Генетические маркеры личностной тревожности как один из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (программа ВОЗ "MONICA", подпрограмма "MONICA-психосоциальная")

АГ — артериальная гипертония

ВУТ — высокий уровень тревожности

ИМ — инфаркт миокарда

ЛТ — личностная тревожность

ОР — относительный риск

СУТ — средний уровень тревожности

Невозможно объяснить возникновение высокого уровня личностной тревожности (ЛТ) только неблагоприятными факторами среды [1—6]. Исследование, проведенное в группе близнецов в возрасте 8—16 лет в Великобритании, позволило получить генетическую корреляцию между ЛТ и депрессией. Она оказалась высокой (80%), и только оставшиеся 20% приходятся на факторы окружающей среды [7]. Тревога может быть обусловлена нарушением синтеза дофамина [8—10], хотя в настоящее время поиск связи между ЛТ и РЧТП (разное число тандемных поворотов) полиморфизмов генов DRD4, DAT дал противоречивые результаты [11—14]. Пристальный интерес к изучению тревоги обусловлен еще и тем, что она рассматривается как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них [15—18]. Подобных проспективных исследований, проведенных на популяционном уровне с использованием программ ВОЗ, мы не нашли.

В связи с этим цель нашего исследования состояла в определении уровня ЛТ в открытой популяции мужчин 25—64 лет, проведении ассоциативного анализа между ЛТ и РЧТП полиморфизмов генов DRD4, DAT; вычислении относительного риска (ОР) развития артериальной гипертонии (АГ), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта в зависимости от уровня ЛТ в течение 24 лет.

Исследование проведено в рамках I (1984 г.), II (1988 г.), III (1994 г.) скринирующих исследований программы ВОЗ «MONICA» (Multinational Monitoring of Trends and Determinants of Cardiovascular Disease) [19, 20], подпрограмма «MONICA-психосоциальная» [21]. Обследовали мужчин (n=2149) в возрасте 25—64 лет (средний возраст 44,3±0,4 года) — жителей одного из районов Новосибирска. Отклик составил 82,1%. Для оценки уровня ЛТ использовали тест Спилбергера [22]. Испытуемые заполняли вопросники самостоятельно. Генотипирование изучаемых полиморфизмов генов проводили по известным методикам [23—26] в лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН. Частотное распределение генотипов РЧТП полиморфизмов генов DRD4, DAT в популяции мужчин 25—64 лет представлены в табл. 1, 2.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ SPSS версия 11,5. Для проверки статистической значимости различий между группами использовали критерий χ². Для оценки ОР использовали регрессионную модель пропорционального риска Кокса (Cox-regression) с учетом различного времени контроля. Различия считали статистически значимыми при p≤0,05 [27, 28].

Уровень ЛТ в мужской популяции 25—64 лет составил 97,5%: средний уровень тревожности (СУТ) 46,6%, высокий уровень тревожности (ВУТ) 50,9%.

Носители генотипа 4/4 гена DRD4, в группе с СУТ встречались в 59,8%, среди мужчин с ВУТ — в 54,8% случаев. Мужчины с генотипом 2/4 гена DRD4 гораздо чаще встречались в группе с СУТ — 14,5%, чем с ВУТ — 9,6%. Напротив, носители генотипа 4/6 гена DRD4 чаще встречались в группе с ВУТ — 7,8%, чем при СУТ — 2% (χ²=69,569; df=36; p=0,001) (табл. 3).

Мужчины—носители генотипа 10/10 гена DAT в группе с СУТ встречались в 58,4%, а в группе ВУТ в 50,6% случаев; носителей гетерозиготного генотипа 9/10 в группе с СУТ было 35%, а в группе с ВУТ — 38,8%. Среди мужчин — носителей генотипа 9/9 ситуация была противоположная: в группе с ВУТ — 6,3%, а в группе с СУТ — 1,6% (χ²=51,105; df=16; p=0,0001) (табл. 4).

За 24-летний период наблюдения у 5,9 % мужчин развился ИМ, у 4,2% — инсульт, у 16,9% — АГ. Уровень ВУТ в когорте мужчин с новыми случаями ССЗ составил: при АГ — 57,4% (χ²=8515; df=1; p<0,001), при ИМ — 58,7% (χ²=23185; df=1; p<0,0001), при инсульте — 68,7% (χ²=40,355; df=1; p<0,0001). ОР развития АГ, ИМ, инсульта в группе с ВУТ был выше, чем в группе с СУТ, в течение первых 5 лет наблюдения в 6,8 раза (95% доверительный интервал — ДИ от 3,24 до 14,18; р<0,05), в 2,5 раза (95% ДИ от 1,63 до 4,62; p<0,001), в 6,4 раза (95% ДИ от 3,08 до 13,3; p<0,05); через 10 лет — в 5 раз (95% ДИ от 2,89 до 11,76); в 3,1 раза (95% ДИ от 1,48 до 5,61; p<0,001), в 3,8 раза (95% ДИ от 1,67 до 8,75; p<0,05); через 20 лет — в 1,8 раза (95% ДИ от 1,087 до 3,24; p<0,05), в 2,7 раза (95% ДИ от 1,27 до 5,71; p<0,05), 1,6 раза (95% ДИ от 1,026 до 2,965; p<0,05) соответственно. Через 24 года наблюдалась тенденция увеличения риска развития ССЗ у мужчин с ВУТ (см. рисунок).

В популяции мужчин 25—64 лет больше чем у 50% имелся ВУТ. Носители генотипов 4/4 и 2/4 гена DRD4 чаще встречались в группе c СУТ, в то время как мужчины с генотипом 4/6 — в группе c ВУТ. Та же картина наблюдается при сравнении аллелей гена DRD4. Носители генотипов 10/10 гена DAT чаще встречались в группе с СУТ, чем в группе с ВУТ, ситуация с носителями генотипов 9/10 и 9/9 противоположная: они чаще наблюдались в группе с ВУТ, чем с СУТ. Остальные генотипы у мужчин с разным уровнем ЛТ встречаются гораздо реже — от 2 до 5%. Соотношение частот аллелей 9 и 10 у мужчин с ЛТ аналогично распределению данных генотипов.

По нашим результатам, ЛТ значительно повышает риск развития ССЗ. Уже в течение первых 5 лет наблюдения риск развития АГ и инсульта максимален (ОР 6,8 и 6,4 соответственно) у мужчин с ВУТ, чем без него. С течением времени этот риск снижается (в течение 10 лет ОР 5 и 3,8 соответственно; в течение 20 лет ОР 1,8 и 1,6 соответственно). В то же время при ИМ наблюдается несколько иная картина — наибольший риск развития наблюдается в течение 10 лет (ОР 3,1), несколько снижаясь в течение 20 лет (ОР 2,7), но эти показатели превышают риск в течение первых 5 лет (ОР 2,5). Разнонаправленные тенденции ОР при АГ, инсульте и ИМ объясняются тем, что ВУТ как причина развития АГ, инсульта чаще встречается в старших возрастных группах. Дальнейшее снижение ОР в течение 10 и 20 лет объясняется уменьшением когорты в связи с неблагоприятными исходами в этой возрастной группе. В то же время при ИМ ВУТ как причина его развития чаще всего наблюдается в самых младших возрастных группах и в связи с этим, естественно, что максимальный ОР зарегистрирован в течение 10 лет, а минимальный — в течение 5 лет [29—31]. Наши результаты подтверждены другими авторами [15]. Метаанализ 20 исследований (с 1980 по май 2009 г.) показал, что у изначально здоровых людей тревожность повышает риск развития ишемической болезни сердца (ОР 1,26 при 95% ДИ от 1,15 до 1,38; p<0,0001), независимо от демографических, биологических факторов риска и образа жизни.

Высокий уровень тревожности в популяции мужчин в возрасте 25—64 лет мегаполиса Западной Сибири (Новосибирск) высок и составляет 50,9%. С высоким уровнем тревожности в популяции мужчин в возрасте 25—64 лет ассоциированы генотип 4/6 гена DRD4 и генотип 9/9 гена DAT.

Высокий уровень тревожности в популяции у мужчин в возрасте 25—64 лет в течение первых 5 лет дает максимальный риск развития АГ и инсульта. Высокий уровень тревожности в популяции у мужчин в возрасте 25—64 лет дает максимальный риск развития ИМ в течение 10 лет, минимальный — в течение первых 5 лет.

Работа выполнена при поддержке гранта РГНФ No. 11-16-54001 а/Т.