δ-АЛК — δ-аминолевулиновая кислота

ВКП — врожденная копропорфирия

ВП — вариегатная порфирия

МЦ — менструальный цикл

ОП — острые порфирии

ОПП — острая перемежающаяся порфирия

ПБГ — порфобилиноген

Нарушения порфиринового обмена относятся к категории генетически детерминированных ферментопатий, представленных сложными нарушениями метаболизма порфиринов и специфическими осложнениями, обусловливающими избирательные подходы при лечении.

В статье рассматривается группа острых порфирий (ОП), имеющих ряд клинических особенностей, которые придают ей исключительную важность.

Выделяют следующие характерные особенности ОП.

1. Индуцированный характер приступов [1]. Среди индуцирующих порфириногенных факторов можно выделить 2 наиболее важных: лекарственные препараты — индукторы системы CYP450 и изменения концентрации половых гормонов в разные периоды менструального цикла (МЦ) и беременности [2, 3].

2. Фульминантный характер течения.

3. Болеют преимущественно женщины репродуктивного возраста.

ОП — группа генетически детерминированных заболеваний, развитие которых ассоциировано с циклом биосинтеза гема (рис. 1).

Избыточное количество предшественников порфиринов — δ-АЛК и порфобилиногена (ПБГ) — является специфической особенностью нарушенного обмена при ОП и предопределяет характерную клиническую особенность заболевания — агрессивное течение с доминирующим поражением всех отделов нервной системы. Без лечения в течение 2—3 нед быстрое прогрессирование ОП приводит к ухудшению состояния пациентки с угрозой смерти.

Клиническая картина ОП всегда яркая и разнообразная [4, 5]. Различные сочетания клинических симптомов в дебюте заболевания нередко затрудняют его своевременную диагностику. Для развернутой картины ОП характерны неврологические изменения, в том числе парезы, интенсивные боли в животе, нарушение функции черепных нервов, артериальная гипертония. И это далеко не полный перечень симптомов. Наиболее частыми причинами летальных исходов ОП являются паралич дыхательной мускулатуры, тяжелые электролитные расстройства, а также инфекционные осложнения, характерные для парализованных больных.

Патогенез ОП изучен недостаточно, однако клинический полиморфизм, свойственный острым порфириям, свидетельствует о том, что мишенями при этой патологии становятся практически все органы заболевшего. Для течения всех ОП характерны общие черты. Главная из них — прогрессирующий характер поражения нервной системы, в основе которого предполагаются следующие причины:

1) дефицит свободного пула гема в клетке. Гем в качестве простетической группы задействован в работе многих ферментов, в том числе участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Индуцированный приступом дефицит гема приводит к нарушению внутриклеточного метаболизма [4, 6];

2) аксональная дегенерация нейронов. Другое объяснение дисфункции нейронов — избыточная концентрация δ-АЛК в тканях, повреждающая миелин нервных волокон [7, 8];

3) гиперкатехоламинемия, развивающаяся при резком нарастании концентрации порфиринов [9—13], приводит к спазму периферических артерий с повышением артериального давления и различной степени ишемии периферических тканей. В первую очередь страдают ткани головного мозга [14—17].

В условиях рисков, связанных с провокацией обострения ОП, особое значение приобретает опыт лечения конкурирующих с ОП заболеваний и состояний, требующих от врача большой осторожности и тщательности в подборе лекарственных препаратов.

В последние годы пристальное внимание уделяется вопросам, связанным с различными аспектами сохранения беременности при заболеваниях, обусловленных метаболическими дефектами, а также патологии гемопоэза и гемостаза. Сочетание нарушения обмена порфиринов с развитием беременности — одна из наименее освещенных областей. Особый интерес к этому разделу объясняется значительным влиянием гормональных изменений, связанных с беременностью, на течение ОП и угрозой приступа. В отечественной медицинской литературе крайне мало работ, посвященных системному подходу к исследованию этого вопроса [18].

Основной контингент больных ОП составляют женщины в возрасте от 16 до 45 лет. Около 45—50% пациенток [19] страдают от ассоциированных с МЦ приступов ОП. Женские половые гормоны — эстрогены и прогестины в значительно большей степени, чем тестостерон, оказывают влияние на стимуляцию синтеза порфиринов. Индукция половыми гормонами активности первого фермента цикла — синтетазы δ-АЛК происходит как непосредственно, так и опосредованно путем активации печеночных цитохромов семейства CYP450. Считается, что прогестерон является более активным индуктором синтетазы δ-АЛК [2]. Даже у здоровых женщин во время МЦ отмечаются значительные колебания активности синтетазы δ-АЛК с максимальным пиком в предменструальный период. У женщин, страдающих ОП с врожденным дефектом одного из ферментов цикла биосинтеза гема, это может привести к приступу. Важную роль половых гормонов в стимуляции синтеза порфиринов доказывают следующие факты: 1) ОП редко развивается до полового созревания [4]; 2) ОП чаще развивается у женщин, чем у мужчин [4, 15, 20]; 3) частота и тяжесть приступов ОП у женщин снижаются с началом менопаузы [4]; 4) приступы ОП тесно связаны с МЦ и наиболее часто возникают перед началом менструации [3, 4, 21—23]; 5) у 30% женщин, страдающих ОПП, возникновение симптомов ОП в предменструальный период наблюдается от 3 до 12 раз в год.

Становится очевидным, что беременность, сопровождающаяся резкими гормональными перестройками, служит важным фактором риска для пациенток с ОП.

Беременность нередко приводила к приступам, в исходе которых отмечались смертельные исходы у матери и ребенка. Об этом в своих работах сообщали D. Neilson [24] и D. Hunter [25]. Приступы отмечались в 95 и 94% случаев беременности, а смертность — в 42 и 27% соответственно. В настоящее время наличие препарата аргинат гема значительно улучшает статистическую картину, однако очевидно, что у больных порфирией, особенно с течением приступов, ассоциированным с МЦ, риск обострения ОП огромен. В 2007 г. на основании 8 клинических случаев мы делали попытку предварительного анализа течения беременностей [18]. В результате выполненного исследования разработаны рекомендации, согласно которым проводилась курация последующих беременностей. Для определения тактики ведения беременности, на наш взгляд, важную роль играют следующие критерии.

1. При наличии у пациентки детей от новой беременности лучше отказаться.

2. У больной ОП после перенесенного приступа с последующим полным восстановлением перед наступлением беременности должно пройти не менее 2 лет бесприступного течения ОП для стойкого снижения показателей порфиринового обмена.

3. Перед наступлением планируемой беременности необходимо провести санацию всех очагов инфекции, включая полость рта.

4. После наступления беременности необходимо динамическое наблюдение в роддоме, где планируется родоразрешение.

5. Вся лекарственная терапия должна быть согласована между акушерами и гематологами.

6. Аргинат гема должен быть препаратом выбора для купирования приступа во время беременности.

7. Показанием к назначению аргината гема является не только выраженное увеличение концентрации общих порфиринов и ПБГ (по сравнению с предыдущими показателями), но и появление характерных клинических симптомов ОП.

8. Оценку стабильности порфиринового обмена необходимо проводить в течение всей беременности с помощью регулярных количественных анализов экскреции порфиринов и их предшественников с мочой не реже раза в 2 мес.

9. Риск возникновения приступа от воздействия любого порфириногенного фактора значительно выше у больных ОП, недавно перенесших обострение заболевания, чем у пациентов с латентным течением ОП в течение нескольких лет.

10. Необходимо ориентироваться на характер течения ОП до наступления беременности. У женщин с приступами, ассоциированными с МЦ, риск повторного приступа во время беременности намного выше.

11. В первом и последнем триместрах беременности более выражены гормональные перестройки и риск развития приступа более вероятен.

В настоящее время пункт 7 стал спорным, так как увеличение концентрации порфиринов и без клинических симптомов будет приводить к выраженным метаболическим нарушениям в организме матери и ухудшению кровоснабжения плода. Поэтому при нарастании концентрации метаболитов мы считаем оправданным введение одной терапевтической дозы аргината гема — 3 мг/кг. При этом целесообразно ориентироваться на самый динамичный показатель порфиринового обмена — ПБГ. При концентрации ПБГ в суточной или разовой пробах мочи >300 мг/л (норма 0—2 мг/л) показано введение аргината гема.

До недавнего времени беременность пациенткам с ОП была категорически противопоказана. Мотивы таких запретов вполне понятны, ведь под угрозой была жизнь матери. В настоящее время, получив первые позитивные результаты и накопив достаточный опыт, мы считаем, что наступление и сохранение беременности возможны. Когда же возможно наступление беременности? А когда ее необходимо прервать? Наконец, как лечить приступ?

В зависимости от ситуации (как гематологической, так и акушерской) принимаются разные решения.

К неблагоприятным прогностическим факторам можно отнести следующие:

— ассоциированное с МЦ течение приступов;

— срок менее одного года от окончания последнего приступа до наступления беременности;

— тяжелое течение ОП в анамнезе, обусловившее необходимость применения искусственной вентиляции легких и/или катетеризации мочевого пузыря;

— сопутствующая соматическая патология на поздних стадиях;

— быстрое нарастание в динамике показателей порфиринового обмена в дебюте заболевания.

Если же приступ ОП начался во время беременности, то будет отличаться и тактика ведения. В этом случае также можно выделить несколько групп больных (рис. 2) :

1-я группа — пациентки, у которых приступ развился в самом начале беременности. Такой приступ будет иметь агрессивное течение и уже очевидно крайне неблагоприятное влияние на плод. Рекомендуется прерывание беременности и терапия ОП;

2-я группа — пациентки, у которых приступ развился ближе к концу I триместра беременности. Изменения в развитии плода на данном этапе беременности могут быть очень значительными и повлиять на его жизнеспособность. Поэтому рекомендуются прерывание беременности и терапия ОП;

3-я группа — пациентки, у которых приступ возник в середине или в конце беременности (II—III триместр).

В этом случае влияние на плод значительно менее выражено. Главная задача — введение препарата в первые сутки от появления симптомов приступа. При этом допустимо однократное введение аргината гема. Так как во время приступа обедняется фетоплацентарный кровоток, отсроченное начало терапии приведет к тому, что сильнее пострадает плод [26]. Потребуется стандартный курс из 4 введений аргината гема. Если приступ купирован в первые дни, плод не пострадает. Женщинам, у которых приступ произошел на поздних сроках беременности, при условии жизнеспособности плода можно выполнить хирургическое родоразрешение и уже после этого начать курс терапии аргинатом гема.

Когда считать оптимальным наступление беременности в межприступном периоде? Необходимо пояснить, что порфириновый обмен после приступа имеет тенденцию к стабилизации со снижением показателей экскретируемых порфиринов и их предшественников [27]. Тем не менее при ОПП в отличие от других форм ОП, таких как ВП и ВКП, фоновый уровень этих метаболитов всегда превышает референсные значения. Это один из специфических маркеров ОПП. Поэтому ОПП является наиболее сложной формой порфирии в контексте обсуждаемых проблем.

Таким образом, чем больше времени проходит после приступа, тем меньше вероятность нового. По нашему мнению, необходимо не менее 2 лет для полной реабилитации больной (рис. 3).

В то же время у больных с клиническими проявлениями ОП (особенно ОПП) со временем формируется специфичный патоморфоз органов, затрагивающий в значительной степени нервные волокна, почки и печень [14, 28—30]. Поэтому длительное субклиническое течение ОП также создает трудности для вынашивания беременности.

Что касается способа родоразрешения, то его определяют акушеры-гинекологи исходя из предродового статуса роженицы.

Основной задачей гематолога и акушера являются профилактика осложнений в родах и в связи с этим подбор лекарственных препаратов, допустимых при ОП. Роды являются сильнейшим биохимическим стрессом, сопровождающимся естественной родовой и/или хирургической травмой и болью. Для профилактики приступа ОП мы рекомендуем вводить аргинат гема в разовой дозе 3 мг/кг в ближайшем послеродовом периоде. Применение профилактической дозы препарата имеет и другое значение. Анализ медицинских документов поступивших больных показывает, что акушерские бригады нередко используют препараты, широко применяемые в обычной практике, но являющиеся порфириногенными для пациенток с ОП [31].

В ГНЦ МЗ РФ ведется целенаправленная работа по исследованию нарушений порфиринового обмена. Выявлены более 200 пациентов, на учете состоит 179 больных, из них 156 с острыми формами порфирий. Большинство составляют женщины — 147. За отчетный период у наших пациенток было 33 беременности (см. таблицу).

Цель настоящего исследования — определить закономерности влияния беременности на порфириновый обмен у больных острыми порфириями.

Под наблюдением находились 28 пациенток из различных регионов Российской Федерации и ближнего зарубежья (из них 7 из столичного региона). У 5 (18%) женщин было по 2 беременности. Среди наблюдавшихся больных у 27 (96%) был ОПП, у 1 — ВП.

Дебют ОП у рассматриваемых лиц произошел в возрасте от 19 до 28 лет (медиана 24 года). Тяжелое течение ОП отмечалось у 22 (78%) пациенток, крайне тяжелое течение, при котором потребовалось реанимационное пособие, — у 4 (14%). Ассоциированное с МЦ течение наблюдалось у 18 (64%) женщин. Концентрация ПБГ в дебюте ОП, на которую мы рекомендуем ориентироваться, имела большой диапазон: от 6,4 до 660 мг/л (медиана 151 мг/л). Период между приступом и беременностью составил от 1 до 14 лет (в среднем 5 лет). Концентрация ПБГ при наступлении беременности колебалась от 7 до 660 мг/л (медиана 96,67 мг/л). Клинические проявления обострения ОП во время беременности отмечалась у 9 (28,5%) больных (у 1 пациентки дважды за одну беременность).

В 2 случаях приступы развились в дебюте беременности, в 2 случаях — в I триместре, у 5 больных — во II—III триместре беременности (16, 22, 26 и 31-я недели беременности), из них у 2 наблюдалась клиническая картина подострого течения ОП в течение нескольких недель беременности. У 12 (42,85%) беременных был отягощен соматический статус. В качестве сопутствующих заболеваний выступали хронический пиелонефрит, миоматоз матки, сахарный диабет, ожирение, миопия, шизофрения. У 8 (28,5%) женщин были беременности в период бессимптомного носительства заболевания, не приведшие к манифестации ОП. У 5 женщин во время беременности отмечались поздние гестозы. Исходы беременности были следующими: в 17 случаях самопроизвольные роды с медикаментозной поддержкой, в 6 случаях проведено кесарево сечение; у 6 женщин беременность была прервана. Причинами прерывания беременности в 2 случаях были приступы ОП на ранних сроках. В остальных случаях женщины сами отказывались от продолжения беременности. В 2 случаях была замершая беременность. У этих больных отмечалось обеднение фетоплацентарного кровотока на фоне сопутствующих беременности заболеваний. Одна пациентка страдала сахарным диабетом, у другой были ожирение и артериальная гипертония. В одном случае исход беременности неизвестен, одна больная продолжает наблюдаться с развивающейся беременностью.

Развитие беременности при ОП зависит от многих факторов. В первую очередь от течения основного заболевания. Риски, связанные с ОП, мы уже рассмотрели. Перед наступлением беременности или в самом ее начале необходимо предупредить женщину об угрозе обострения ОП и вытекающих осложнениях. Мониторинг ОП должен основываться на регулярной оценке экскреции порфиринов. При нарастании концентрации ПБГ более 100 мг/л (норма 0—2 мг/л) возрастает риск приступа ОП и ухудшается кровоснабжение плода. Если при этом начинают проявляться симптомы ОП, то необходимо диагностировать приступ и немедленно ввести аргинат гема. Можно ограничиться однократной дозой аргината гема 3 мг/кг. Как правило, этого достаточно. Фирма-производитель («Orphan Europe») не приводит данных по исследованию тератогенности препарата. Следует отметить, что ни в одном из 6 случаев применения аргината гема у наших пациенток мы не отмечали очевидных изменений в развитии новорожденных. Не выявлены они были и в детстве. Если препарат не введен в первые 2 сут после появления симптомов, то однократной дозы препарата, скорее всего, будет недостаточно и понадобится полный курс лечения из 4 инъекций. В отсутствие клинических проявлений ОП и при нарастании показателей порфиринового обмена это приведет к интоксикации беременной и обеднению кровоснабжения плода. В случае увеличения концентрации ПБГ до 300 мг/л можно применить терапию углеводной нагрузкой (не менее 200 г/сут сухого вещества глюкозы) или введение аргината гема (3 мг/кг) однократно. Противопоказаниями к введению глюкозы могут быть сахарный диабет у беременной и крупный плод. Необходимо также учитывать, что эффект от терапии углеводами (проводимой ежедневно) наступает на 3—5-й день и значительно слабее, чем при использовании аргината гема. Несмотря на то что в западной периодической печати встречаются рекомендации начинать лечение приступа ОП углеводной нагрузкой [32], мы считаем, что препаратом выбора должен быть аргинат гема.

Во-первых, в начале приступа нельзя предполагать степень его агрессивности и возможность перейти в фульминантное течение с быстрым развитием угрожающих жизни состояний, как, например, синдром неадекватной секреции АДГ.

Во-вторых, при приступе у беременной нельзя забывать про плод, любое негативное влияние на который необходимо быстро исключить.

В настоящее время за основу стратегического подхода к ведению беременности при ОП в ГНЦ МЗ РФ принят следующий протокол (рис. 4).

Лечение конкурирующих заболеваний во время беременности (вне приступа) должно осуществляться с учетом порфириногенности лекарственных препаратов и их токсического влияния на плод. Медикаментозное воздействие на беременную с ОП должно быть минимизировано.

В практике ГНЦ МЗ РФ одним из принципов работы с вновь выявленными беременными с нарушениями порфиринового обмена является ранняя постановка их на учет в акушерский стационар, где предполагается родоразрешение. Такой подход позволяет акушерам-гинекологам раньше познакомиться с больной, лучше узнать эту редкую патологию, улучшить качество оказываемой медицинской помощи.

Сохранение беременности и родоразрешение у женщин с редкими формами заболеваний обмена веществ представляют объективные трудности даже для узких специалистов, разбирающихся в тематике, не говоря уже о широкой массе практикующих врачей. Объективные проблемы курации таких больных заключаются в адекватной оценке их состояния, прогнозировании влияния заболевания на развитие беременности, возможности ее сохранения. Кроме того, необходимо помнить об обратном эффекте — беременность оказывает значительное влияние на течение основного заболевания, как это очень хорошо видно на примере ОП, которым посвящена статья, особенно, когда изменения в течении болезни могут представлять угрозу жизни плода и беременной. Накопление опыта курации таких больных позволит врачам избавиться от существующей тактики запретительства, давая возможность развития нового качества жизни в семьях больных.