Введение

На сегодняшний день транскатетерная имплантация аортального клапана (ТИАК) зарекомендовала себя эффективной и безопасной процедурой для лечения пациентов с выраженным аортальным стенозом (АС) различных групп хирургического риска [1—4]. Данный факт обусловлен прогрессом транскатетерных технологий эндопротезирования, улучшением отбора пациентов с более тщательным процедурным планированием, а также накоплением хирургического опыта.

Как показывает клиническая практика, ТИАК систематически ассоциируется с определенной степенью перипроцедурного повреждения миокарда (ППМ), которое подтверждается повышением уровня сердечных биомаркеров. Консорциум академических исследователей пороков сердца 3-го пересмотра (Valve Academic Research Consortium, VARC-3) определяет миокардиальное повреждение, ассоциированное с ТИАК, как 10-кратное увеличение значений креатинфосфокиназы-МВ (КФК-МВ) по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) либо (при отсутствии значений КФК-МВ) 70-кратное повышение высокочувствительного тропонина (вчТр) по сравнению с ВГН в течение 48 ч после ТИАК [5]. Точный патогенез повреждения миокарда при ТИАК еще не до конца изучен. Однако в нескольких исследованиях предполагается, что такие факторы, как преходящая ишемия миокарда во время баллонной вальвулопластики, острая аортальная регургитация, гипотензия, вызванная быстрой электрокардиостимуляцией, микроэмболия коронарных артерий элементами кальцинированного аортального клапана, а также компрессия ткани миокарда каркасом биопротеза следует рассматривать как потенциальные причины ППМ при ТИАК [6—8].

На сегодняшний день проблема влияния ППМ на долгосрочные результаты ТИАК остается малоизученной. Несмотря на значительное количество данных по этой теме, все еще остаются вопросы, связанные с диагностикой и оценкой прогностической значимости ППМ: использование различных биомаркеров (креатинкиназа-МВ, стандартный тропонин, вчТр), а также неоднозначный изменяющийся характер определений миокардиального повреждения и инфаркта миокарда (VARC-2, VARC-3, SCAI) [5, 9, 10].

Цель настоящего исследования — определить факторы, ассоциированные с перипроцедурным повышением кардиоспецифического биомаркера вчТрI, а также оценить прогностическую значимость ППМ в отношении выживаемости пациентов после ТИАК.

Материал и методы

В ретроспективное исследование были включены 149 пациентов, которым выполнили ТИАК по поводу выраженного АС в ФГБУ «НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина» (Новосибирск) и ФГБУ «ФЦССХ им. С.Г. Суханова» (Пермь) в период с октября 2021 г. по июнь 2023 г. В анализ были включены те пациенты, у которых была доступна оценка уровня вчТрI до и после ТИАК. Соответственно динамике послеоперационного уровня вчТрI и согласно критериям VARC-3 все пациенты были разделены на 2 группы: группа 1 — пациенты с 70-кратным превышением ВГН вчТрI («вчТрI≥70×ВГН») и группа 2 — пациенты с уровнем вчТрI <70×ВГН («вчТрI<70×ВГН»). Из исследования были исключены пациенты, у которых исходный уровень вчТрI превышал ВГН (рис. 1).

Рис. 1. Блок-схема исследования.

У всех пациентов показанием к ТИАК был выраженный АС, который определяли на основании трансторакальной эхокардиографии в соответствии с критериями, отмеченными в действующих рекомендациях Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC)/Европейской ассоциации кардиоторакальной хирургии (European Association for CardioThoracic Surgery, EACTS) по лечению клапанной болезни сердца: 1) средний градиент давления ≥40 мм рт.ст.; 2) пиковая скорость кровотока ≥4,0 м/с [11].

Хирургический риск оценивали с помощью шкалы Европейской системы оценки риска сердечной хирургии (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE) II) и шкалы прогнозируемого риска летального исхода (Predicted Risk of Mortality, PROM) Общества торакальных хирургов (Society of Thoracic Surgeons, STS) (STS-PROM) [12, 13].

Всем пациентам перед ТИАК выполняли селективную коронарографию. При наличии значимого поражения коронарного русла решение о реваскуляризации миокарда (в том числе об этапности лечения) принимала кардиологическая команда. Во всех случаях при ТИАК использовали трансфеморальный доступ. Ангиографический контроль позиционирования биопротеза осуществляли через лучевую артерию с применением диагностического катетера PigTail. Временную электрокардиостимуляцию осуществляли за счет позиционирования временного электрода в полости правого желудочка или посредством проводника, расположенного в полости левого желудочка. Решение о постдилатации имплантированного биопротеза базировалось на данных интраоперационной ангиографии и эхокардиографии. Клиническое наблюдение в отдаленном периоде осуществляли посредством телефонных контактов.

Измерение уровня вчТрI

Уровень вчТрI измеряли посредством хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах с использованием анализатора ARCHITECT i2000SR («Abbott», США) до ТИАК и в течение 24 ч после нее.

Конечные точки и определения

ППМ определяли в соответствии с критериями VARC-3 как 70-кратное увеличение уровня вчТрI от ВГН. Первичная конечная точка исследования — отдаленная выживаемость пациентов после ТИАК в группах сравнения («вчТрI≥70×ВГН» и «вчТрI<70×ВГН»). Вторичные конечные точки — предикторы повышения вчТрI≥70×ВГН в раннем послеоперационном периоде, смертность в отдаленном периоде.

Значимый стеноз коронарных артерий определяли как сужение просвета крупной (>2 мм) эпикардиальной коронарной артерии на 50% и более.

Поражение периферических артерий определяли наличием как минимум одного из следующих критериев: 1) стеноз почечных артерий/мезентериальных артерий/артерий нижних конечностей ≥50%; 2) ампутация конечности, связанная с хронической ишемией, в анамнезе; 3) эндоваскулярные или хирургические вмешательства на периферических артериях в анамнезе.

Цереброваскулярные заболевания определяли наличием как минимум одного из следующих критериев: 1) острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе; 2) стеноз сонных артерий >50% по данным инструментальных методов исследования; 3) эндоваскулярные или хирургические вмешательства на сонных артериях в анамнезе.

Процедурный неуспех определяли при наличии следующих параметров: 1) процедурная смертность; 2) неоптимальное положение протеза в фиброзном кольце аортального клапана (на основании данных КТ и/или эхокардиографии); 3) наличие признаков несоответствия «протез-пациент» (средний трансклапанный градиент давления >20 мм рт.ст., пиковая скорость потока через клапан >3 м/с, регургитация на протезе ≥2-й степени). Процедурную смертность определяли как смерть в течение 72 ч после индексной процедуры.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных выполняли с применением пакета программ IBM SPSS Statistics 25 (США). Количественные данные представлены в виде «среднее значение±среднеквадратическое отклонение», а качественные — абсолютным количеством и долей в процентах. Выполнена проверка всех количественных переменных на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. При межгрупповом сравнении количественных данных применяли параметрический t-критерий Стьюдента для несвязанных выборок. Сравнение двух групп по качественным номинальным показателям проводили с помощью точного критерия Фишера. Для определения предикторов 70-кратного повышения вчТрI проводили многофакторный регрессионный анализ, в который в качестве независимых переменных (непрерывных и дихотомических категориальных) включали все параметры, которые потенциально могли быть связаны с повышением уровня вчТрI. Время до конечной точки (смерть от всех причин) было оценено с использованием метода Каплана—Мейера, а различия между группами — с помощью критерия Мантеля—Кокса. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. акад. Е.Н. Мешалкина» и ФГБУ «ФЦССХ им. С.Г. Суханова» и соответствует принципам Хельсинкской декларации.

Результаты

Исходные клинико-инструментальные характеристики пациентов представлены в табл. 1. Из всей выборки пациентов ППМ было отмечено у 18,8% больных. Средний возраст больных составил 76,5±6,9 года. В группе «вчТрI≥70×ВГН» значимо чаще встречались лица женского пола (85,7% против 48,7%, p=0,0004). Кроме того, пациенты с повышенным уровнем вчТрI имели более высокий индекс массы тела (ИМТ) (31,9±6,9 кг/м² против 29,4 ±5,5 кг/м², p=0,04), индекс площади аортального отверстия (0,4±0,1 см²/м² против 0,3±0,1 см²/м², p=0,0001) и фракцию выброса левого желудочка (ЛЖ) (61,9±10,3% против 57,3±10,9%, p=0,04). По остальным клинико-инструментальным характеристикам исследуемые группы значимо не различались.

Таблица 1. Общая характеристика больных

Примечание. ВГН — верхняя граница нормы; ИМ — инфаркт миокарда; NYHA — New York Heart Association; ФП — фибрилляция предсердий; КА — коронарные артерии; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ЭКС — электрокардиостимулятор; АР — аортальная регургитация; МР — митральная регургитация; ТР — трикуспидальная регургитация; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек; FAC — fractional area change; ИММЛЖ — индексированная масса миокарда левого желудочка; ЛА — легочная артерия; ДАК — двустворчатый аортальный клапан; ПБПНПГ — полная блокада правой ножки пучка Гиса; ПБЛНПГ — полная блокада левой ножки пучка Гиса; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; КФК-МВ — креатинфосфокиназа-МВ.

Процедурные результаты представлены в табл. 2. В группе пациентов с «вчТрI≥70×ВГН» отмечалась более глубокая имплантация биопротеза относительно фиброзного кольца (ФК) АК (5,2±2,3 мм против 4,1±2,0 мм, p=0,01), а также большая потребность в гемодиализе в раннем послеоперационном периоде (7,1% против 0%, p=0,03).

Таблица 2. Процедурные результаты

Примечание. ТИА — транзиторная ишемическая атака.

В результате многофакторного регрессионного анализа независимыми предикторами 70-кратного увеличения вчТрI являлись возраст (ОШ 1,13, 95% ДИ 1,01—1,26, p=0,03), женский пол (ОШ 15,6, 95% ДИ 2,57—95,20, p=0,003) и глубина имплантации биопротеза (ОШ 1,46, 95% ДИ 1,10—1,94, p=0,009).

Средний период наблюдения за пациентами составил 426±216 сут. Оценка отдаленных результатов была доступна у 132 (88,6%) человек. Общая выживаемость пациентов в группе «вчТрI≥70×ВГН» за весь период наблюдения составила 85,7%, в группе «вчТрI<70×ВГН» — 90,9%. Летальность пациентов в группе «вчТрI≥70×ВГН» за весь период наблюдения составила 14,3% (n=4), при этом все 4 летальных случая были связаны с кардиальными причинами. Летальность в группе пациентов «вчТрI<70×ВГН» составила 9,1% (n=11): у 7 пациентов причиной смерти являлись кардиальные события, у 3 — смерть была связана с осложнением новой коронавирусной инфекции (COVID-19), у 1 — причиной смерти являлось онкологическое заболевание.

Лог-ранговый критерий не выявил статистически значимых различий в выживаемости в группах сравнения (p=0,48) (рис. 2).

Рис. 2. Общая выживаемость пациентов в группах «вчТрI≥70×ВГН» и «вчТрI<70×ВГН».

Независимыми предикторами смерти от всех причин являлись скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (ОШ на каждое уменьшение СКФ на 1 ед/л: 1,1, 95% ДИ: 1,02—1,12, p=0,002), более высокая имплантация протеза относительно ФК АК (ОШ на каждое уменьшение глубины имплантации на 1 мм: 1,69, 95% ДИ: 1,12—2,56, p=0,012), исходная митральная регургитация 2—3-й ст. (ОШ 9,83, 95% ДИ: 2,13—45,3, p=0,003), а также послеоперационная активность КФК-МВ (ОШ 1,07, 95% ДИ: 1,01—1,13, p=0,027).

Обсуждение

Основные результаты представленного исследования можно резюмировать следующим образом. Независимыми предикторами ППМ в виде 70-кратного повышения вчТрI являлись возраст, женский пол и глубина имплантации биопротеза. Повышение вчТрI в раннем послеоперационном периоде после ТИАК не влияло на отдаленную выживаемость пациентов.

Несмотря на малоинвазивный характер транскатетерных технологий в лечении дегенеративного АС, процедура ТИАК ассоциируется с определенным повышением ферментов миокардиального повреждения. Частота ППМ после ТИАК широко варьирует. Это связано с применением различных лабораторных биомаркеров, разнородностью исследуемых пациентов, а также с использованием в клинической практике разнообразных методик определения миокардиального повреждения. Так, в 2021 г. был представлен консорциум академических исследователей пороков сердца 3-го пересмотра (VARC-3), в котором пороговое значение вчТрI для диагностики перипроцедурного ИМ стало принципиально отличаться от того, которое было представлено в аналогичном документе 2-го пересмотра (VARC-2, 2012 г.): 15-кратное увеличение вчТр в VARC-2 и 70-кратное увеличение вчТр в VARC-3. В настоящем исследовании для определения ППМ мы использовали консорциум 3-го пересмотра, согласно которому частота ППМ в исследуемой когорте пациентов составила 18,8%. В единственном на сегодняшний день исследовании, в котором изучали влияние ППМ на исходы ТИАК согласно VARC-3 критериям, частота ППМ составила 14%, что в целом соотносится с результатами настоящей работы [14].

Точный патогенез повреждения миокарда при ТИАК еще не до конца изучен. Стоит отметить, что кардиальные биомаркеры могут быть исходно повышены у значительной части пациентов с длительно существующим АС, что, вероятно, связано с воздействием на миокард повышенного внутрижелудочкового давления [15]. В настоящем исследовании исходное повышение вчТрI было отмечено у 16 (9,8%) пациентов. В последующем данные больные были исключены из анализа. Учитывая, что кардиальные изоформы тропонинов являются наиболее чувствительными и специфическими биомаркерами повреждения миокарда, их повышение может быть обусловлено влиянием большого количества факторов (исходный клинический статус пациента, анатомические особенности корня аорты, процедурные факторы, включая тип имплантируемого биопротеза, продолжительность высокочастотной электрокардиостимуляции, тип баллонного катетера для вальвулопластики и глубина его позиционирования в выходном тракте ЛЖ, механическое воздействие проводника и т.д.) [6—8]. В представленном исследовании независимыми предикторами 70-кратного повышения вчТрI после ТИАК были возраст, женский пол, а также глубина имплантации биопротеза. Полученные нами результаты соотносятся с данными ряда исследований. Так, M. Guney и соавт. [8] и V. Sharma и соавт. [16] в своих работах аналогичным образом продемонстрировали прогностическую значимость возраста в отношении перипроцедурного повышения вчТрI.

Женский пол как независимый предиктор миокардиального повреждения был отмечен в упомянутой ранее работе C. Real и соавт. [14]. Вероятно, в представленной нами работе этот факт мог быть связан с более низким референсным пределом вчТрI у лиц женского пола (15,6 пг/мл) в сравнении с лицами мужского пола (34,2 пг/л).

Стоит отметить, что ни в одном исследовании, посвященном ППМ, глубина имплантации биопротеза не играла существенной роли в прогнозировании роста кардиальных биомаркеров. В нашей работе, напротив, более глубокая имплантация биопротеза относительно ФК АК была ассоциирована с ростом вчТрI в раннем послеоперационном периоде (ОШ 1,46, 95% ДИ 1,10—1,94, p=0,009), что можно объяснить большим по площади контактом каркаса протеза с миокардом выходного тракта ЛЖ и, следовательно, большим травматическим эффектом.

В настоящем исследовании независимыми предикторами смерти от всех причин являлись уровень СКФ, более высокая имплантация протеза относительно ФК АК, исходная митральная регургитация (МР) 2—3-й ст., а также послеоперационная активность КФК-МВ. Влияние хронической болезни почек (ХБП) на результаты ТИАК было продемонстрировано в крупном метаанализе с включением 133 624 пациентов [17]. Было показано, что ХБП (особенно ХБП 3-й ст. с СКФ <60 мл/мин/1,73м²) была связана с более высоким риском смерти от всех причин в отдаленном периоде после ТИАК. Более тяжелый фон сопутствующих заболеваний у пациентов, направляемых на ТИАК (ИБС, систолическая и диастолическая сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости), может прогрессивно ухудшаться на фоне ХБП, увеличивая риск смерти и больших кардиальных событий [18]. Умеренная митральная регургитация отмечается примерно у 20% пациентов, направляемых на ТИАК [19]. МР при этом может быть отражением отрицательного ремоделирования ЛЖ вследствие декомпенсации аортального порока, а также может быть связанной с первичным дегенеративным изменением митрального клапана. Полученные нами данные относительно влияния МР 2—3-й ст. на отдаленные исходы ТИАК соотносятся с данными мировой литературы и подтверждают необходимость более детального анализа этой проблемы [20]. В эру развития транскатетерных технологий в лечении структурной патологии сердца, вероятно, имеет смысл поэтапная эндоваскулярная коррекция АС и МР у лиц, у которых ТИАК не привела к снижению степени выраженности МР. Вопрос влияния более высокой имплантации биопротеза на отдаленную выживаемость после ТИАК достаточно противоречивый и неоднозначный, а взаимосвязь данных факторов в литературе не описана. На наш взгляд, более высокие показатели смертности у пациентов с «высокой» имплантацией могут быть обусловлены большей частотой остаточной парапротезной регургитации, связь которой с неблагоприятными исходами после ТИАК была подтверждена многочисленными исследованиями [21, 22].

В нашей работе мы не выявили взаимосвязи между повышением вчТрI и долгосрочной выживаемостью. Имеющиеся в литературе сведения по данной теме достаточно противоречивы. A. Stundl и соавт. [23] не обнаружили корреляции между миокардиальным повреждением, определяемым как повышение значений КФК-МВ и вчТрI, и показателями смертности через 30 дней и 1 год. Не обнаружили значимой связи между уровнем вчТрI и смертностью через 1 год также M. Guney и соавт. [8] и V. De Marzo и соавт. [24].

Напротив, K. Koskinas и соавт. [25] показали, что ППМ, определяемое повышенными значениями вчТрТ, было связано с увеличением 30-дневной и 1-летней смертности. Аналогичные результаты были получены в ходе метаанализа 9 исследований, проведенного M. Michail и соавт. [26], в котором авторы выявили связь между миокардиальным повреждением и повышенным риском 30-дневной и 1-летней смертности от всех причин. В исследовании E. Koifman и соавт. [27] только лишь повышение КФК-МВ, но не вчТрТ, было связано с годовой смертностью от всех причин. Результаты регрессионного анализа, представленного в настоящем исследовании, аналогичным образом продемонстрировали взаимосвязь между активностью КФК-МВ в раннем послеоперационном периоде и смертностью от всех причин через 12 мес наблюдения (ОШ 1,07, 95% ДИ: 1,01—1,13, p=0,027). Очевидно, что вчТрI более чувствителен при выявлении повреждения миокарда по сравнению с КФК-МВ. Однако стоит учитывать тот факт, что уровень вчТрI может повышаться при большом количестве несердечных патологий [28]. Более того, по мере увеличения порогового уровня (обновленные VARC-3 критерии) специфичность показателя увеличивается, а чувствительность снижается, поэтому в данном контексте прогностическая значимость активности КФК-МВ действительно могла быть выше в сравнении с вчТрI.

Отдельного внимания заслуживает вопрос определения перипроцедурного ИМ после транскатетерных вмешательств на АК. Как было упомянуто ранее, ряд процедурных факторов при ТИАК в совокупности с тяжелым коморбидным фоном неизбежно приводят к определенной степени миокардиального повреждения. Консорциум академических исследований клапанов сердца (VARC) был инициирован для предоставления стандартизированных согласованных определений, что послужило основанием для проведения большого количества рандомизированных контролируемых и обсервационных исследований [29]. Еще в 2011 г. VARC-1 определил ППМ как острое ишемическое событие, связанное с задокументированным и клинически значимым некрозом миокарда, возникающим в течение 72 ч после процедуры [30]. Некроз миокарда определяли по постоянному повышению сердечных биомаркеров в последовательных лабораторных образцах, предпочтение при этом отдавали изоформе КФК-МВ. В 2012 г. критерии VARC были обновлены, а характеристика ППМ была упрощена: требовался только 1 образец патологически измененных сердечных биомаркеров. Пороговые значения при этом были скорректированы [31]. Стоит отметить, что это обновление было подтверждено единичным исследованием (n=101), демонстрирующим больший риск неблагоприятных исходов у лиц с ППМ в контексте процедуры ТИАК [32].

После многочисленных разногласий по поводу определения перипроцедурного ИМ в рандомизированных контролируемых исследованиях консенсус VARC-3 (выпущенный в 2021 г.) предложил исчерпывающую интерпретацию поражений миокарда, адаптированную на основе четвертого универсального определения ИМ, общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI), а также консорциума академических исследований клапанов сердца 2-го пересмотра (VARC-2) [9, 10, 33]. Таким образом, ППМ стали определять как возникший в течение 48 ч после ТИАК эпизод 10-кратного повышения КФК-МВ или 70-кратного повышения вчТр ВГН. Единственной на сегодняшний день внешней проверкой обновленного определения VARC-3 является международное когортное исследование, включившее в себя 1394 пациентов, перенесших ТИАК с 2015 по 2022 гг. [14]. В этой когорте 193 (14%) пациента имели ППМ по критериям VARC-3, 817 (59%) — по критериям VARC-2. Стоит отметить, что только в соответствии с критериями VARC-3 ППМ было связано с увеличением смертности от всех причин как через 30 дней, так и через 1 год (ОШ: 2,69; 95% ДИ: 1,50—4,82 и ОШ: 1,54; 95% ДИ: 1,04—2,27 соответственно), тогда как по критериям VARC-2 подобной взаимосвязи продемонстрировано не было.

Таким образом, несмотря на то, что повышение вчТр более чувствительно и специфично, чем подъем КФК-МВ при выявлении ИМ, прогностическая значимость данного показателя в отношении ТИАК достаточно неоднозначна. Крайне высокая чувствительность сердечного тропонина обусловливает его обнаружение в сыворотке крови даже при малоинвазивных внутрисердечных вмешательствах. Поэтому до сих пор остается неясным, связаны ли неблагоприятные исходы преимущественно с исходными характеристиками пациента или же во многом обусловлены процедурными событиями. Однозначно лишь то, что необходимы более крупные исследования для определения процедурных детерминант ППМ в контексте процедуры ТИАК. Это не только помогло бы дополнительно усовершенствовать системы клапанных устройств и процедурные техники, но и позволило бы персонифицировать подходы к лечению данной группы пациентов.

Ограничения исследования

Основным ограничением исследования является ретроспективный дизайн с относительно небольшим объемом выборки. Другим ограничением является отсутствие учета ряда процедурных факторов: продолжительности и кратности высокочастотной стимуляции, характера и полноты одномоментных эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях. В нашем исследовании у всех пациентов после индексной процедуры ТИАК уровень вчТрI был оценен однократно в первые 24 ч, что не исключает возможную погрешность в определении пиковых значений вчТрI в более поздние сроки (48 и 72 ч). Отсутствие поправки на множественное сравнение при проведении многофакторного регрессионного анализа также могло частично исказить полученные результаты.

Заключение

Приблизительно у 2 из 10 пациентов, перенесших ТИАК, отмечается ППМ согласно критериями VARC-3. Независимыми предикторами ППМ являлись возраст, женский пол и глубина имплантации биопротеза АК. ППМ, соответствующее 70-кратному повышению вчТрI, не оказывает влияния на долгосрочную выживаемость пациентов после ТИАК. Необходимы более крупные исследования для определения более чувствительных и специфичных процедурных детерминант ППМ в контексте процедуры ТИАК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.