Предупреждение кардиоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у больных с коронарной болезнью сердца: возможности использования ривароксабана

АВК — антагонисты витамина К

АТТ — антитромботическая терапия

АЦК — ацетилсалициловая кислота

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

КБС — ишемическая (коронарная) болезнь сердца

КЭО — кардиоэмболические осложнения

МНО — международное нормализованное отношение

НПА — новые пероральные антикоагулянты

НС — нестабильная стенокардия

ОКС — острый коронарный синдром

ОР — относительный риск

ПА — пероральные антикоагулянты

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТИА — транзиторная ишемическая атака

ТЭ — тромбоэмболия

ФП — фибрилляция предсердий

ФР — фактор риска

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЦНС — центральная нервная система

Длительное (неопределенно долгое) применение пероральных антикоагулянтов (ПА) — наиболее действенный способ медикаментозного предупреждения кардиоэмболических осложнений (КЭО) при фибрилляции предсердий (ФП) [1—3]. Этот подход превосходит по эффективности антиагрегантную терапию (как монотерапию ацетилсалициловой кислотой — АСК, так и ее сочетание с клопидогрелом) [4—7]. В настоящее время очевидно, что использование ПА оправдано у больных с факторами риска (ФР) развития инсульта вне зависимости от клинического варианта ФП (пароксизмальная, постоянная или персистирующая) [8]. Кроме того, в ряде крупных контролируемых исследований доказано, что наряду с антагонистами витамина К (АВК) у больных с неклапанной ФП могут использоваться новые пероральные антикоагулянты (НПА), обладающие рядом клинических и практических преимуществ [1—3, 9—12].

Вместе с тем наряду с ФП многие больные имеют достаточно выраженные сопутствующие заболевания, которые могут существенно влиять на выбор подхода к профилактике КЭО. Одним из таких заболеваний является ишемическая (коронарная) болезнь сердца (КБС). Так, по данным регистров и клинических исследований, среди больных с ФП инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе имелся примерно у 15%, а частота развития КБС составляла около 30% (табл. 1).

По данным крупного регистра REACH, среди 55 499 больных в возрасте 45 лет и старше, имевших клинические проявления атеросклероза, ФП отмечалась у 11,7% [16]. Кроме того, поскольку многие ФР возникновения инсульта при ФП и прогрессирования атеросклероза совпадают, у отдельных больных с ФП, еще не имеющих явного сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), в будущем ожидается возникновение клинических проявлений КБС.

КБС при наличии ФП является ФР развития инсульта. Соответственно оценка риска по шкале CHA2DS2-VASc у подобных больных составляет как минимум 1 балл и они нуждаются в ПА [2, 3]. В то же время наличие КБС является основанием для длительного (неопределенно долгого) использования антитромботических препаратов с целью профилактики тромботических осложнений коронарного атеросклероза. В последнем случае наиболее распространенный подход заключается в применении антиагрегантов — монотерапии АСК или клопидогрелом у больных, находящихся в стабильном состоянии, сочетания АСК с клопидогрелом, прасугрелом или тикагрелором (в зависимости от клинических обстоятельств) в первый год после острого коронарного синдрома — ОКС (ИМ, нестабильная стенокардия — НС) или коронарного стентирования.

Известно, что АВК как минимум не уступают АСК в способности предупреждать тромботические осложнения коронарного атеросклероза как в первичной (у больных с ФР развития сердечно-сосудистых осложнений — ССО без явной КБС), так и вторичной (у больных с несомненными клиническими проявлениями КБС) профилактике [17]. Эта особенность позволяет использовать АВК как в качестве монотерапии при сочетании ФП у больных со стабильной КБС, так и одного из полноценных компонентов антитромботической терапии (АТТ), направленной на предупреждение коронарного тромбоза при НС или ИМ [18].

Могут ли в этих ситуациях вместо АВК использоваться НПА? Способны ли они столь же эффективно предотвращать тромботические осложнения коронарного атеросклероза и, соответственно, служить альтернативой антиагрегантам у больных КБС? Последний вопрос особенно важен, поскольку сомнение в надлежащей способности НПА предотвращать тромботические осложнения коронарного атеросклероза может стать основанием для добавления к ним антиагреганта (АСК или клопидогрела) у больных со стабильной формой КБС, что способно неблагоприятно сказывается на безопасности лечения (частоте клинически значимых кровотечений) [9, 19].

В настоящее время нет специально спланированных рандомизированных контролируемых клинических исследований по оценке АТТ больных с ФП в сочетании с КБС. Поэтому необходимые ответы пока можно получить, анализируя результаты известных крупных исследований по сравнению НПА и варфарина при неклапанной ФП, в которых есть данные о частоте развития коронарных осложнений в целом и в подгруппах больных КБС [9].

Некоторые особенности подобных исследований — ARISTOTLE c использованием апиксабана, ROCKET-AF с применением ривароксабана и RE-LY с использованием дабигатрана этексилата — представлены в табл. 2 [9—12].

В каждом из них есть данные как минимум о числе больных с ИМ в анамнезе (по 2500—3000 человек или около 15% от всех включенных в исследование). Кроме того, поскольку число лиц, до начала этих исследований получавших АСК и клопидогрел, было ничтожно мало, очевидно, что речь идет преимущественно о больных со стабильной КБС, не подвергавшихся в ближайшее время коронарному стентированию. Об этом же свидетельствует запрет на одновременное использование АСК и клопидогрела в исследованиях апиксабана и ривароксабана и незначительное число таких больных в исследовании дабигатрана этексилата.

К настоящему времени частота развития коронарных осложнений в подгруппе больных с КБС детально проанализирована для дабигатрана этексилата и ривароксабана [20, 21]. При этом в отличие от дабигатрана этексилата накопленные факты не дают оснований сомневаться в том, что ривароксабан сопоставим с варфарином по способности предупреждать тромботические осложнения коронарного атеросклероза [2, 3, 9]. Кроме того, контингент больных, изученных в исследовании ривароксабана, характеризуется наибольшей распространенностью ФР развития ССО, и таким образом позволяет сравнить эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина у лиц с наиболее высокой вероятностью прогрессирования атеросклероза (см. табл. 2). Далее будут представлены данные о результатах изучения ривароксабана у больных с неклапанной ФП, имевших в анамнезе ИМ.

Основные результаты исследования ROCKET-AF. В многоцентровое (1178 лечебных учреждений в 45 странах) двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование ROCKET-AF включили 14 264 больных с ФП в сочетании с ФР развития ССО, не имевших протезов клапанов сердца и гемодинамически значимого митрального стеноза [12]. Критерии включения были сформулированы таким образом, чтобы способствовать отбору больных с наиболее высоким риском развития инсульта. В итоге средняя оценка по шкале CHADS2 составила 3,5 балла, у 87% больных — 3 балла и выше, в 54% случаев в анамнезе отмечался инсульт, ТИА или системная (артериальная) ТЭ (см. табл. 2).

Ривароксабан использовали в дозе 20 мг 1 раз в сутки или 15 мг 1 раз в сутки у больных с клиренсом креатинина 30—49 мл/мин. Медиана длительности наблюдения составила 1,96 года.

Основная цель исследования состояла в том, чтобы доказать, что ривароксабан не менее эффективен, чем варфарин (т.е. эквивалентен ему), в профилактике инсульта любой этиологии и системных (артериальных) ТЭ не в сосуды центральной нервной системы. Для этого в качестве основного способа оценки эффективности была запланирована оценка частоты развития указанных неблагоприятных исходов у больных, не имевших крупных отклонений от протокола клинического испытания и получавших как минимум одну дозу исследуемых препаратов с учетом исходов во время лечения и пределах 2 дней после его прекращения. В случае подтверждения эквивалентности ривароксабана и варфарина планировалось оценить возможное преимущество одного из подходов при помощи анализа частоты развития неблагоприятных исходов у больных, получавших как минимум одну дозу исследуемых препаратов, при учете исходов во время лечения и в пределах 2 дней после его прекращения и вне зависимости от строгости следования протоколу. Оба типа анализов проведены также в зависимости от назначенного лечения, когда неблагоприятные исходы учитывались у всех рандомизированных больных вплоть до досрочного прекращения приема исследуемых препаратов или официального окончания исследования (при этом в ближайшие 30 сут продолжали учитываться неблагоприятные исходы и в последнем случае большинство больных переводилось на открытый прием АВК, в основном варфарина) [22].

При анализе суммы случаев инсульта или артериальных ТЭ во время приема исследуемых препаратов у больных, получавших лечение согласно его протоколу, в группе ривароксабана отмечено снижение относительного риска (ОР) указанных исходов, достаточное, чтобы констатировать превосходство ривароксабана перед варфарином (табл. 3).

Однако при анализе в зависимости от назначенного лечения достоверных различий между группами не было, и имелись основания констатировать не более чем их эквивалентность. Причина такого несоответствия может заключаться в некоторых особенностях проведения данного клинического испытания, которые, как представляется, стали причиной того, что преимущество ривароксабана перед варфарином по эффективности оказалось завуалированным. Так, согласно протоколу исследования ROCKET-AF после окончания двойной слепой фазы клинического изучения больных следовало перевести на открытый прием АВК для достижения целевого МНО 2—3. Соответственно, если в период двойного слепого изучения больной получал варфарин, он продолжил прием этого лекарственного средства фактически уже в подобранной дозе (уже на 3-и сутки более чем у 60% подобных больных МНО составило 2—3). После прекращения приема ривароксабана подбор дозы АВК был начат заново и доля больных со значениями МНО как минимум 2 на 15-е сутки составляла менее 40%, а к 30-м суткам — только 48,8% [22]. Кроме того, известно, что до проявления полного антитромботического эффекта АВК в любом случае проходит как минимум 5 сут от начала подбора дозы, а для реализации их клинических преимуществ и снижения частоты кровотечений может потребоваться 1—3 мес [7]. Все это свидетельствует о том, что во многих случаях больные после окончания двойной слепой фазы исследования ROCKET-AF на достаточно продолжительное время оставались фактически без адекватной защиты антикоагулянтами, поскольку период полувыведения у ривароксабана составляет около 12 ч.

В итоге в ближайший месяц после окончания двойной слепой фазы исследования частота тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана оказалась существенно выше, чем в группе варфарина (22 против 6; р=0,004). Очевидно, выявленная закономерность иллюстрирует опасность прекращения применения антикоагулянтов у больных с неклапанной ФП и высоким риском развития инсульта даже на сравнительно короткое время. Представляется, что подобная тактика ведения больных при окончании исследования фактически нивелировала клиническое преимущество ривароксабана перед варфарином, достигнутое в период приема изучаемых препаратов. При исключении этого периода из анализа преимущество ривароксабана перед варфарином продемонстрировано и при анализе в зависимости от назначенного лечения. Кроме того, в пользу преимущества ривароксабана перед варфарином по эффективности свидетельствует более низкая частота развития артериальных ТЭ не в сосуды ЦНС (0,04% против 0,19% в год; р=0,003). Однако, поскольку общепринятым подходом к интерпретации основного результата клинического исследования является анализ в зависимости от назначенного лечения с учетом изучаемых исходов за весь период наблюдения, в настоящее время основным итогом исследования ROCKET-AF считают констатацию эквивалентности ривароксабана и варфарина в профилактике общего числа случаев инсульта и артериальных ТЭ при неклапанной ФП [2, 3, 9]. Кроме того, предложены правила перехода с НПА на АВК с учетом особенностей начала действия последних, призванные способствовать поддержанию достаточного уровня антикоагуляции в период смены АТТ [9].

При анализе подгрупп существенных различий в результатах сопоставления ривароксабана и варфарина по влиянию на общее число случаев инсульта и артериальных ТЭ у больных с ИМ в анамнезе и без него не отмечено [12].

В целом частота крупных кровотечений и некрупных клинически значимых кровотечений у больных, получавших ривароксабан и варфарин, существенно не различалась (см. табл. 3). Однако при более детальном анализе структуры геморрагических осложнений оказалось, что в группе ривароксабана реже отмечались смертельные кровотечения и кровотечения в жизненно важные органы (включая внутричерепные) и чаще — крупные желудочно-кишечные кровотечения. Таким образом, при использовании ривароксабана ожидается более редкое возникновение кровотечений с фатальными или мало обратимыми клиническими последствиями и более частое — не столь угрожающих и потенциально обратимых геморрагических осложнений.

Результаты сопоставления ривароксабана и варфарина у больных с ИМ в анамнезе. В целом по числу случаев ИМ и возникновения НС статистически значимых различий между группами ривароксабана и варфарина не было [12].

В дальнейшем был проведен более детальный анализ частоты возникновения тромботических осложнений коронарного атеросклероза у больных с ИМ в анамнезе и без него [21]. Исходная характеристика этих подгрупп представлена в табл. 4.

Очевидно, что больные с ИМ в анамнезе характеризовались большей распространенностью ФР развития ССО. При учете общего числа случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ или НС оказалось, что хотя частота неблагоприятных исходов у больных с ИМ в анамнезе выше, различий по частоте этих исходов между группами ривароксабана и варфарина при наличии ИМ в анамнезе и без него нет (рис. 1).

Рисунок 1. Коронарные осложнения в исследовании ROCKETAF у больных с наличием и в отсутствие ИМ в анамнезе (анализ в подгруппах).

Аналогичный результат достигнут и при учете исходного АТТ — у исходно получавших АСК в сочетании с клопидогрелом, монотерапию АСК или не получавших антиагрегантов (рис. 2).

Рисунок 2. Коронарные осложнения в зависимости от лечения при включении в исследование ROCKET-AF (анализ в подгруппах).

При этом немногочисленная группа больных, получавших до начала исследования сочетание АСК с клопидогрелом, характеризовалась наиболее высоким риском развития коронарных осложнений. Более детальное описание этих больных отсутствует, но в ходе исследования ROCKET-AF по меньшей мере один из антиагрегантов у них должен быть отменен. Тем не менее даже у больных со столь высоким риском существенных различий по эффективности ривароксабана и варфарина в отношении защиты от тромботических осложнений коронарного атеросклероза не найдено.

Результаты сопоставления безопасности ривароксабана и варфарина у больных с ИМ в анамнезе и без него соответствуют результатам исследования в целом, за исключением тенденции к преимуществу варфарина при учете частоты клинически значимых некрупных кровотечений у больных c ИМ в анамнезе. Среди больных, не принимавших и принимавших антиагреганты (АСК в качестве монотерапии, ее сочетание с клопидогрелом) до начала исследования, существенных различий по частоте крупных и клинически значимых некрупных кровотечений в группах ривароксабана и варфарина не было.

Сведений о сопутствующем антитромбоцитарном лечении в ходе исследования ROCKET-AF нет (за исключением указания на запрет на применение АСК в сочетании с блокаторами рецептора P2Y12 тромбоцитов). Однако предварительно можно предположить, что поскольку АСК по крайней мере исходно использовалась примерно одинаково часто у получавших ривароксабан и варфарин, это не противоречит суждению о сопоставимом влиянии данных лекарственных средств на риск развития тромботических осложнений коронарного атеросклероза.

В итоге авторы проведенного анализа подчеркивают, что у больных с ИМ в анамнезе отмечается тенденция к большей распространенности ФР развития ССО и, соответственно, более высокой частоте кардиальных и цереброваскулярных осложнений. Эффективность и безопасность ривароксабана у больных с ИМ в анамнезе сопоставимы с таковыми в исследовании в целом. Эти данные подтверждают целесообразность применения ривароксабана в качестве альтернативы варфарину у больных с ФП и умеренным и высоким риском развития инсульта, ранее перенесших ИМ. Для изучения связи неблагоприятных исходов и лечения после рандомизации необходим дальнейший анализ.

Другие данные об эффективности ривароксабана при КБС. Единственное крупное клиническое исследование НПА при ОКС, давшее положительный результат, выполнено с использованием низкой дозы ривароксабана, который применялся в добавление к монотерапии АСК или (в 92,1% случаев) ее сочетанию с клопидогрелом [23]. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании (ATLAS ACS-TIMI 51), включавшем 15 526 пациентов, применение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, начатое после стабилизации (в не позднее 1-й недели после госпитализации, по окончании парентерального введения антикоагулянтов) и продолжавшееся в среднем 13,1 мес, приводило к снижению ОР общего числа случаев смерти от ССЗ, ИМ и инсульта, а также сердечно-сосудистой и общей смертности. Это положительное влияние при соответствующем отборе больных перевешивало 3,36-кратное увеличение ОР крупных кровотечений по критериям TIMI, не связанных с операцией коронарного шунтирования, и 2,83-кратное увеличение ОР внутричерепных кровотечений. Кроме того, отмечалось существенное уменьшение ОР тромбоза стента (на 35%; р=0,017) [23, 24]. Увеличение дозы ривароксабана до 5 мг 2 раза в сутки не приводило к росту клинической эффективности; при этом частота крупных и внутричерепных кровотечений увеличивалась еще в большей степени, а влияние на сокращение смертности утрачивалось.

Очевидно, что доза ривароксабана, успешно использованная в исследовании ATLAS ACS-TIMI 51 (2,5 мг 2 раза в сутки), была в 3—4 раза ниже доз, изученных в профилактике инсульта и артериальных тромбоэмболических осложнений при ФП (15—20 мг 1 раз в сутки). Кроме того, больные с ФП, имевшие показания к применению антикоагулянтов, в это исследование не включались (исключение могло быть сделано только для больных моложе 60 лет с единственным эпизодом ФП более 2 лет назад в отсутствие клинических и эхокардиографических признаков ССЗ). Соответственно в настоящее время нет сведений о том, способны ли столь низкие дозы ривароксабана обеспечить надлежащую защиту от КЭО при ФП. Попытка увеличения дозы до 5 мг 2 раза в сутки в составе комбинированной АТТ при ОКС сопровождалась существенным увеличением частоты крупных кровотечений, в значительной степени нивелировавших пользу подобного подхода. Поэтому использование ривароксабана после ОКС предполагает отсутствие дополнительных показаний к длительному приему ПА. Кроме того, представленные данные не позволяют сопоставить эффективность невысоких доз ривароксабана и АВК в составе комбинированной АТТ после ОКС.

Тем не менее способность невысоких доз ривароксабана снижать частоту развития тромботических осложнений коронарного атеросклероза у больных, перенесших ОКС, является еще одним свидетельством ожидаемой пользы от его применения при КБС. Достаточно важным представляется также указание на уменьшении риска тромбоза стента, отмеченное при добавлении ривароксабана к антиагрегантам, что дает ему дополнительное преимущество перед другими НПА в случаях, когда речь идет о больных, подвергнутых коронарному стентированию.

Заключение. Таким образом, в настоящее время ривароксабан представляется адекватной заменой варфарину у больных с неклапанной ФП, сочетающейся со стабильной КБС (в частности, с ранее перенесенным ИМ). При этом добавление к ривароксабану АСК или клопидогрела для увеличения действенности профилактики тромботических осложнений коронарного атеросклероза представляется излишним, поскольку польза подобного подхода не выяснена и кажется сомнительной при том, что усиленное АТТ способствует росту частоты клинически значимых кровотечений. Из-за недостаточной изученности вопрос о возможности использования ривароксабана (и других НПА) в составе комбинированной АТТ у больных с неклапанной ФП и ОКС или недавно выполненным стентированием коронарных артерий остается открытым.