АГ — артериальная гипертония

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

АОП — активная ортостатическая проба

ВНС — вегетативная нервная система

ВРС — вариабельность ритма сердца

ДАД — диастолическое АД

ИММ — индекс массы миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ИН — индекс напряжения

КК — клиренс креатинина

ЛЖ — левый желудочек

МАУ — микроальбуминурия

β₂-МГ — β₂-микроглобулины

ОТС — относительная толщина стенок

П-ВНС — парасимпатическая часть ВНС

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД — систолическое АД

С-ВНС — симпатическая часть ВНС

СД-2— сахарный диабет 2-го типа

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

СРПВм — СРПВ по сосудам мышечного типа

СРПВэ — СРПВ по сосудам эластического типа

ТЗС — толщина задней стенки

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

HbA_1с — гликированный гемоглобин

HF — мощность спектра высокочастотного компонента вариабельности

IVRT — время изоволюметрического расслабления

LF — мощность спектра низкочастотного компонента вариабельности

LF/HF — коэффициент вагосимпатического взаимодействия

SDNN — стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период

SDNN — среднее квадратическое отклонение

TP — суммарная мощность спектра ВРС

VLF — мощность спектра очень низкочастотного компонента вариабельности

Известно, что кроме ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) уровень артериального давления (АД) активно контролирует вегетативная нервная система (ВНС) за счет достижения баланса симпатических и парасимпатических взаимодействий [1]. В клинике наиболее часто используется анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) для оценки состояния регуляторных систем организма, в частности функционального состояния различных отделов ВНС [2]. В последние годы все больше внимания уделяется изучению состояния регулирующего влияния ВНС на уровень АД у больных артериальной гипертонией (АГ) [3—6]. При сочетании АГ с сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) важно оценить показатели ВРС, так как их снижение является самым ранним и прогностически неблагоприятным признаком [7]. Доказано, что у больных СД-2 с низкими показателями ВРС частота выявления безболевой формы инфаркта миокарда больше, чем у больных с нормальными или пограничными значениями этих показателей [8].

Наибольшее влияние на ВРС оказывает процесс поражения нервных волокон, приводящий к «вегетативной денервации сердца». С момента появления симптомов диабетической вегетативной нейропатии смертность в течение 5 лет составляет 50% [8].

Исследование ВРС у больных АГ и СД-2 позволяет количественно оценить эффективность проводимого лечения. При этом рекомендуется использовать показатели общей мощности спектра (ТР) и среднего квадратического отклонения (SDNN). Прирост значений этих показателей в ходе лечения может свидетельствовать о высокой его эффективности, а снижение — о прогрессировании заболевания [8].

В доступной нам литературе мы не нашли публикаций, посвященных влиянию комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) амлодипин + лизиноприл (экватор) на показатели ВРС у больных АГ и СД-2, что и обусловило актуальность проводимого нами исследования.

Цель: оценить влияние комбинированной АГТ экватором на показатели ВРС и состояние органов-мишеней у больных АГ и СД-2.

В исследование включили 30 больных АГ II—III стадии по классификации Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. [9] в сочетании с СД-2 в возрасте от 40 до 65 лет. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1.

Физическое обследование включало оценку общего состояния, клиническое измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике [9], антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ = масса тела (в кг)/рост² (в м) [10]. Кроме того, у обследуемых подсчитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Изучали показатели ВРС при записи 5-минутных участков электрокардиограммы (ЭКГ) — компьютерный электрокардиограф Поли-Спектр-8/Е (Россия) утром в состоянии покоя (через 15 мин после адаптации больного к обстановке) в одном из стандартных отведений в положении лежа и во время активной ортостатической пробы (АОП).

Учитывали следующие показатели ВРС [11]: SDNN (в мс) — стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период; ИН — индекс напряжения регуляторных систем, с учетом величины которого определялся исходный вегетативный тонус (ваготония, нормо-, симпатико-, гиперсимпатикотония) [8]; TP (в мс²) — суммарная мощность спектра ВРС; HF, LF, VLF (в %) — соответственно мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности в процентах от суммарной мощности колебаний; LF/HF — коэффициент вагосимпатического взаимодействия. Для обработки кардиоинтервалов использовали статистический (временной), спектральный (частотный), геометрический и автокорреляционный методы анализа [2].

Ортостатическая проба позволяла оценить функциональные резервы вегетативной регуляции деятельности сердца. Результаты оценивали по коэффициенту 30:15 (К30:15), который вычисляли как отношение самого продолжительного интервала RR, соответствующего «пику» ритмограммы, к самому короткому интервалу RR, соответствующему «дну ямы». Проводили оценку реактивности парасимпатической части ВНС (П-ВНС). В норме К 30:15 более 1,35 [2], значения в диапазоне 1,35—1,2 считали пограничными, ниже 1,2 — патологическими [2]. В дополнение к К 30:15 для интерпретации результатов АОП рассчитывали коэффициент реакции (Кр.) по формуле:

С учетом величины данного коэффициента различали 3 вида реакции на ортостатическую пробу: нормальную, сниженную и парадоксальную.

Кроме того, проводили пробу, предложенную Р.М. Баевским [2], для оценки вегетативной реактивности обоих отделов ВНС с учетом исходного вегетативного тонуса. Исходный вегетативный тонус анализировали по фоновой пробе (в положении лежа) путем расчета ИН: нормотония — при ИН от 30 до 90 усл. ед., ваготония — ИН менее 30 усл. ед., симпатикотония с умеренным преобладанием тонуса симпатической части ВНС (С-ВНС) — ИН от 90 до 160 усл. ед., гиперсимпатикотония — ИН более 160 усл. ед.

Вегетативную реактивность оценивали с помощью отношения показателя ИН во время ортопробы (ИН2) к фоновому ИН (ИН1) с учетом значения фонового ИН, т.е. сравнивали интегральные показатели ритма сердца при переходе пациента из горизонтального в вертикальное положение. При этом выделяли нормальную, гиперсимпатикотоническую и асимпатикотоническую вегетативную реактивность [2].

Всем больным проводили эхокардиографию (SONOLINE G50, Германия). Оценивали структурно-функциональные параметры сердца и выраженность диастолической дисфункции согласно Национальным рекомендациям ВНОК и общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, III пересмотр [9].

Эластические свойства артерий анализировали при измерении скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в стандартных условиях с помощью сфигмографической приставки на аппаратно-программном комплексе Поли-Спектр-8/Е (Россия). СРПВ по сосудам эластического (СРПВэ) и мышечного (СРПВм) типов рассчитывали как отношение расстояния между точками расположения датчиков ко времени прохождения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах соответственно.

Функциональное состояние почек оценивали путем определения экскреции альбумина с мочой — микроальбуминурии (МАУ) по соотношению альбумин/креатинин в утренней порции мочи (методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа с помощью наборов NycoCard Микроальбумин, «Axis-Shield», Норвегия на NycoCard-ридере II, «Axis-Shield», Норвегия), уровня β₂-микроглобулинов (β₂-МГ) в моче (методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа — ELISA с использованием иммуноферментных наборов фирмы «ORGENTEC», Германия), креатинина крови (методом Яффе при помощи колориметра фотоэлектрического концентрационного КФК-2-УХЛ 4.2, Россия и набора реактивов PLIVA-Lachema a.s., Чехия) с расчетом клиренса креатинина (КК) по формуле Кокрофта—Гаулта [12], скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формулам MDRD (Modification Diet Renal Disease) [13] и CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [14].

Уровень гликированного гемоглобина (HbA_1с) определяли методом боратного аффинного анализа с помощью наборов NycoCard HbA_1с, «Axis-Shield», Норвегия на NycoCard-ридере II («Axis-Shield», Норвегия).

Результаты исследования анализировали методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Excel 2003. Данные представлены в виде M±m, где M — среднее значение, m — ошибка среднего. Достоверными считали различия при p<0,05.

На фоне 12-недельной терапии экватором отмечена высокая частота достижения целевых уровней АД — 93,3% [15]. Уровень офисного САД снизился на 21% (p<0,05), а офисного ДАД — на 13,5% (p<0,05; см. табл. 1). Статистически значимо уменьшился уровень HbA_1с: с 7,4±0,3 до 5,9±0,2% (Δ%=–20,3).

Через 12 нед комбинированной АГТ установлен незначительный рост SDNN, а также одновременное с этим уменьшение числа больных с SDNN <50 мс (табл. 2).

При проведении АОП на 15% уменьшилось число больных с патологическим (менее 1,2 усл. ед.) коэффициентом К 30:15 (p<0,1). Отмечена тенденция к росту К_р. — Δ% 8,6.

На фоне лечения выявлено увеличение числа больных с нормальным исходным вегетативным тонусом на 6,7% за счет уменьшения числа лиц с гиперсимпатикотонией (табл. 3).

Выявлено статистически значимое уменьшение ИН в покое на 66% (225,3±32,0 усл. ед. через 12 нед лечения против 663,1±188,1 усл. ед. исходно; p<0,05) и при проведении АОП на 43,5% (310,1±46,4 усл. ед. через 12 нед лечения против 548,9±98,5 усл. ед. исходно; p<0,05) на фоне комбинированной АГТ амлодипином и лизиноприлом.

У пациентов с АГ и СД-2 через 12 нед терапии преобладал нормальный тип вегетативной реактивности (табл. 4)

При анализе структурно-функциональных параметров сердца (табл. 5)

Через 12 нед комбинированной АГТ изменилось соотношение больных по типу ремоделирования ЛЖ: на 26,7% уменьшилось число лиц с концентрической гипертрофией ЛЖ (p<0,05) и на 13,4% увеличилось число лиц с нормальной геометрией ЛЖ (p<0,1) — см. рисунок.

При анализе влияния терапии экватором на показатели эластичности сосудистой стенки выявлено достоверное снижение СРПВэ на 11% и СРПВм на 12,6%, а также статистически значимое уменьшение числа больных с СРПВэ выше нормы на 30% (табл. 6).

Через 3 мес лечения амлодипином + лизиноприлом при оценке функционального состояния почек отмечено снижение уровня МАУ на 27,7% (p<0,05; табл. 7).

Результаты исследования отражают высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость комбинированной терапии экватором у больных АГ в сочетании с СД-2.

Рост суммарной мощности спектра у больных АГ и СД-2 на фоне 12-недельной АГТ свидетельствует о повышении активности регуляторных механизмов в целом, как С-ВНС, так и П-ВНС. При этом благоприятным является увеличение процентного соотношения мощности дыхательных волн (HF) на 27,3%, так как это сопряжено с активацией парасимпатического звена регуляции.

Уменьшение числа пациентов со сниженной реакцией на АОП на 6,5%, а также увеличение числа больных с нормальным исходным вегетативным тонусом на 6,7% за счет снижения числа лиц с гиперсимпатикотонией указывает на уменьшение активности РААС у больных АГ и СД-2 на фоне АГТ экватором.

Достоверное снижение ИН в покое и при проведении АОП, статистически значимое уменьшение числа пациентов с асимпатикотонической вегетативной реактивностью свидетельствуют о нормализации показателей ВРС у больных АГ в сочетании с СД-2 при лечении амлодипином и лизиноприлом.

Улучшение параметров ВРС на фоне комбинированной АГТ экватором в течение 12 нед происходит одновременно с улучшением состояния органов-мишеней: сердца, почек, сосудов. Отмечены достоверное уменьшение ИММ ЛЖ, тенденция к улучшению диастолической функции ЛЖ и повышению СКФ; снизился уровень МАУ, уменьшилось число больных с повышенной СРПВэ.

Таким образом, 12-недельное лечение экватором не только эффективно нормализует уровень АД и оказывает благоприятное влияние на органы-мишени, но и улучшает показатели ВРС у больных АГ и СД-2, в связи с чем, по нашему мнению, ВРС может рассматриваться как еще одна мишень комбинированной АГТ.