Введение
Симпатический отдел вегетативной нервной системы служит важным звеном нейрогенной регуляции сердечно-сосудистой деятельности. Он участвует в регуляции тонуса сосудов, в том числе коронарных, изменении электрофизиологических и сократительных свойств миокарда [1]. Симпатические нейроны также могут определять размер кардиомиоцитов, оказывая на них трофическое влияние посредством межклеточной передачи сигналов. Так, размер кардиомиоцитов имеет прямую корреляцию с локальной плотностью сердечной иннервации [2].
Ухудшение функционального статуса структурного состояния симпатической нервной системы является неблагоприятным фактором в прогнозе ишемической болезни сердца. Особенно ярко влияние нарушений симпатической активности (СА) можно наблюдать при инфаркте миокарда (ИМ): жизнеугрожающие нарушения ритма, внезапная сердечная смерть, ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ) и сердечная недостаточность как серьезные осложнения инфаркта также в значительной мере обусловлены изменениями симпатической регуляции сердца [3—6]. Кроме того, в отдельных работах показана более высокая чувствительность симпатических нервных окончаний по сравнению с кардиомиоцитами к ишемии, что может помочь в ее более раннем выявлении в зоне условно интактного миокарда [7, 8]. Указанная роль симпатических влияний в развитии и прогнозе ИМ определяет актуальность и важность дополнительных исследований в этой области.
Симпатические окончания представляют собой небольшие концевые расширения нервных волокон, лишенные глиальной оболочки и расположенные с интервалами в 5—15 мкм. Эти расширения содержат скопления синаптических пузырьков, содержащих норадреналин, выделяющийся под действием нервных импульсов [9]. Механизмы транспорта и обмена норадреналина в нейрональных окончаниях обусловливают возможность использования однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) с метайодбензилгуанидином, меченным I123 (I123-МИБГ), для исследования симпатической иннервации сердца [10]. 123I-МИБГ захватывается нейрональными окончаниями из кровотока с участием энергозатратного активного транспорта, обеспечивая до 88% общего объема накопления 123I-МИБГ в сердце [11]. При этом 123I-МИБГ не подвергается внутриклеточной деградации моноаминоксидазой в отличие от норадреналина. Иные пути захвата препарата миокардом играют гораздо менее существенные роли. Таким образом, 123I-МИБГ позволяет эффективно оценивать функциональное состояние симпатических нервных волокон в сердечной мышце [12].
Цель настоящего исследования — изучение региональной СА ЛЖ методом ОЭКТ с метайодбензилгуанидином, меченным I123, в сопоставлении с динамикой изменений перфузии по данным однофотонной эмиссионной томограммы с технецием [99mTc] сестамиби у пациентов с ИМ в остром и отдаленном периодах.
Материал и методы
Представленное одноцентровое когортное исследование проведено на базе Научно-исследовательского института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова — ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России (Российского кардиологического научно-производственного комплекса). Включение пациентов в исследование проводилось в период с 01.01.2001 по 31.12.2004. Протокол данного исследования соответствует требованиям локального Этического комитета. От всех пациентов было получено информированное согласие на обработку персональных данных и участие в исследовании.
В исследование включались пациенты с острым ИМ с зубцом Q или без зубца Q. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями на момент включения больных в исследование диагноз ИМ устанавливался на основании сочетания типичной клинической картины ангинозного приступа длительностью 30 мин или более, характерной динамики электрокардиограммы и повышения биохимических маркеров некроза миокарда (тропонин Т и/или креатинфосфокиназа МВ-формы).
Критериями исключения было принято наличие у пациента заболеваний, которые сами характеризуются изменениями симпатической иннервации: ИМ в анамнезе, кардиомиопатии, миокардита, порока сердца, сахарного диабета, болезни Паркинсона, мерцательной аритмии.
Всем пациентам проводилась терапия ИМ в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, включая тромболитики, антиагреганты и антикоагулянты, нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Из электронных историй болезней были получены данные анамнеза пациентов. Через 1 нед и 8 мес после острого инфаркта пациентам выполнялась синхронизированная ОЭКТ с 123I-МИБГ для определения функционального состояния региональной симпатической иннервации сердца и синхронизированная с электрокардиографией ОЭКТ с технецием [99mTc] сестамиби (99mTc-МИБИ) для оценки перфузии миокарда. Исследование выполняли на двухдетекторной гамма-камере E-CAM («Siemens», Германия) с коллиматором высокого разрешения. Запись изображений с 123I-МИБГ проводилась через 4 ч после введения 150 МБк радиофармпрепарата (РФЛП), с 99mТс-МИБИ — в состоянии покоя через 60 мин после введения 333—555 МБк РФЛП с интервалом между исследованиями не более 24 ч. Локализация дефектов накопления РФЛП, их площадь в процентах от площади миокарда ЛЖ (S) и их выраженность (D) в условных единицах (по сравнению с накоплением в миокарде здорового человека) определялись с помощью программы CEqal 3.0, а фракция выброса (ФВ), конечно-диастолический объем (КДО) и конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ — с помощью программы QS-Qant.
Статистическая обработка данных проводилась при использовании программы RStudio 2023.12.1 Build 402 (Posit Software, PBC) и языка программирования R версии 4.4.0. Описательная статистика: полученные количественные переменные проверялись на нормальность распределения по критерию Шапиро–Уилка, результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей — Me (Q1; Q3) — и среднего с указанием стандартного отклонения — M±SD; качественные переменные представлены как доли (%) от общей выборки. При сравнении показателей независимых и связанных групп использовался непараметрический критерий Манна–Уитни–Уилкоксона. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. p-Критерий для определения статистически значимого различия между группами принимался равным <0,05.
Результаты
Характеристика пациентов
В исследование вошли 52 пациента в возрасте 52 (46, 61) лет. ИМ с Q-зубцом был диагностирован у 37 (71%) человек; по локализации поражения распределение между передним и нижним ИМ было почти равным. Дополнительно из факторов риска ишемической болезни сердца известно о курении у 33 (63%) пациентов и наличии гипертонии у 31 (60%). Подробная характеристика больных представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов общей группы, n=52
| Характеристика | Me (Q1; Q3)/n (%) |
| Возраст, годы | 52 (46, 61) |
| Курение, n (%) | 33 (63) |
| Гипертония, n (%) | 31 (60) |
| Локализация инфаркта: | |
| передний, n (%) | 27 (52) |
| нижний, n (%) | 25 (48) |
| ИМ с Q-зубцом, n (%) | 37 (71) |
| Тромболитическая терапия, n (%) | 29 (56) |
| Резидуальная ишемия (постинфарктная стенокардия/безболевая ишемия миокарда) в период госпитализации, n (%) | 11 (21) |
| Сердечная недостаточность, n (%) | 12 (23) |
Результаты ОЭКТ в динамике в общей группе
Среди всех пациентов 1 не смог завершить исследование через 8 мес — связь с ним была потеряна. У 2 (3,8%) больных с передним ИМ исходно и в отдаленном периоде, а также еще у 1 (1,9%) больного с передним инфарктом и исходным большим дефектом накопления препарата в отдаленном периоде (на фоне декомпенсации сердечной недостаточности) наблюдалось отсутствие накопления 123I-МИБГ в миокарде. Таким образом, размеры дефектов накопления 123I-МИБГ и 99mТс-МИБИ, а также сократительную функцию ЛЖ в динамике оценивали в группе из 48 больных (табл. 2).
Таблица 2. Результаты оценки региональной симпатической иннервации и перфузии миокарда по данным ОЭК-томограммы в динамике, n=48
| Параметр | 1 нед | 8 мес |
| S дефекта накопления 123I-МИБГ, % | 34 (24, 40) | 27 (22, 36)* |
| D дефекта накопления 123I-МИБГ, Ед | 839 (507, 1,127) | 726 (432, 1,041) |
| S дефекта накопления 99mТс-МИБИ, % | 23 (13, 32) ^^^ | 19 (5, 30)*** ^^^ |
| D дефекта накопления 99mТс-МИБИ, Ед | 582 (271, 971) ^ | 416 (71, 823)*** ^^ |
| ФВ, % | 45 (37, 54) | 49 (41, 55)* |
| КДО, мл | 125 (113, 151) | 125 (110, 156) |
| КСО, мл | 67 (52, 91) | 64 (52, 80) |
| Разница D дефекта накопления 123I-МИБГ | 213 (18, 386) | 290 (68, 437) |
Примечание. Здесь и в табл. 3: S — площадь дефектов накопления радиофармпрепаратов в % от площади миокарда ЛЖ; D — выраженность дефектов накопления радиофармпрепаратов в условных единицах по сравнению с накоплением в миокарде здорового человека. При сравнении показателей в динамике: * — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001. При сравнении размеров дефектов симпатической иннервации и перфузии: ^ – p<0,05, ^^ — p<0,01, ^^^ — p<0,001.
Таким образом, у пациентов в динамике отмечалось статистически и клинически значимое уменьшение зон нарушения перфузии миокарда (и S, и D), уменьшение S нарушения региональной симпатической иннервации, при этом области нарушения иннервации (и S, и D) как исходно, так и в отдаленном периоде превышали области нарушения перфузии миокарда. Также было зафиксировано небольшое увеличение ФВ через 8 мес наблюдения.
Сравнение результатов ОЭКТ в динамике в разных группах
У 35 (73%) пациентов в динамике наблюдалось уменьшение D дефектов включения 99mТс-МИБИ, у 13 (27%) — увеличение. Статистически значимые различия между группами зафиксированы только по разнице степени выраженности дефекта иннервации и перфузии («серой зоны миокарда»): в группе пациентов с увеличением зоны нарушенной перфузии в отдаленном периоде разница исходных значений накопления препаратов была выше — 460±308 Ед против 81±325 Ед в группе с уменьшением дефекта перфузии.
Динамика площади дефектов региональной симпатической иннервации несколько отличалась от динамики размеров дефектов перфузии в группах больных: уменьшение дефектов включения 123I-МИБГ наблюдалось у 28 (58%) пациентов, и у 20 (42%) — регистрировалось увеличение площади и выраженности области симпатической денервации. Пациенты из 2-й группы имели статистически значимо более крупные размеры полости ЛЖ в остром и отдаленном периодах: в 1-й и 2-й группах исходно ФВ, КДО, КСО — 47±10%, 117±30 мл, 63±24 мл и 43±13%, 163±71 мл, 102±63 мл, через 8 мес — 50±9%, 121±29 мл, 61±22 мл и 43±14%, 177±83 мл, 110±76 мл соответственно. Кроме того, группа с увеличением дефекта включения 123I-МИБГ имела исходную меньшую разницу выраженности дефекта иннервации и перфузии (рис. 1).
Рис. 1. Группы с уменьшением и увеличением дефектов накопления 123I-МИБГ в динамике (состояние через 1 нед после ИМ).
КДО — конечно-диастолический объем; КСО — конечно-систолический объем; ФВ — фракция выброса ЛЖ. * — p<0,05 при сравнении между группами.
Изменения региональной СА и перфузии миокарда вместе по данным ОЭК-томограммы в динамике имели однонаправленный характер у более чем 70% больных.
Другие две группы для сравнения были разделены по типу ИМ: с Q-зубцом — 35 (73%) больных, и без Q-зубца — 13 (27%). Пациенты группы ИМ без зубца Q исходно и в отсроченном периоде ожидаемо имели более высокие значения ФВ и меньшие — КСО, S и D дефектов накопления 99mТс-МИБИ. Кроме того, в этой группе определялись несколько более низкие исходные значения S дефекта накопления 123I-МИБГ — 26±12% против 33±10% в группе ИМ с зубцом Q, в то время как через 8 мес эти показатели статистически значимо не различались — 25±11% и 30±10%. По КДО ЛЖ статистически значимой разницы между группами обнаружено не было. Обращала внимание также исходно статистически незначимо более выраженная «серая зона миокарда» в группе ИМ без зубца Q (126±361 и 337±319, p=0,147), у пациентов которой в периоде наблюдения отмечалось небольшое увеличение этой зоны с 337±319 Ед до 450±275 Ед, и появление статистически значимой разницы по данному показателю между группами через 8 мес: 153±299 Ед против 450±275 Ед. Подробно данные представлены в табл. 3.
Таблица 3. Результаты оценки региональной симпатической иннервации и перфузии миокарда по данным ОЭК-томограммы в динамике у пациентов с ИМ с зубцом Q (n=35) и без зубца Q (n=13)
| Параметр | ИМ с зубцом Q | ИМ без зубца Q | ||
| 1 нед | 8 мес | 1 нед | 8 мес | |
| S дефекта накопления 123I-МИБГ, % | 33±10 | 30±10 | 26±12^ | 25±11 |
| D дефекта накопления 123I-МИБГ, Ед | 881±380 | 807±421 | 675±383 | 635±385 |
| S дефекта накопления 99mТс-МИБИ, % | 26±13 | 23±14 | 15±9^^ | 8±8^^^ |
| D дефекта накопления 99mТс-МИБИ, Ед | 755±527 | 654±511 | 339±241^^ | 186±223^^^ |
| ФВ, % | 43±10 | 45±11 | 53±12^^ | 54±10^^ |
| КДО, мл | 142±54 | 151±66 | 119±58 | 127±56 |
| КСО, мл | 86±45 | 88±59 | 62±53^ | 63±47^ |
| Разница D дефекта накопления 123I-МИБГ и D дефекта накопления 99mТс-МИБИ, Ед | 126±361 | 153±299 | 337±319 | 450±275^^ |
Корреляционный анализ
При построении корреляций по методу Спирмена отмечена сильная положительная связь между выраженностью дефектов включения 123I-МИБГ и 99mТс-МИБИ как в остром периоде течения ИМ, так и в отдаленном периоде наблюдения: r=0,7, p<0,001 и r=0,8, p<0,001. Сильная отрицательная взаимосвязь получена между выраженностью дефектов включения 123I-МИБГ и ФВ ЛЖ в госпитальном и отдаленном периодах (r=–0,7, p<0,001 и r=–0,8, p<0,001); аналогично между выраженностью дефектов включения 99mТс-МИБИ и ФВ ЛЖ: r=–0,72, p<0,001 и r=–0,68, p<0,001. Положительная корреляция в обоих периодах определялась между выраженностью дефектов включения 123I-МИБГ и КДО (r=0,46, p<0,001 и r=0,61, p<0,001), 123I-МИБГ и КСО ЛЖ (r=0,62, p<0,001 и r=0,72, p<0,001). Статистически значимой корреляционной связи между выраженностью дефектов включения 99mТс-МИБИ и КДО, КСО выявлено не было.
Отдельно необходимо отметить выявленную отрицательную зависимость размера зоны миокарда с сохраненной перфузией и нарушенной иннервацией от выраженности дефекта включения 99mТс-МИБИ в госпитальном периоде (r=–0,45, p<0,01) (рис. 2), что соответствует данным по разнице выраженности «серой зоны миокарда» между группами ИМ с зубцом Q и без зубца Q, представленным выше. При дополнительной проверке корреляции по указанным группам: в группе ИМ с зубцом Q размеры «серой зоны миокарда» имели отрицательную связь средней силы с D дефекта включения 99mТс-МИБИ в госпитальном периоде (r=–0,56, p<0,001); в группе ИМ без зубца Q — отсутствие статистически значимой корреляции (r=0,12, p=0,70).
Рис. 2. Корреляция размера зоны миокарда с сохраненной перфузией и нарушенной иннервацией от выраженности дефекта включения 99mТс-МИБИ в госпитальном периоде.
MIBI_D1 — выраженность дефекта включения 99mТс-МИБИ; delta1 — разница выраженности зоны нарушения иннервации и нарушения перфузии миокарда.
Обсуждение
Несмотря на важность оценки прогноза течения ИМ, известные данные о влиянии симпатических нарушений на прогноз данного заболевания, указанные ранее, отечественных исследований по данному направлению крайне мало. Результаты настоящей работы подтверждают целесообразность выбранного научного подхода. В частности, мы подтвердили собственные ранее полученные данные [13] и данные зарубежных исследователей о большей распространенности региональных нарушений симпатической иннервации, чем нарушений перфузии, при инфаркте, что косвенно подтверждает большую чувствительность к ишемии у нервных волокон, чем у кардиомиоцитов [14].
Важность оценки сохранности региональной симпатической иннервации подчеркивается результатами, полученными при сравнении групп с увеличением и уменьшением зоны нарушения перфузии в отдаленном периоде — более существенная разница нарушений иннервации и перфузии может свидетельствовать о начальных признаках ишемии и более выраженных нарушениях трофики кардиомиоцитов в формально интактной зоне миокарда («серой зоне миокарда»). Дополнительное подтверждение симпатических влияний обнаружено и при сравнении групп с увеличением и уменьшением выраженности нарушений иннервации — более выраженное расширение полости ЛЖ сердца соответствовало группе с усугублением нарушений накопления 123I-МИБГ.
У пациентов в общей группе в динамике отмечалось статистически и клинически значимое уменьшение площади и выраженности зон нарушения перфузии миокарда, уменьшение площади нарушения региональной симпатической иннервации, при этом области нарушения иннервации как исходно, так и в отдаленном периоде превышали области нарушения перфузии миокарда. Кроме того, было зафиксировано небольшое увеличение ФВ через 8 мес наблюдения.
Корреляционный анализ, проведенный в исследовании, подтверждает единую ишемическую природу появления симпатических и перфузионных изменений. Отрицательная зависимость выраженности «серой зоны миокарда» от выраженности дефекта включения 99mТс-МИБИ также подразумевает увеличение соответствия двух типов нарушений при более обширном ишемическом поражении сердца. Определение как перфузии, так и иннервации миокарда может быть полезно в прогнозировании функциональной состоятельности ЛЖ сердца, оцениваемой через ФВ; в то же время оценка дефектов включения 123I-МИБГ в миокарде тесно связана с размерами полостей сердца.
Заключение
Степень региональных симпатических нарушений при ИМ в значительной мере определяется выраженностью перфузионных изменений, коррелирует с ФВ и параметрами ремоделирования ЛЖ в отдаленном периоде. Большие нарушения симпатической иннервации при относительно меньшей зоне перфузионных изменений с учетом отдаленного периода наблюдения могут указывать на наличие жизнеспособного миокарда в периинфарктной зоне.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.