концентрация Hb (≥120 г/л) или отсутствовал положительный ответ в течение 12 нед, а также при возникновении осложнений, вызванных ПСЭП (аллергические реакции, неуправляемая артериальная гипертония, парциальная красноклеточная аплазия). В дальнейшем за больными продолжали наблюдение. Если отмечалось уменьшение концентрации Hb (рецидив анемии), то повторно назначали ПСЭП в той же дозе или ²/₃ — от исходной (300 МЕ/кг в неделю).

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Ver. 2003) и Statistica 5.0 for Windows. Достоверными считали различия при p<0,05.

Продолжительность терапии ПСЭП составила (4—16) 10,0±3,8 нед. В целом по группе положительный ответ на лечение эпоэтином альфа в течение 6—16 нед наблюдался у 30 (62,5%) из 48 больных. У пациентов, ответивших на стимулирующую терапию, констатировано увеличение концентрации Hb с 81,6±16,7 до 128,2±10,3 г/л, количества эритроцитов — с 2,59±0,60 до 3,89±0,67·10¹²/л, Ht с 25,4±5,2 до 38,5±4,2% (p<0,01). На 2—3-й неделе лечения эпоэтином альфа наблюдалось увеличение количества ретикулоцитов (медиана) с 27,8 до 74,0·10⁹/л. Однако в связи с рецидивом анемии после прекращения лечения 5 (16,7%) из 30 пациентам через 1—2 мес повторили лечение ПСЭП в дозе по 150 МЕ/кг 2 раза в неделю с положительным результатом. При сопоставлении эффективности двух препаратов эпоэтина альфа не выявлено достоверных различий. Так, при использовании эральфона положительный ответ отмечался у 13 (61,9%) пациентов из 21, а при применении эпрекса — у 17 (63%) из 27.

У пациентов контрольной группы за период наблюдения, равный 20 нед, показатели эритропоэза увеличились незначительно: концентрация Hb увеличилась с 88,6±11,8 до 94,8±14,2 г/л, количество эритроцитов — с 2,8±0,5 до 3,0±0,6·10¹²/л, Ht — с 28,9±5,1 до 29,6±8%. В течение указанного периода количество ретикулоцитов практически не изменилось (медиана исходно 31,0·10⁹/л, через 20 нед — 29,9·10⁹/л; p>0,5). В целом в контрольной группе без трансфузий эритроцитов показатели эритропоза повысились лишь у 5 (23,8%) из 21 больных. У пациентов с положительным ответом на терапию ПСЭП ежемесячно увеличивалась концентрация Hb более чем на 10 г/л (медиана 19,1 г/л), а у больных с отрицательным ответом и контрольной группы — на 2,0 и 3,1 г/л соответственно (p<0,01).

Известно, что уменьшение концентрации Hb и Ht у больных c анемией приводит к гипоксии, в том числе тканей почек, которая стимулирует выработку эритропоэтина, участвующего в эритропоэзе. Это позволяет гипотетически прогнозировать концентрацию эритропоэтина в зависимости от снижения Ht или концентрации Hb (табл. 1) [7, 17].

Для оценки такого фактора прогноза, как концентрация ЭЭ, мы разделили пациентов на 3 группы в зависимости от исходного его содержания в сыворотке крови: 1) низкая концентрация ЭЭ <130 мМЕ/мл; 2) промежуточная или соответствующая анемии концентрация ЭЭ 130—500 мМЕ/мл; 3) повышенная концентрация ЭЭ >500 мМЕ/мл. Результаты лечения ПСЭП в этих группах больных представлены в табл. 2.

Наряду с этим проведено изучение возможности использования исходной концентрации α-ФНО у пациентов (n=21) с ЛПЗ с анемией в качестве прогностического фактора ответа на ПСЭП. α-ФНО играет ключевую роль в иммунном ответе организма на опухоль и воспаление и может сигнализировать о большой опухолевой массе и ее активности. Таким образом, при высокой концентрации α-ФНО происходит выраженное торможение пролиферативной активности гемопоэза, в том числе эритрона, что приводит не только к развитию анемии, но и ее резистентности к препаратам рекомбинантного эритропоэтина. Мы выявили, что концентрация α-ФНО у пациентов исследуемой группы варьировала в широких пределах (от 3,2 до 484,3 пг/мл). Однако у 14 (66,7%) больных концентрация цитокина была низкой (≤15 пг/мл), а у 7 (33,3%) — высокой (>15 пг/мл). В группе пациентов с низкой концентрацией α-ФНО (<15 пг/мл) положительный ответ на терапию ПСЭП наблюдался у 13 (92,8%) из 14. В то же время ни у одного из пациентов с высокой концентрацией α-ФНО (>15 пг/мл) мы не наблюдали положительного ответа на ПСЭП (табл. 3).

Кроме того, нами оценена информативность некоторых показателей гемограммы до начала лечения ПСЭП (количество ретикулоцитов и тромбоцитов) для возможности их использования в качестве прогностических факторов. Выяснилось, что если количество ретикулоцитов в периферической крови превышало 1% (медиана в пересчете на 1 л 54,3·10⁹/л), то достоверно чаще (77,4%; p<0,01) ожидался положительный ответ. Между тем при исходном количестве ретикулоцитов в периферической крови <1% (медиана 14,0·10⁹/л) положительный ответ наблюдался реже — у 40% больных (табл. 4).

Результаты анализа позволили сделать вывод, что количество ретикулоцитов и тромбоцитов можно также использовать в качестве критериев прогноза положительного ответа на ПСЭП при лечении анемии.

Таким образом, в целом положительный ответ на применение эпоэтина альфа составил 62,5% (у 30 из 48 больных). В то же время у 18 (37,5%) пациентов не получен ответ на данный вид лечения. Согласно данным литературы, препараты рекомбинантного эритропоэтина позволяют эффективно корригировать анемию у 60—80% больных с различными формами ЛПЗ [9, 18, 19]. Результативность терапии зависит от многих факторов: нозологии, фазы заболевания, проводимой ХТ, тяжести анемии, чувствительности клеток эритрона к ПСЭП, исходной концентрации ЭЭ, дефицита железа и др. [9, 12, 20—24]. Ряд авторов предложили критерии, позволяющие прогнозировать эффект терапии ПСЭП [9, 20, 24—26]. К таковым относятся следующие. 1. Низкая концентрация ЭЭ, не соответствующая тяжести анемии больного. Если соотношение фактической и гипотетической концентрации ЭЭ менее 0,9, то ожидается положительный ответ на ПСЭП. 2. Ранняя (через 2—4 нед) регистрация первых признаков терапевтического ответа: повышение концентрации Hb на 5—10 г/л, повышение количества ретикулоцитов на ≥40·10⁹/л. 3. Сочетание повышенной концентрации растворимого трансферрина и низкой концентрации ЭЭ. 4. Повышенная концентрация ферритина (400 нг/мл) в сочетании с низкой или нормальной концентрацией ЭЭ (≤100 мМЕ/мл) и повышением на 5 г/л содержания Hb в начале лечения ПСЭП. 5. Сниженное количество гипохромных эритроцитов (<5%), количество ретикулоцитов более 50·10⁹/л, нормальная концентрация ферритина в сыворотке (≥100 нг/мл) и насыщение трансферрина железом не менее 20%. 6. Низкая концентрация α-ФНО перед началом терапии ПСЭП.

Нами проанализированы такие прогностические факторы, как концентрация ЭЭ и α-ФНО, количество ретикулоцитов и тромбоцитов. Известно, что в патогенезе АС при ЛПЗ ключевую роль играет сниженная, не соответствующая степени тяжести анемии, концентрация ЭЭ. Так, у 28 (58,3%) из 48 пациентов, наблюдавшихся нами, концентрация ЭЭ была в 2 раза ниже гипотетической, но у 20 (41,7%) больных констатировано адекватное ее повышение. В результате исследований отмечено, что у пациентов с низкой концентрацией ЭЭ получен положительный ответ на лечение чаще (80%), чем у пациентов с умеренным повышением (63,6%). У больных с гиперпродукцией ЭЭ купирование анемии наблюдалось с той же частотой, что и в контрольной группе пациентов, не получавших эпоэтин альфа (25 и 23,8% соответственно). Следовательно, больным с повышенной концентрацией ЭЭ (более 500 мМЕ/кг) нецелесообразно назначать ПСЭП.

По мнению ряда исследователей, информативным фактором прогноза ответа на ПСЭП может служить концентрация α-ФНО, определяемая в сыворотке крови больных перед началом лечения [23, 24]. Так как α-ФНО может сигнализировать о высокой активности и большой массе опухоли, то, следовательно, у пациентов с повышенной концентрацией α-ФНО происходит снижение пролиферативной активности гемопоэза и эритрона, приводя не только к развитию анемии, но и резистентности ее к ПСЭП. Поэтому в рекомендациях NCCN, ASH, ASCO [15] указано, что препараты эритропоэтина необходимо назначать после 2—3 курсов ХТ, когда опухолевая масса уменьшится. Однако, несмотря на уменьшение объема опухолевых клеток, не у всех пациентов снижается концентрация цитокинов. В связи с этим можно предположить, что увеличение концентрации α-ФНО подавляет эритропоэз. Эти данные получили подтверждение в проведенном нами исследовании. Так, установлено, что у больных с низкой концентрацией α-ФНО (≤15 пг/мл) наблюдался положительный ответ в 92,9% случаев. В то же время у пациентов с высокой концентрацией α-ФНО в течение менее 16 нед существенного повышения концентрации гемоглобина не наблюдалось. Таким образом, при оценке прогноза эффекта терапии ПСЭП может быть использован данный лабораторный показатель.

В качестве фактора прогноза эффективности лечения ПСЭП может быть также использовано количество ретикулоцитов. В данной статье проведено сопоставление эффективности эпоэтина альфа с исходным количеством ретикулоцитов и тромбоцитов периферической крови. Выявлено, что у пациентов с уровнем ретикулоцитов до лечения ≥1% (медиана 54,3·10⁹/л) положительный ответ на терапию ПСЭП констатирован в 77,4% случаев, в то время как при уровне ретикулоцитов <1% (медиана 14,0·10⁹/л) — в 40%. При изучении значимости исходного содержания тромбоцитов для оценки прогноза эффективности терапии ПСЭП установлено, что в случае нормального количества тромбоцитов в периферической крови положительный ответ наблюдался у 70% больных, а при содержании <100·10⁹/л — у 50%.

Таким образом, на основании проведенного исследования следует сделать вывод о прогностической роли концентрации ЭЭ и α-ФНО, количества ретикулоцитов и тромбоцитов в достижении положительного эффекта ПСЭП у больных ЛПЗ с анемией. Своевременное назначение ПСЭП с учетом изложенных прогностических критериев не только улучшит КЖ пациентов, но и сократит количество трансфузий компонентов крови, содержащих эритроциты, что предотвратит посттрансфузионные осложнения, включая гемосидероз внутренних органов, трансмиссивные инфекции, а также повысит эффективность противоопухолевой химиотерапии.