ВГС — вирус гепатита С

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВПЧ — вирус папилломы человека

ДК — дендритные клетки

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИБ — инфекционные болезни

ИЛ — интерлейкин

ИФН — интерферон

КСФ — колониестимулирующий фактор

мАТ — моноклональные антитела

МБ — микробиота

МДП — мурамилдипептид-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин

МЛУ — множественная лекарственная устойчивость

МП — мурамилпептид

ПИЗ — противоинфекционная защита

РСВ — респираторно-синцитиальный вирус

ФНО — фактор некроза опухоли

MAMP — ассоциированные с микробом молекулярные паттерны

NF-κB — ядерный фактор κB

NLR — NOD-подобные рецепторы

PRR — рецепторы, распознающие паттерн

В течение многих десятилетий главной и непосредственной мишенью разрабатываемых методов лечения больных инфекционными болезнями (ИБ) были патогены, и суть этих методов в основном сводилась к использованию антимикробных химиопрепаратов. Если оптимизм в отношении эффективности химиотерапии большинства вирусных инфекций остается весьма сдержанным, то в случае бактериальных заболеваний действенность данного подхода была очень высока, особенно на заре эры антибиотикотерапии. Достигнутые в этом плане успехи и относительно низкая стоимость антибиотиков способствовали значительному спаду интереса к разработке альтернативных способов лечения и предотвращения ИБ, одним из которых является оптимизация иммунного ответа. Следствием длительного преобладания этиотропных химиотерапевтических методов в борьбе с бактериальными инфекциями стало появление микробов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), в отношении которых антибактериальные препараты в ближайшее время могут полностью утратить активность. Высокая изменчивость вирусов, ведущая к быстрой селекции и экспансии резистентных к противовирусным средствам штаммов, также свидетельствует о целесообразности поиска других направлений терапии/профилактики ИБ.

Иммунотерапия обладает рядом преимуществ перед традиционным антимикробным лечением. Во-первых, не воздействуя непосредственно на патоген, иммуномодуляторы предоставляют возможное решение проблемы стремительного распространения МЛУ среди микробов. Во-вторых, иммуномодуляция позволяет значительно расширить подходы к лечению пациентов с недостаточностью противоинфекционной защиты (ПИЗ), у которых антимикробные препараты часто оказываются недостаточно эффективными. В-третьих, иммунотропные средства, обладая потенциально широким спектром активности в отношении вирусов, бактерий, грибов и простейших, могут использоваться в качестве неспецифической экстренной терапии при появлении нового возбудителя или биологической атаке [1].

Цель настоящего сообщения — проанализировать рациональные подходы к разработке и применению средств иммунотерапии ИБ, обратив особое внимание на одну из наиболее перспективных групп иммунотропных соединений — мурамилпептиды (МП).

Рациональные направления исследований в области разработки иммуномодуляторов и методов их применения сформулированы в 2005 г. Комитетом по изучению новых направлений в антимикробной терапии: Иммуномодуляция (далее по тексту — Комитетом), созданным по инициативе Научного института аллергии и инфекционных заболеваний Национальным исследовательским советом США. Основные принципы, отраженные в подготовленном этой авторитетной международной экспертной группой согласительном документе [1], сохранили свою актуальность и сегодня, хотя некоторые пункты требуют модернизации и дополнений.

Цели остаются прежними. Формулируя перспективные подходы, которые могут привести к созданию эффективных средств коррекции иммунитета, Комитет исходил из положения о том, что разработка универсального препарата, усиливающего иммунный ответ против всех патогенов у всех пациентов, представляется неразрешимой и в значительной степени авантюрной задачей. В качестве вероятного залога действенности иммуномодуляторов рассматривалась их способность влиять на ключевые звенья ПИЗ и патогенеза только при ограниченном круге заболеваний, вызванных возбудителями известной группы у больных определенных категорий [1].

Не оспаривая принципиальную рациональность этих положений, отметим, что экспериментальные исследования и клинический опыт применения некоторых препаратов, воздействующих на рецепторы врожденного иммунитета, свидетельствуют о возможности за счет одного неспецифического иммунотропного средства влиять на возникновение и ход инфекционного процесса, вызванного различными патогенами далеких друг от друга таксономических групп.

Наиболее обоснованным вариантом было и остается применение иммуномодуляторов в комплексе с лекарственными средствами, непосредственно воздействующими на микроорганизм, такими как антибиотики, противовирусные или антимикотические препараты [2—4].

Обязательным условием для развития ИБ является восприимчивость макроорганизма, которая определяется эффективностью иммунной защиты. Повреждение макроорганизма может развиваться вследствие либо микробных факторов, либо ответа самого хозяина (воспаления), либо их сочетания. В одних случаях ключевые звенья патогенеза связаны преимущественно с гиперергическим иммунным ответом, ведущим к развитию избыточной воспалительной реакции, в других вариантах — с недостаточностью протективных реакций [5].

A. Casadevall и L.-A. Pirofsky [6] представили зависимость поражения макроорганизма от выраженности иммунного ответа в виде кривой повреждение—ответ (см. рисунок).

С учетом перечисленного выкристаллизовывается необходимость поиска средств, подавляющих или усиливающих иммунный ответ, для тонкой регуляции иммунного ответа, что значительно увеличит возможности клиницистов в лечении больных ИБ. Альтернативой экстенсивному подходу, предложенному Комитетом и заключающемуся в разработке широкого спектра иммуномодуляторов разнонаправленного действия, может стать применение би- или мультифункциональных средств, способных давать как иммуностимулирующие, так и противовоспалительные эффекты в зависимости от исходного состояния иммунной реактивности, фазы заболевания, локализации инфекционного процесса и некоторых других факторов. В этом плане перспективной группой соединений являются лиганды распознающих паттерн NOD-подобных рецепторов (NLR), в частности МП. Доказано, что сигналы, проводимые через NLR, способны не только потенцировать воспалительные реакции, запущенные другими ассоциированными с микробом молекулярными паттернами (MAMP), но и блокировать каскад флогогенных биохимических реакций [7].

Фундаментальные исследования и персонализация как основа разработки и применения методов иммуномодуляции. Ключевые проблемы разработки новых иммунотерапевтических методов обусловлены особенностями самой иммунной системы. Она представляет собой сложнейшую сеть тесно связанных и переплетающихся подсистем, многогранные взаимодействия которых обеспечивают иммунный гомеостаз. Прогнозировать влияние конкретного иммуномодулятора на эту сеть весьма затруднительно. Несмотря на это, есть примеры эффективных методов иммуномодуляции, разработанных в эпоху неполных знаний о природе ПИЗ и механизмах повреждений, индуцированных микробами макроорганизма. В настоящее время эмпирические подходы к поиску действенных средств иммунотерапии вряд ли можно признать рациональными. Задача создания иммуномодуляторов, усиливающих ответ на патоген и при этом не вызывающих или ограничивающих поражение хозяина, выглядит практически невыполнимой без фундаментальных знаний в этой области.

Результат применения иммунотропного средства определяется (помимо особенностей молекулярных и клеточных мишеней его действия) целым рядом факторов клеточного, организменного и популяционного уровней. Значительные фенотипические и генетические индивидуальные особенности восприимчивости к патогенам, динамичность иммунного ответа в процессе взаимодействия хозяина и возбудителя затрудняют разработку методов иммунотерапии. Реагируя на инвазию патогена, иммунная система постоянно претерпевает тонкие перестройки, поэтому введение одного и того же иммуномодулятора в разные периоды времени может оказывать различное влияние на противоинфекционный ответ [1].

Вне зависимости от диапазона фармакологического действия и клинических эффектов тех или иных иммунокорригирующих средств, не теряет актуальности модернизация методов идентификации возбудителей, а также определения ключевых генетических и иммунологических особенностей пациента и течения заболевания с целью оперативной и надежной персонализации иммуномодулирующей терапии. Примером существенного прогресса в этой области может служить разработка дифференцированных алгоритмов лечения гепатита С в зависимости от генотипа вируса и полиморфизма гена интерлейкина (ИЛ) 28В [8].

Поскольку тип необходимого вмешательства (подавление/стимуляция) зависит от баланса повреждения и иммунного ответа, по-прежнему остаются востребованными новые способы оценки поражения макроорганизма. Создание более чувствительных методов определения иммунного статуса и ответа организма как на патогены, так и на лечение позволит увеличить вероятность достижения удовлетворительных клинических результатов и прогнозировать эффекты иммунотропных средств у пациентов различных категорий. При этом надо учитывать, что не всегда иммунологические параметры (титр антител, число эффекторных клеток и т.п.) отражают степень защиты от патогенов.

Комплексность и индивидуальные особенности иммунного ответа являются серьезным вызовом для разработчиков иммуномокорригирующих препаратов. Тем не менее фундаментальные исследования продолжают указывать новые точки приложения иммуномодуляторов, помогают выявлять перспективные фармакологические вещества, а также оптимизировать и индивидуализировать схемы их применения.

Учет роли микробиоты (МБ) в поддержании иммунного гомеостаза. Целесообразность учета физиологической роли МБ при разработке методов иммуномодуляции, на которую указывал Комитет, становится еще более очевидной в свете существенного прогресса в понимании молекулярных механизмов диалога микробов и макроорганизма.

Человек существует не просто как изолированный вид Homo sapiens, а как сложная экосистема, в которой хозяин взаимодействует с десятками, а то и сотнями триллионов колонизировавших его разнообразных комменсалов и симбионтов. Установлено, что МБ играет важную роль в поддержании иммунного гомеостаза макроорганизма. Резидентные микробы за счет механизмов колонизационной резистентности образуют первую линию защиты от инвазии патогенов. Кроме того, кишечные бактерии поддерживают противоинфекционный ответ и за пределами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в частности в респираторном тракте [9].

Заселение экологических ниш человека, особенно слизистых оболочек ЖКТ, резидентными микробами, начинающееся во время родов и особо интенсивно происходящее в первые 1—2 года жизни, в значительной степени определяет возрастную эволюцию иммунной системы. В то же время иммунная система обеспечивает контроль над микробиомом. Нарушение нормальных взаимодействий между резидентными бактериями и иммунной системой может приводить к развитию иммунозависимых заболеваний и недостаточности защиты от патогенов [10]. В последние годы раскрыты многие молекулярные взаимодействия, обеспечивающие их тонкую регуляцию. Считается, что один из ключевых механизмов поддержания кишечного гомеостаза обусловлен сигналами, запускаемых в результате взаимодействия NLR и включающих их инфламмасом с продуктами распада клеточных стенок бактерий — МП [11, 12]. К этим и другим механизмам действия агонистов NLR мы вернемся в разделах, посвященных коррекции МБ и МП как перспективной группе иммуномодуляторов.

Необходимость сохранения комменсалов и симбионтов ЖКТ для эффективной борьбы с инфекциями не вызывает сомнения [13]. Важно, что сообщество индигенных бактерий в результате широкого применения антибиотиков не только существенно страдает, но и накапливает гены устойчивости к противомикробным средствам, что в свою очередь может стать причиной горизонтальной передачи лекарственной резистентности патогенам [14]. Это еще один аргумент в пользу разработки методов лечения и профилактики ИБ, альтернативных применению антибактериальных препаратов.

Анализ многочисленных работ, посвященных иммунотерапии ИБ и опубликованных после выхода в свет экспертного мнения Комитета [1], позволяет заключить, что основные рациональные направления в этой области остаются прежними: 1) модуляция приобретенного иммунитета; 2) коррекция количественного и качественного состава кишечной МБ; 3) модуляция врожденного иммунитета. Вместе с тем следует отметить цитокинотерапию как направление, незаслуженно обойденное вниманием в консенсусном документе, в котором упоминается лишь возможность использования колониестимулирующих факторов (КСФ) для экспансии эффекторных иммуноцитов.

Цитокины, являясь естественными медиаторами и адаптивных, и врожденных иммунных реакций, представляют собой перспективные в плане создания лекарственных средств молекулы, а некоторые из них уже давно с успехом применяются при лечении ряда ИБ [15]. Например, препараты на основе интерферона (ИФН) α — важнейшего звена врожденной защиты от вирусов, несмотря на появление на рынке противовирусных препаратов прямого действия, остаются ключевым компонентом комплексной терапии гепатита С [16, 17], а данные о биологической активности и первые результаты клинических испытаний ИФН-λ при этом заболевании свидетельствуют о новых горизонтах цитокинотерапии [18]. Кроме того, природные медиаторы взаимодействий иммуноцитов имеют высокий потенциал применения как адъюванты вакцин [19]. Оставляя цитокины за рамками детального обсуждения, которое могло быть в разделах, посвященных коррекции приобретенного и врожденного противоинфекционного ответа, рассмотрим проблемы и перспективы в трех указанных выше направлениях модуляции иммунитета.

Модуляция приобретенного иммунитета. Наиболее заметные даже для неспециалиста практические успехи человечества в борьбе с патогенами достигнуты именно благодаря специфической модуляции иммунитета. Достаточно вспомнить о победе над натуральной оспой и взятие под контроль целого ряда ИБ в результате принятия расширенной программы иммунизации [20, 21]. Помимо профилактической вакцинации активно разрабатываются методы терапевтической активной и пассивной иммунизации. С учетом того что антимикробная химиотерапия во многих аспектах зашла в тупик, лечение антителами и вакцинами может явиться действенной альтернативой.

Пассивная терапия антителами. Впервые пассивная терапия антителами применена еще в конце ХIX века вслед за открытием того факта, что введение иммунных сывороток может предотвратить ИБ у экспериментальных животных. В 20-е и 30-е годы ХХ века был создан целый ряд сывороточных препаратов для лечения пневмококковой пневмонии, менингококкового менингита, дифтерии, скарлатины, кори, туберкулеза и других ИБ. Однако с открытием сульфаниламидных препаратов и антибиотиков в 30—40-х годах антибактериальная химиотерапия быстро вытеснила большинство видов сывороточной терапии [22].

Появление в середине 70-х годов гибридомной технологии создало возможность синтезировать неограниченное количество моноклональных антител (мАТ) с одной специфичностью и одним изотипом. В 80-е годы успехи молекулярной биологии позволили модифицировать мышиные мАТ и создавать мышино-человеческие химерные и гуманизированные антитела, которые имеют меньшую иммуногенность и больший период полувыведения в сравнении с мышиными и обеспечивают значительные преимущества в клиническом применении. В дальнейшем стало возможным выращивать мышей, экспрессирующих антитела человека. Эти и другие технологические успехи позволили производить антительные препараты, лишенные побочных эффектов, характерных для гетерогенных сывороток доантибиотиковой эры [23].

Возобновление интереса к пассивной специфической иммунотерапии на рубеже веков явилось следствием не только значительного прогресса в технологии производства антител и открытия новых функций иммуноглобулинов, но и увеличения частоты выявления штаммов патогенов с МЛУ. Уже более 30 препаратов на основе мАТ активно используются в клинике при аутоиммунных и опухолевых заболеваниях [24]. Пассивная специфическая иммунотерапия при ИБ внедряется медленнее: несмотря на то что на различных стадиях клинических испытаний находится целый ряд мАТ, к клиническому применению разрешен только паливизумаб, предназначенный для профилактики тяжелой инфекции дыхательных путей, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у лиц с высоким риском заражения [23, 25].

Большие надежды связаны с антительной терапией хронических социально-значимых заболеваний, в частности вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита С (ВГС). Клинические испытания I и II фазы проходит целый ряд мАТ, мишенями фармакологического действия которых являются не только антигены возбудителей этих инфекций, но и молекулы хозяина, за счет которых вирусы проникают внутрь клеток (CCR5 и CXCR4 при ВИЧ-инфекции; фосфатидилсерин при ВГС- и ВГС/ВИЧ-инфекции), а также рецепторы иммунокомпетентных клеток, проводящие регуляторные сигналы (PD-1 при гепатите С; CTLA-4 при ВГС- и ВИЧ-инфекции) [26].

В настоящее время подвергаются ревизии парадигмы гуморального иммунитета, господствовавшие во второй половине XX века. Доказана способность антител защищать организм от внутриклеточных патогенов, таких как Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Cryptococcusneoformans и Histoplasma capsulatum. Модернизируются представления о роли иммуноглобулинов слизистых оболочек: все больше подтверждений находит тезис о том, что основная функция антител этой локализации заключается в поддержании индигенной МБ. Пересматриваются положения об относительной функциональной независимости структурных компонентов молекулы иммуноглобулина: доказано участие С-доменов вместе с V-областями в связывании антигенов. Все это неизбежно отражается на подходах к разработке новых методов пассивной терапии антителами [25].

По-прежнему представляются рациональными сформулированные Комитетом направления: создание мАТ для лечения бактериальных инфекций, вызванных микроорганизмами с МЛУ, и разработка антител к тем или иным ключевым компонентам или медиаторам системы врожденного иммунитета с целью ее эффективной модуляции для контроля повреждения и стимуляции ответа в отношении широкого спектра возбудителей [1]. Кроме того, не теряет актуальности совершенствование антительных препаратов как основных средств лечения опосредованных токсинами заболеваний, чему способствуют успехи мАТ-инженерии в области биспецифичности антител, а также гликозилирования и других модификаций Fc-фрагментов этих молекул [27].

Для разработки антител с большей эффективностью связывания и медленным клиренсом необходимо продолжить работу по установлению связей между специфичностью, сродством, изотипом, дозой и протективной активностью этих молекул. Дальнейшие исследования взаимодействия антител с врожденными и приобретенными звеньями иммунитета обеспечат направленный поиск действенных специфических средств контроля над повреждением и активации противоинфекционного ответа, а также неспецифических модуляторов врожденного иммунитета, действующих как адъюванты [1].

Терапевтические вакцины. Если профилактическая вакцинация уже давно доказала свою состоятельность, то терапевтическая активная иммунизация за единичными исключениями до сих пор находится в статусе многообещающего подхода. Примерами эффективной терапевтической вакцинации является активная иммунизация против вируса бешенства, проводимая после инфицирования, но до манифестации заболевания, и против вируса ветряной оспы у пожилых пациентов с опоясывающим лишаем.

Крайне востребована разработка вакцин для лечения хронических заболеваний, при которых естественный иммунный ответ и химиопрепараты не позволяют устранить возбудителя, вследствие чего происходит длительное повреждение тканей, обусловленное воздействием патогена и/или развитием воспалительного ответа на персистирование микробов. Резервы эмпирического поиска антигенов, способных вызывать протективный иммунный ответ, практически исчерпаны. В настоящее время разработка вакцин, индуцирующих достаточные для эрадикации возбудителя или контроля течения хронических инфекций адаптивные иммунные реакции, возможна только на основе углубленных знаний о молекулярном строении эпитопов патогенов и рецепторов В- и Т-клеток, феноменах процессинга и презентации антигена, комплексе ко-стимулирующих сигналов [28].

Продолжается более чем 20-летняя эволюция ДНК-вакцин. Прогресс в дизайне кодирующих антигены нуклеотидных последовательностей, в оптимизации состава (в том числе включение молекулярных адъювантов), в совершенствовании форм и физических методов доставки позволил второму поколению ДНК-вакцин преодолеть такие проблемы первого поколения, как низкий уровень трансфекции и недостаточная иммуногенность [29]. Большая часть разрабатываемых противоинфекционных терапевтических ДНК-вакцин нацелена на ВИЧ-1. Существенные успехи достигнуты в активной иммунизации против вируса папилломы человека (ВПЧ) [30]. В 2013 г. проходящая II фазу клинических испытаний вакцина VGX-3100 для лечения ассоциированной с ВПЧ дисплазии шейки матки удостоена награды «Лучшая терапевтическая вакцина» на Всемирном конгрессе по вакцинам.

Современным направлением, от которого ожидают существенного прорыва как в терапевтической, так и в профилактической вакцинации, является конструирование миметиков эпитопов возбудителей [31]. Модернизированы представления о трехмерном строении макромолекул патогенов, взаимодействующих с Т-клеточными и иммуноглобулиновыми рецепторами, и о кристаллической структуре антигенсвязывающих участков антител [32]. Хотя многие технические вопросы воспроизведения пространственной конфигурации эпитопов остаются открытыми, потенциальное значение прогресса в этой области трудно переоценить. Получены заделы для создания иммуногенных миметиков эпитопов ВИЧ-1, ВГС, вируса гепатита В, гриппа, Эбола, денге, РСВ, метапневмовируса, Bacillus anthracis [31].

В последние годы, помимо улучшения дизайна самих вакцин, большие усилия предпринимаются в разработке более эффективных и безопасных адъювантов. Несмотря на то что описано несколько сотен природных и синтетических соединений с адъювантной активностью, лишь немногие из них нашли клиническое применение. Так, в США для использования у человека разрешены только соли алюминия и AS04 (гидроксид алюминия + монофосфориллипид А) [33].

Перспективной группой адъювантов представляются MAMP, в частности лиганды TLR. Некоторые TLR-агонисты, такие как CpG-олигонуклеотиды (TLR9-лиганды) и поли(I:C) (стимуляторы TLR3), активируют продукцию провоспалительных цитокинов/хемокинов и ИФН 1-го типа, тем самым не только стимулируя адаптивные зависимые от Th1 защитные механизмы, но и потенцируя врожденные эффекторные реакции, направленные на эрадикацию патогена [34, 35].

Другой группой лигандов рецепторов, распознающих паттерн (PRR), привлекающих внимание как адъюванты, являются агонисты NLR — мурамилдипептид (МДП) и его аналоги, которые воспроизводят природные механизмы активации адаптивного иммунного ответа [36]. Начало изучения биологических свойств МП, которым посвящен отдельный раздел этого обзора, связано с открытием в начале 70-х годов XX века того, что МДП является минимальным структурным компонентом микобактерии, способным заменить этот микроб в полном адъюванте Фрейнда [37].

Значимые достижения отмечены в разработке новых форм и путей введения вакцин. Доказана эффективность вирусоподобных частиц, иммуностимулирующих комплексов (ISCOM), а также биодеградируемых и недеградируемых синтетических наночастиц как систем доставки антигенов, существенно повышающих иммуногенность последних за счет усиления их захвата дендритными клетками (ДК) [31, 38]. Перспективной в этом плане конструкцией являются также виросомы — липосомы, включающие структурные фрагменты патогена и адъюванты. Продемонстрирована высокая иммуногенность виросом, содержащих помимо антигенов возбудителей такие адъюванты, как монофосфориллипид А (TLR4-агонист) [39], липопротеин (TLR2-лиганд) [40], CpG-олигонуклеотиды, а также синтетические аналоги МДП [41].

Совершенствуются физические способы увеличения биодоступности вакцин, в частности содержащих ДНК. Разработаны безыгольные методы доставки, основанные на высоком давлении, бомбардировке частицами, кожных пластырях и электропорации [29]. С последней связана высокая эффективность указанной терапевтической ДНК-вакцины VGX-3100 [30].

Для усиления защиты от патогенов, поражающих или проникающих через слизистые оболочки, предложена мукозальная доставка вакцин, воспроизводящая процесс естественного инфицирования слизистых оболочек. Помимо хорошо изученных интраназального и перорального вариантов введения предложены альтернативные пути, такие как интравагинальный, ректальный, парамукозальный, сублингвальный и в виде глазных капель [42]. A priori мукозальная иммунизация выглядит рациональной для стимуляции локальных и системных защитных реакций, однако во многих случаях ведет не к протективному эффекту, а к индукции толерантности, что создает целый ряд вопросов, касающихся дизайна вакцин, способов их доставки и подходящих адъювантов [43]. Показан высокий потенциал содержащих МП вакцин против РСВ-инфекции при интраназальном применении [44].

Так как ДК являются ключевым звеном системы врожденного иммунитета, запускающим также реакции приобретенного иммунитета, вакцинация ДК, нагруженными антигенами возбудителей, представляют собой перспективный подход к стимуляции ПИЗ. В этом случае агонисты PRR, такие как МП, могут найти применение в качестве факторов созревания и дифференцировки ДК ex vivo.

Коррекция качественного и количественного состава МБ. В 2005 г. члены Комитета сошлись во мнении, что результаты колонизации человека непатогенными бактериями в целом являются благоприятными для здоровья хозяина и с разных точек зрения взаимовыгодными [1]. Исследования взаимосвязей МБ и иммунной системы рассматривались как многообещающий источник информации для разработки иммуномодуляторов. Однако если эти исследования 8 лет назад находились во многих аспектах на начальных этапах, то в настоящее время можно констатировать существенный прогресс в этой области. Во-первых, уточнена информация о количественном и качественном составе МБ человека [45]. Во-вторых, модернизированы представления о механизмах взаимодействия бактерий и иммунной системы хозяина в контексте их влияния на баланс cубпопуляций Th1/Th2/Th17/Treg-лимфоцитов [46]. В-третьих, выявлены многие лиганд-рецепторные системы, обеспечивающие укрепление противоинфекционного ответа и иммунную толерантность макроорганизма [47]. В-четвертых, пересмотрена роль преобладающего мукозального изотипа иммуноглобулинов (IgA) как фактора, поддерживающего симбионтную колонизацию слизистых оболочек [48]. Детальный анализ иммуногомеостатической роли кишечных бактерий и современных подходов/принципов модуляции МБ с целью повышения эффективности борьбы с ИБ представлен ранее [9, 13]. В связи с этим кратко остановимся только на роли NLR, в частности NOD2, и входящего в состав инфламмасом NLRP3 как сенсоров амбивалентных сигналов со стороны МБ. Лигандом этих рецепторов являются низкомолекулярные фрагменты пептидогликана клеточных стенок бактерий — МП. Через большинство других PRR бактерии либо передают стимулирующие сигналы (например, TLR), либо индуцируют иммунную толерантность (например, DC-SIGN), тогда как NLR проводят как активирующие, так и толерогенные импульсы. Понимание этого пришло в результате изучения патогенеза воспалительных заболеваний кишечника. Аллельные варианты генов NOD2 и NLRP3, ассоциированные с гипофункцией этих рецепторов, ведут к развитию болезни Крона [7, 12]. Кроме того, дефекты проведения сигналов через эти рецепторы провоцируют дисбиотические изменения, в том числе избыточный рост бактерий, в связи с недостаточной продукцией антимикробных пептидов эпителиоцитами [10—12]. В то же время мутации генов NLR, которые приводят к их гиперфункции, служат причиной ассоциированных с криопирином периодических синдромов, сопровождающихся диффузным воспалением [49].

Таким образом, NLR и их лиганды обеспечивают тонкую регуляцию кишечного гомеостаза, включающего микробный и иммунный компоненты. Если раньше считалось, что на эту сложную систему можно влиять только за счет пре- и пробиотических препаратов, то сейчас отрывается потенциал целенаправленной регуляции кишечной МБ за счет модуляции сигналов, проводимых через NLR; при этом в зависимости от клинической ситуации оправдано использование как агонистов, так и ингибиторов этих рецепторов [7].

Модуляция врожденного иммунитета. В контексте парадигмы повреждение/ответ для модуляции врожденного иммунного ответа необходимы как средства, подавляющие избыточные воспалительные реакции, так и стимуляторы/реактиваторы врожденной защиты. Ключевое значение для адекватной иммунокоррекции имеет выбор времени вмешательства, поскольку препарат, оказывающий защитное действие при превентивном применении, может увеличивать вероятность повреждения тканей в случае его введения на фоне развившейся инфекции.

Комитет отметил три наиболее рациональных подхода к увеличению эффективности врожденного иммунного ответа: 1) применение агонистов PRR и веществ, модулирующих пути ответа, опосредованного PRR; 2) использование катионных антимикробных пептидов; 3) экспансия эффекторных клеток, активируемых системой врожденного иммунитета [1].

Описан широкий круг PRR, в том числе TLR-, NLR-, RIG1-подобные рецепторы (RLR), скавенджер-рецепторы, рецепторы к компоненту С3b-комплемента (CR3), дектин-1 и некоторые другие молекулы, которые реагируют на микробные сигналы различных классов. Открытие PRR вызвало широкий интерес к их лигандам как перспективным средствам модуляции врожденного иммунитета, который приводит в движение и адаптивные звенья иммунной системы [50]. Некоторые агонисты PRR, такие как CpG-олигонуклеотиды, монофосфориллипида А, β-глюканы клеточной стенки грибов (агонисты дектина-1, CR3, лактозилцерамида, скавенджер-рецепторов и CD5) и синтетические лиганды TLR, зарекомендовали себя как многообещающие иммуномодуляторы. Взаимодействием с PRR в значительной степени обусловлены фармакологические эффекты бактериальных лизатов. Одна из наиболее перспективных групп модуляторов врожденного иммунитета, действующих через NLR, — МП — будет рассмотрена в отдельном разделе.

Обращаясь к катионным антимикробным пептидам как природным соединениям, перспективным в плане создания лекарственных препаратов, Комитет исходил из их способности модулировать врожденный иммунный ответ и защищать от инфекции, не только не вызывая, но и подавляя воспалительный ответ [51]. Указанные консервативные молекулы секретируются фагоцитами и эпителиальными клетками и обладают широким спектром антимикробной активности в отношении бактерий, грибов, простейших и даже оболочечных вирусов. Эти пептиды являются ключевыми компонентами врожденного иммунитета, особенно на эпителиальных поверхностях, где происходит первичный контакт с патогеном. Благодаря тому, что антимикробные пептиды содержатся в слизи и других жидкостях, находящихся на границе между клетками хозяина и окружающей средой, они представляют первую линию защиты организма [52]. В высокой концентрации эти пептиды способны разрушать микробные плазматические мембраны и оболочки, а в меньших концентрациях играют роль модуляторов врожденного иммунитета. Однако на пути создания из этих природных молекул новых антимикробных и иммунокорригирующих препаратов возник целый ряд серьезных препятствий (чувствительность к протеазам, токсичность и др.) [53]. Наиболее рациональные пути преодоления этих препятствий — модификация аминокислотной последовательности катионных пептидов и разработка их синтетических миметиков [54].

Одним из важнейших результатов активации врожденного иммунитета является экспансия различных иммунокомпетентных клеток, реализующих как врожденные, так и адаптивные защитные реакции. В связи с этим перспективным подходом к модуляции врожденного иммунитета представляется увеличение популяции соответствующих клеток. Это может быть достигнуто либо введением КСФ, таких как гранулоцитарный КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный КСФ, либо усовершенствова??ддержании индигенной МБ. Пересматриваются положения об относительной функциональной независимости структурных компонентов молекулы иммуноглобулина: доказано участие С-доменов вместе с V-областями в связывании антигенов. Все это неизбежно отражается на подходах к разработке новых методов пассивной терапии антителами [25].

По-прежнему представляются рациональными сформулированные Комитетом направления: создание мАТ для лечения бактериальных инфекций, вызванных микроорганизмами с МЛУ, и разработка антител к тем или иным ключевым компонентам или медиаторам системы врожденного иммунитета с целью ее эффективной модуляции для контроля повреждения и стимуляции ответа в отношении широкого спектра возбудителей [1]. Кроме того, не теряет актуальности совершенствование антительных препаратов как основных средств лечения опосредованных токсинами заболеваний, чему способствуют успехи мАТ-инженерии в области биспецифичности антител, а также гликозилирования и других модификаций Fc-фрагментов этих молекул [27].

Для разработки антител с большей эффективностью связывания и медленным клиренсом необходимо продолжить работу по установлению связей между специфичностью, сродством, изотипом, дозой и протективной активностью этих молекул. Дальнейшие исследования взаимодействия антител с врожденными и приобретенными звеньями иммунитета обеспечат направленный поиск действенных специфических средств контроля над повреждением и активации противоинфекционного ответа, а также неспецифических модуляторов врожденного иммунитета, действующих как адъюванты [1].

Терапевтические вакцины. Если профилактическая вакцинация уже давно доказала свою состоятельность, то терапевтическая активная иммунизация за единичными исключениями до сих пор находится в статусе многообещающего подхода. Примерами эффективной терапевтической вакцинации является активная иммунизация против вируса бешенства, проводимая после инфицирования, но до манифестации заболевания, и против вируса ветряной оспы у пожилых пациентов с опоясывающим лишаем.

Крайне востребована разработка вакцин для лечения хронических заболеваний, при которых естественный иммунный ответ и химиопрепараты не позволяют устранить возбудителя, вследствие чего происходит длительное повреждение тканей, обусловленное воздействием патогена и/или развитием воспалительного ответа на персистирование микробов. Резервы эмпирического поиска антигенов, способных вызывать протективный иммунный ответ, практически исчерпаны. В настоящее время разработка вакцин, индуцирующих достаточные для эрадикации возбудителя или контроля течения хронических инфекций адаптивные иммунные реакции, возможна только на основе углубленных знаний о молекулярном строении эпитопов патогенов и рецепторов В- и Т-клеток, феноменах процессинга и презентации антигена, комплексе ко-стимулирующих сигналов [28].

Продолжается более чем 20-летняя эволюция ДНК-вакцин. Прогресс в дизайне кодирующих антигены нуклеотидных последовательностей, в оптимизации состава (в том числе включение молекулярных адъювантов), в совершенствовании форм и физических методов доставки позволил второму поколению ДНК-вакцин преодолеть такие проблемы первого поколения, как низкий уровень трансфекции и недостаточная иммуногенность [29]. Большая часть разрабатываемых противоинфекционных терапевтических ДНК-вакцин нацелена на ВИЧ-1. Существенные успехи достигнуты в активной иммунизации против вируса папилломы человека (ВПЧ) [30]. В 2013 г. проходящая II фазу клинических испытаний вакцина VGX-3100 для лечения ассоциированной с ВПЧ дисплазии шейки матки удостоена награды «Лучшая терапевтическая вакцина» на Всемирном конгрессе по вакцинам.

Современным направлением, от которого ожидают существенного прорыва как в терапевтической, так и в профилактической вакцинации, является конструирование миметиков эпитопов возбудителей [31]. Модернизированы представления о трехмерном строении макромолекул патогенов, взаимодействующих с Т-клеточными и иммуноглобулиновыми рецепторами, и о кристаллической структуре антигенсвязывающих участков антител [32]. Хотя многие технические вопросы воспроизведения пространственной конфигурации эпитопов остаются открытыми, потенциальное значение прогресса в этой области трудно переоценить. Получены заделы для создания иммуногенных миметиков эпитопов ВИЧ-1, ВГС, вируса гепатита В, гриппа, Эбола, денге, РСВ, метапневмовируса, Bacillus anthracis [31].

В последние годы, помимо улучшения дизайна самих вакцин, большие усилия предпринимаются в разработке более эффективных и безопасных адъювантов. Несмотря на то что описано несколько сотен природных и синтетических соединений с адъювантной активностью, лишь немногие из них нашли клиническое применение. Так, в США для использования у человека разрешены только соли алюминия и AS04 (гидроксид алюминия + монофосфориллипид А) [33].

Перспективной группой адъювантов представляются MAMP, в частности лиганды TLR. Некоторые TLR-агонисты, такие как CpG-олигонуклеотиды (TLR9-лиганды) и поли(I:C) (стимуляторы TLR3), активируют продукцию провоспалительных цитокинов/хемокинов и ИФН 1-го типа, тем самым не только стимулируя адаптивные зависимые от Th1 защитные механизмы, но и потенцируя врожденные эффекторные реакции, направленные на эрадикацию патогена [34, 35].

Другой группой лигандов рецепторов, распознающих паттерн (PRR), привлекающих внимание как адъюванты, являются агонисты NLR — мурамилдипептид (МДП) и его аналоги, которые воспроизводят природные механизмы активации адаптивного иммунного ответа [36]. Начало изучения биологических свойств МП, которым посвящен отдельный раздел этого обзора, связано с открытием в начале 70-х годов XX века того, что МДП является минимальным структурным компонентом микобактерии, способным заменить этот микроб в полном адъюванте Фрейнда [37].

Значимые достижения отмечены в разработке новых форм и путей введения вакцин. Доказана эффективность вирусоподобных частиц, иммуностимулирующих комплексов (ISCOM), а также биодеградируемых и недеградируемых синтетических наночастиц как систем доставки антигенов, существенно повышающих иммуногенность последних за счет усиления их захвата дендритными клетками (ДК) [31, 38]. Перспективной в этом плане конструкцией являются также виросомы — липосомы, включающие структурные фрагменты патогена и адъюванты. Продемонстрирована высокая иммуногенность виросом, содержащих помимо антигенов возбудителей такие адъюванты, как монофосфориллипид А (TLR4-агонист) [39], липопротеин (TLR2-лиганд) [40], CpG-олигонуклеотиды, а также синтетические аналоги МДП [41].

Совершенствуются физические способы увеличения биодоступности вакцин, в частности содержащих ДНК. Разработаны безыгольные методы доставки, основанные на высоком давлении, бомбардировке частицами, кожных пластырях и электропорации [29]. С последней связана высокая эффективность указанной терапевтической ДНК-вакцины VGX-3100 [30].

Для усиления защиты от патогенов, поражающих или проникающих через слизистые оболочки, предложена мукозальная доставка вакцин, воспроизводящая процесс естественного инфицирования слизистых оболочек. Помимо хорошо изученных интраназального и перорального вариантов введения предложены альтернативные пути, такие как интравагинальный, ректальный, парамукозальный, сублингвальный и в виде глазных капель [42]. A priori мукозальная иммунизация выглядит рациональной для стимуляции локальных и системных защитных реакций, однако во многих случаях ведет не к протективному эффекту, а к индукции толерантности, что создает целый ряд вопросов, касающихся дизайна вакцин, способов их доставки и подходящих адъювантов [43]. Показан высокий потенциал содержащих МП вакцин против РСВ-инфекции при интраназальном применении [44].

Так как ДК являются ключевым звеном системы врожденного иммунитета, запускающим также реакции приобретенного иммунитета, вакцинация ДК, нагруженными антигенами возбудителей, представляют собой перспективный подход к стимуляции ПИЗ. В этом случае агонисты PRR, такие как МП, могут найти применение в качестве факторов созревания и дифференцировки ДК ex vivo.

Коррекция качественного и количественного состава МБ. В 2005 г. члены Комитета сошлись во мнении, что результаты колонизации человека непатогенными бактериями в целом являются благоприятными для здоровья хозяина и с разных точек зрения взаимовыгодными [1]. Исследования взаимосвязей МБ и иммунной системы рассматривались как многообещающий источник информации для разработки иммуномодуляторов. Однако если эти исследования 8 лет назад находились во многих аспектах на начальных этапах, то в настоящее время можно констатировать существенный прогресс в этой области. Во-первых, уточнена информация о количественном и качественном составе МБ человека [45]. Во-вторых, модернизированы представления о механизмах взаимодействия бактерий и иммунной системы хозяина в контексте их влияния на баланс cубпопуляций Th1/Th2/Th17/Treg-лимфоцитов [46]. В-третьих, выявлены многие лиганд-рецепторные системы, обеспечивающие укрепление противоинфекционного ответа и иммунную толерантность макроорганизма [47]. В-четвертых, пересмотрена роль преобладающего мукозального изотипа иммуноглобулинов (IgA) как фактора, поддерживающего симбионтную колонизацию слизистых оболочек [48]. Детальный анализ иммуногомеостатической роли кишечных бактерий и современных подходов/принципов модуляции МБ с целью повышения эффективности борьбы с ИБ представлен ранее [9, 13]. В связи с этим кратко остановимся только на роли NLR, в частности NOD2, и входящего в состав инфламмасом NLRP3 как сенсоров амбивалентных сигналов со стороны МБ. Лигандом этих рецепторов являются низкомолекулярные фрагменты пептидогликана клеточных стенок бактерий — МП. Через большинство других PRR бактерии либо передают стимулирующие сигналы (например, TLR), либо индуцируют иммунную толерантность (например, DC-SIGN), тогда как NLR проводят как активирующие, так и толерогенные импульсы. Понимание этого пришло в результате изучения патогенеза воспалительных заболеваний кишечника. Аллельные варианты генов NOD2 и NLRP3, ассоциированные с гипофункцией этих рецепторов, ведут к развитию болезни Крона [7, 12]. Кроме того, дефекты проведения сигналов через эти рецепторы провоцируют дисбиотические изменения, в том числе избыточный рост бактерий, в связи с недостаточной продукцией антимикробных пептидов эпителиоцитами [10—12]. В то же время мутации генов NLR, которые приводят к их гиперфункции, служат причиной ассоциированных с криопирином периодических синдромов, сопровождающихся диффузным воспалением [49].

Таким образом, NLR и их лиганды обеспечивают тонкую регуляцию кишечного гомеостаза, включающего микробный и иммунный компоненты. Если раньше считалось, что на эту сложную систему можно влиять только за счет пре- и пробиотических препаратов, то сейчас отрывается потенциал целенаправленной регуляции кишечной МБ за счет модуляции сигналов, проводимых через NLR; при этом в зависимости от клинической ситуации оправдано использование как агонистов, так и ингибиторов этих рецепторов [7].

Модуляция врожденного иммунитета. В контексте парадигмы повреждение/ответ для модуляции врожденного иммунного ответа необходимы как средства, подавляющие избыточные воспалительные реакции, так и стимуляторы/реактиваторы врожденной защиты. Ключевое значение для адекватной иммунокоррекции имеет выбор времени вмешательства, поскольку препарат, оказывающий защитное действие при превентивном применении, может увеличивать вероятность повреждения тканей в случае его введения на фоне развившейся инфекции.

Комитет отметил три наиболее рациональных подхода к увеличению эффективности врожденного иммунного ответа: 1) применение агонистов PRR и веществ, модулирующих пути ответа, опосредованного PRR; 2) использование катионных антимикробных пептидов; 3) экспансия эффекторных клеток, активируемых системой врожденного иммунитета [1].

Описан широкий круг PRR, в том числе TLR-, NLR-, RIG1-подобные рецепторы (RLR), скавенджер-рецепторы, рецепторы к компоненту С3b-комплемента (CR3), дектин-1 и некоторые другие молекулы, которые реагируют на микробные сигналы различных классов. Открытие PRR вызвало широкий интерес к их лигандам как перспективным средствам модуляции врожденного иммунитета, который приводит в движение и адаптивные звенья иммунной системы [50]. Некоторые агонисты PRR, такие как CpG-олигонуклеотиды, монофосфориллипида А, β-глюканы клеточной стенки грибов (агонисты дектина-1, CR3, лактозилцерамида, скавенджер-рецепторов и CD5) и синтетические лиганды TLR, зарекомендовали себя как многообещающие иммуномодуляторы. Взаимодействием с PRR в значительной степени обусловлены фармакологические эффекты бактериальных лизатов. Одна из наиболее перспективных групп модуляторов врожденного иммунитета, действующих через NLR, — МП — будет рассмотрена в отдельном разделе.

Обращаясь к катионным антимикробным пептидам как природным соединениям, перспективным в плане создания лекарственных препаратов, Комитет исходил из их способности модулировать врожденный иммунный ответ и защищать от инфекции, не только не вызывая, но и подавляя воспалительный ответ [51]. Указанные консервативные молекулы секретируются фагоцитами и эпителиальными клетками и обладают широким спектром антимикробной активности в отношении бактерий, грибов, простейших и даже оболочечных вирусов. Эти пептиды являются ключевыми компонентами врожденного иммунитета, особенно на эпителиальных поверхностях, где происходит первичный контакт с патогеном. Благодаря тому, что антимикробные пептиды содержатся в слизи и других жидкостях, находящихся на границе между клетками хозяина и окружающей средой, они представляют первую линию защиты организма [52]. В высокой концентрации эти пептиды способны разрушать микробные плазматические мембраны и оболочки, а в меньших концентрациях играют роль модуляторов врожденного иммунитета. Однако на пути создания из этих природных молекул новых антимикробных и иммунокорригирующих препаратов возник целый ряд серьезных препятствий (чувствительность к протеазам, токсичность и др.) [53]. Наиболее рациональные пути преодоления этих препятствий — модификация аминокислотной последовательности катионных пептидов и разработка их синтетических миметиков [54].

Одним из важнейших результатов активации врожденного иммунитета является экспансия различных иммунокомпетентных клеток, реализующих как врожденные, так и адаптивные защитные реакции. В связи с этим перспективным подходом к модуляции врожденного иммунитета представляется увеличение популяции соответствующих клеток. Это может быть достигнуто либо введением КСФ, таких как гранулоцитарный КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный КСФ, либо усовершенствованными технологиями переливания лейкоцитов, либо адоптивным переносом активированных и/или модифицированных ex vivo аутологичных и аллогенных эффекторных клеток, либо регуляцией апоптоза иммуноцитов.

В согласительном документе, подготовленном Комитетом, подходы к подавлению и стимуляции врожденного иммунного ответа рассмотрены отдельно [1]. В настоящем сообщении мы оставим без комментариев методы подавления избыточных воспалительных реакций, которые, безусловно, востребованы во многих клинических ситуациях. Вместе с тем через призму плейотропности биологических эффектов МП раскроем тезис о принципиальной возможности использования одного иммуномодулятора как для стимуляции ПИЗ, так и для контроля над воспалением.

N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин (МДП) — компонент пептидогликана группы А клеточной стенки бактерий — уже около 40 лет является объектом пристального внимания иммунофармакологов как молекула, модификации химической структуры которой привели к созданию нескольких иммунотропных препаратов и большой группы перспективных фармакологических веществ, стимулирующих ПИЗ и противоопухолевую защиту [37, 55—62].

МП постоянно попадают в организм животных и человека в результате деградации клеточных стенок бактерий и содержатся во многих тканях в малых концентрациях, оказывая различные нейро- и иммунорегуляторные эффекты [63]. Это важно с тех позиций, что экзогенное введение производных МДП воспроизводит физиологичные и эволюционно закрепленные механизмы модуляции иммунного ответа.

Одной из важнейших составляющих доказанной эффективности и безопасности любого препарата, в том числе иммуномодулятора, является изученность молекулярных механизмов его действия. С этой точки зрения МП представляют собой положительный пример и выгодно отличаются от многих других иммунотропных средств.

Основные иммуномодулирующие эффекты МДП и его аналогов связаны с их способностью взаимодействовать с PRR — представителями суперсемейства NLR [64]. Наиболее известным сенсором МП являются цитозольный протеин NOD2/CARD15. Проникновение МДП и его производных в цитоплазму и связь с доменом LRR этого рецептора ведет к активации нескольких сигнальный путей и активации транскрипционных факторов: ядерного фактора κB (NF-κB), АP-1, IRF5, IRF7 и экспрессии генов, важнейших для противоинфекционного ответа цитокинов — ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18, фактора некроза опухоли (ФНО), ИФН α/β и некоторых других молекул [7, 65]. Синтетические и природные МП, имеющие в структуре олигопептидной цепи остаток мезодиаминопимелиновой кислоты (мезо-ДАПК), взаимодействуют еще и с цитозольными рецепторами NOD1 [66], которые также индуцируют зависимую от NF-κB и АP-1 транскрипцию генов провоспалительных цитокинов.

Доказано участие и других рецепторно-сигнальных систем в реализации биологических эффектов МДП и его производных, в частности инфламмасом NALP1 и NALP3. Взаимодействие МП с этими системами ведет к активации каспазы-1, конвертирующей неактивные молекулы-предшественники — про-ИЛ-1β, про-ИЛ-18 и про-ИЛ-33 в биологически зрелые цитокины [67, 68]. Кроме того, обнаружена способность агонистов NOD1 и NOD2 вызывать активацию аутофагии — опосредованного лизосомами разрушения внутриклеточных микробов [69, 70].

Спектр выявленных иммунотропных эффектов МП весьма широк. Эти соединения активируют функцию практически всех популяций иммунокомпетентных клеток, что ведет к стимуляции врожденных и приобретенных звеньев ПИЗ [56, 57, 71, 72].

Некоторые производные МДП внедрены или близки к внедрению в клиническую практику в Российской Федерации. Лекарственный препарат N-ацетилглюкозаминил-МДП (ликопид) с успехом применяется в комплексном лечении и профилактики целого ряда болезней, сопровождающихся вторичной иммунной недостаточностью у взрослых и детей [73, 74].

Не менее интересен в плане биологической активности и широты потенциального терапевтического применения β-гептилгликозид-МДП (С7МДП), в настоящее время используемый в качестве активного компонента биологически активной добавки к пище глимурид. Наличие у этого гликопептида алифатического агликона в положении С1 остатка N-ацетилмурамовой кислоты существенно увеличивает активность молекулы МДП [75] и при этом придает ей амфифильность — свойство, повышающее биодоступность при пероральном приеме и позволяющее длительнее циркулировать в организме и эффективнее проникать через биологические мембраны [76—78]. Эти структурные и физико-химические особенности обусловливают выраженную способность С7МДП стимулировать противовирусный ответ у больных хроническим гепатитом С [79]. Разработка на базе этой клинически апробированной субстанции лекарственного средства создаст условия для включения С7МДП в тактические схемы многих ИБ, в том числе социально-значимых заболеваний.

Завершены клинические испытания у больных с гнойной хирургической инфекцией весьма перспективного препарата полимурамил, состоящего из комбинации МП, которые включают остаток мезо-ДАПК [80]. В связи со способностью этого иммуномодулятора стимулировать зависимые как от NOD2-, так и от NOD1-сигнальные пути [81], a priori можно ожидать более выраженную иммунотропную активность и более широкий спектр терапевтического действия, чем у МП, не содержащих мезо-ДАПК. Однако возникают вопросы о возможных побочных эффектах и конечном результате одновременной стимуляции двух сенсорных систем в тех или иных клинических ситуациях.

Основной областью применения МП при ИБ являются состояния, ассоциированные с недостаточностью ПИЗ. Вместе с тем есть потенциал и для использования производных МДП в лечении заболеваний, в патогенезе которых ключевую роль играет гиперпродукция провоспалительных веществ. Имеются серьезные основания рассматривать МП как амбивалентные иммуномодуляторы, у которых направленность действия зависит от генетически детерминированной иммунореактивности организма, исходного функционального состояния клеток-мишеней, стадии инфекционного процесса, а также дозы и схемы применения. На моделях in vivo доказана способность МДП снижать выраженность острых воспалительных реакций при его введении вместе с различными флогогенными веществами [82]. МДП-глицеролдипальмитат подавлял in vitro и in vivo экспрессию мРНК NO-синтетазы, ФНО и ИЛ-1β в активированных макрофагах [83]. МП потенцировали выработку важнейших противовоспалительных цитокинов: трансформирующего β-фактора роста и антагониста рецептора ИЛ-1. На мышиной модели септического шока доказана способность аналога МДП ограничивать воспаление за счет снижения уровня эндогенных флогогенных медиаторов [84]. Явные противовоспалительные свойства выявлены у синтетического деривата МДП — DFK1012. Это вещество подавляло продукцию макрофагами ИЛ-6, ФНО и ИЛ-12 p40, индуцированную другими лигандами TLR и NLR [85]. Повторные введения С7МДП мышам стимулировали выработку спленоцитами ex vivo как про-, так и противовоспалительных цитокинов [86]. В условиях экспериментального сепсиса, вызванного различными грамположительными и грамотрицательными микробами, этот гликопептид подавлял выработку ФНО и ИЛ-1, достоверно увеличивая выживаемость животных, а при гепатите, индуцированном конканавалином А, снижал выраженность воспалительных изменений в печени [87, 88]. Доказана высокая эффективность МП на моделях гриппа in vivo [89], у которых повреждение макроорганизма определяется не только патогенными факторами вируса, но и гиперергическим ответом хозяина, что также подтверждают бифункциональные свойства этих соединений.

Отсутствие эффективного контроля над многими ИБ с помощью этиотропных химиопрепаратов определяет актуальность поиска альтернативных подходов, в частности основанных на модуляции противоинфекционного иммунитета. Разработка действенных и безопасных средств иммунокоррекции и методов их применения может в корне изменить тактические схемы лечения больных с ИБ. В определенных случаях иммуномодуляторы могут быть не только важным дополнением к имеющемуся арсеналу химиотерапевтических средств, но и основным инструментом, обеспечивающим эрадикацию патогена и/или контроль над инфекционным процессом. Рациональными подходами являются модуляция приобретенного иммунитета, коррекция врожденного иммунитета, а также нормализация количественного и качественного состава кишечной МБ. В каждом из этих направлений в последние годы отмечен существенный прогресс. Многие иммунотропные средства нашли клиническое применение. Среди препаратов, действующих на врожденные звенья иммунного ответа, с позиции детальной изученности клеточных и молекулярных механизмов действия и доказанной клинической эффективности выделяются МП. Целесообразность клинического применения этих иммуномодуляторов при многих заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью ПИЗ, давно не вызывает сомнения. Продемонстрирована принципиальная возможность использования МП и для предотвращения избыточных воспалительных реакций. Однако для выявления четкого круга заболеваний, их стадий и этиопатогенетических особенностей, при которых МП могут реализовывать свой противовоспалительный потенциал, необходимы дополнительные исследования. Кроме того, эта группа иммуномодуляторов представляет интерес в свете перспектив применения в рамках других иммунотерапевтических подходов. Адъювантные свойства МДП и его аналогов могут широко использоваться при терапевтической вакцинации, а данные о том, что опосредованные NLR-сигналы регулируют кишечный гомеостаз, свидетельствуют о перспективах применения МП для коррекции дисбиоза и связанных с ним иммунных расстройств. Какой бы ни была цель иммуномодуляции, залогом ее эффективности является персонализация выбора и схем использования иммунотропных средств. Выявление надежных биомаркеров, отражающих иммунный статус и другие особенности пациента и заболевания, позволит точнее прогнозировать конечный результат применения иммуномодуляторов. Сложность устройства иммунной системы, комплексность и неполная изученность взаимодействий в системе микроб—хозяин не должны прерывать развитие иммуномодулирующей терапии.