Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей

История применения фосфорсодержащих соединений берет начало с XVIII века. Свое применение они нашли в самых разнообразных сферах деятельности человека: промышленности, сельском хозяйстве, оружейном производстве и в медицине. Случаи фосфорных некрозов впервые описаны в 50-х годах XIX века [1]. Бурное развитие фармацевтической индустрии привело к появлению бисфосфонатных препаратов, которые применяются в лечении остеопороза, костных метастазов при злокачественных опухолях, болезни Педжета, множественной миеломы [2—4]. Широкое использование бисфосфонатных препаратов способствовало возникновению «нового» заболевания, которое в зарубежной литературе получило наименование бисфосфонатассоциированного остеонекроза челюстей [2, 5—15]. Первый опубликованный случай бисфосфонатассоциированного остеонекроза челюстей описан в 2003 г. [16].

В 2014 г. Американская ассоциация хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов рекомендовала обновление ранее признанного названия «бисфосфонатассоциированные остеонекрозы челюстей» на «препаратассоциированные остеонекрозы челюстей» в связи с увеличением числа случаев остеонекрозов, вызванных приемом антирезорбтивных или антиангиогиогенных препаратов [17].

В разных странах, согласно данным литературы, частота развития бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у пациентов вариабельна: 6,7% — в США [18], 15% — в Канаде [19] 2,6% — в Мексике [20], 3,6% — в Швеции [21], около 4% — в Италии [22], около 6% — в Норвегии [23], около 17% — в Германии [24], в Японии около 18% [25]. В России распространенность бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у онкологических больных составляет около 10% и в последние годы увеличивается [26, 27]. Список лекарственных средств, негативно влияющих на процесс остеогенеза и индуцирующих остеонекрозы челюстей, постоянно пополняется.

Следующие препараты способствуют развитию препаратассоцированных остеонекрозов челюстей [2]:

— антирезорбтивные препараты: золедронат (зомета, рекласт), алендронат (фасамакс), ризедронат (актонел), ибандронат (вонива), памидронат (аредия), деносумаб (эксджива, пролиа);

— ингибиторы тирозинкиназы: сунитиниб (сутент), пазопаниб (вотриент), акситиниб (инлита), иматиниб (гливек), регорафебин (стиварда), кабозантаниб (кометрикс), дасатиниб (сприцел), сорафениб (нексавар);

— моноклональные антитела: бевацизумаб (авастин), адалимуаб (химура), инфликсимаб (ремикаде), ромосозумаб (эвенити), ритуксимаб (ритуксан);

— гибридные протеины: афлиберцепт (залтрап)

— радиофармпрепараты: радий-223 (ксофиго);

— селективные модуляторы эстрогенновых рецепторов (эвиста);

— иммуносупрессоры: метотрексат;

— кортикостероиды;

— дезоморфин, первитин;

— мишень рапамицина у млекопитающих: эверолимус (афинитор).

Наиболее высокий риск развития остеонекрозов челюстей у пациентов, принимающих бисфосфонаты двух групп: азотсодержащие (золедронат, алендронат, ризедронат, ибандронат, памидронат) и безазотистые (этидронат). Наиболее эффективными признаны азотсодержащие бисфосфонаты, так как они не подвержены метаболизму и концентрируются в костном матриксе, где связываются с гидроксиапатитом и ингибируют активность остеокластов, создавая при этом высокую концентрацию в лакунах резорбции, миграция остеокластов замедляется, а их резобтивная способность снижается, однако эти препараты чаще ассоциируются с развитием остеонекроза челюстей даже через несколько лет после прекращения их приема [28, 29]. По сообщениям разных авторов, патогенез бисфосфонатного остеонекроза челюстей заключается в подавлении бисфосфонатами дифференцировки остеокластов из моноцитов, увеличенном апоптозе остеокластов, стимуляции остеокласт-подавляющего фактора и снижении активности остеокластов, а также антиангиогенных свойствах фосфора [30].

По последним данным литературы, согласно рекомендациям Американской ассоциации хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов различают 4 стадии препаратассоциированного остеонекроза челюстей [17].

Стадия 0 (необнаженная кость). Пациенты без клинических признаков некротизированной кости, но имеющие неспецифические симптомы или клинические и рентгенологические изменения. Характерные симптомы: одонталгия (без явных одонтогенных причин), тупая, постоянная боль в челюстях с возможной иррадиацией, боли в проекции придаточных пазух носа, с нарушением чувствительности.

Клинические данные: подвижность зубов без признаков хронического пародонтита, периапикальные свищевые ходы, при зондировании которых не определяется связь с зубом или периодонтом. Рентгенологические изменения характеризуются потерей высоты костной ткани альвеолярных отростков или резорбцией, не связанной с хроническим воспалением пародонта, изменением строения губчатой костной ткани — уплотнением, а также отсутствием образования новой костной ткани в области лунок ранее удаленных зубов, определением участков остеосклероза, утолщением или затемнением периодонтальной связки (утолщение замыкательной пластинки, склероз или сужение периодонтальной щели). Эти неспецифические изменения характеризуют вариант остеонекроза челюстей без обнажения костной ткани и могут быть выявлены у пациентов, которым ранее устанавливали стадию заболевания 1, 2 или 3, но у которых на момент обследования отсутствовали зоны оголения костной ткани или произошла эпителизация.

Стадия 1. Определяется обнаженная или некротизированная костная ткань или свищевой ход до кости у пациентов без симптоматики и признаков инфекции. У пациента могут определяться рентгенологические изменения, характерные для стадии 0 в пределах альвеолярного отростка.

Стадия 2. Обнаженная или некротизированная костная ткань или свищевой ход до кости у пациентов с наличием инфекции. У пациента могут определяться рентгенологические изменения, характерные для стадии 0 в пределах альвеолярного отростка.

Стадия 3. Обнаженная или некротизированная костная ткань или свищевой ход до кости у пациентов с наличием инфекции и одним или более признаками:

— обнажение костной ткани за пределами альвеолярного отростка (нижняя граница нижней челюсти, ветвь нижней челюсти, верхнечелюстной синус и скуловые кости);

— патологический перелом;

— внеротовые свищевые ходы;

— ороантральное или ороназальное сообщение;

— остеолиз, распространяющийся до базиса нижней челюсти или дна верхнечелюстного синуса.

Согласно мнению многих авторов единым достоверным клиническим признаком бисфосфонатных остеонекрозов челюстей является наличие во рту незаживающей некротизированной слизистой оболочки рта с участком обнаженной кости от желтоватого или зеленоватого до темно-коричневого цвета в течение минимум 8 нед [31].

Диагностическую ценность среди методов лучевой диагностики для клиницистов, которые занимаются лечением пациентов с бисфосфонатными остеонекрозами челюстей, имеют современные рентгенологические методы исследования: мультиспиральная компьютерная томография, конусно-лучевая компьютерная томография и магнитно-резонансная томография лицевого скелета [32].

В России описан новый метод трансиллюминационной компрессионной ангиотензометрии губных и лицевых артерий [33], метод хроматомасс-спектрометрии [34], диагностическая эндоваскулярная реография при невротических поражениях челюстей [35]. Важным диагностическим этапом в обследовании пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей является микробиологическое исследование [36]. Основные пародонтальные патогены (Porphyromonas, Lactobacillus, Tannerella, Prevotella, Actinomyces, Treponema, Streptococcus и Fusobacterium), а также банальная микрофлора рта (Streptococcus hominis и Streptococcus mitis, сапрофитные нейссерии, пептострептококки, а при обострении воспалительного процесса — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis) с их малой чувствительностью к антибактериальной терапии обусловливают трудности купирования воспалительного процесса [37—39].

Хирургам-стоматологам необходимо также учитывать следующие стоматологические факторы риска и анатомические особенности при лечении пациентов данной группы: очаги одонтогенной инфекции, периимплантиты, некачественно припасованные съемные протезы, удаление зубов, установка имплантатов, апикальная хирургия, хирургическая пародонтология, анатомические образования (торусы, экзостозы, выраженный челюстно-подъязычный гребень) [40].

В связи с возрастающим число случаев бисфосфонатного остеонекроза челюстей за последнее время появились различные протоколы лечения при этой патологии. В настоящее время можно выделить 2 основных подхода к лечению пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом — консервативный и хирургический.

Основной принцип консервативной терапии — применение антибактериальной, симптоматической терапии, ежедневной обработки очагов поражения кости антисептическими средствами, а также тщательное соблюдение гигиены [41, 42]. Наиболее эффективны следующие антибиотики: защищенные пенициллины, ципрофлоксацин, левофлоксацин, доксициклин, клиндамицин, метронидазол в течение 7—21 дня, при обязательном проведении профилактики грибковой инфекции [43].

К хирургическим методам лечения относят кюретаж лунок удаленных зубов, паллиативное лечение — вскрытие и дренирование гнойно-воспалительных очагов. Наиболее часто выполняемыми видами вмешательства при бисфосфонатном остеонекрозе челюстей с доказанной эффективностью являются операции секвестрэктомии и резекции в пределах интактной кости [44, 45].

В литературе описано использование экспериментальных и дополнительных методов лечения при бисфосфонатных остеонекрозах челюстей: флюоресцентная хирургия [46], антимикробная фотодинамическая терапия [13, 47], эндоскопические технологии [39], использование пьезохирургического оборудования [48], пересадка мезенхимальных стволовых клеток костного мозга [29], использование аутогенного концентрата тромбоцитов [49], использование эрбиевого лазера [50], высокочастотная терапия [51], озонотерапия [52], гипербарическая оксигенация [17], применение пентоксифиллина и токоферола [53], сулодексида [54], терипаратида [55], витамина D [56].

Кроме того, предложено большое количество протоколов лечения, но, к сожалению, процент излечения при бисфосфонатных некрозах невысок и прямо пропорционален стадии заболевания [57]. С учетом длительности, тяжести и дороговизны лечения пациентов с бисфосфонатными остеонекрозами челюстей основной упор в практике стоматологов сделан на санацию рта и попытку предотвратить удаление зубов, что может послужить пусковым механизмом в развитии остеонекроза челюстей [10, 58]. Согласно ретроспективному исследованию O. Sahin (2020) [59] было проведено лечение 44 пациентов, принимающих бисфосфонаты по поводу основного заболевания, с показаниями к лечению у хирурга-стоматолога. Перед хирургическим вмешательством пациентам была назначена антибактериальная терапия в течение 3 дней до лечения и 2 нед после (амоксициллин + клавулановая кислота 1000 мг, метронидазол 500 мг). Удаление зубов выполняли под местной анестезией, внутрибороздковый разрез слизистой оболочки проводили только пациентам с ретенцией зубов, костные края лунки сглаживали борами, в лунку укладывали L-PRF и фиксировали восьмиобразными швами. В послеоперационном периоде обрабатывали область вмешательства Nd: YAG-лазером на расстоянии 1—2 мм от раны, продолжительностью 1 мин 5 раз, в течение 2; 5; 7; 10; 14; 21 и 28-х суток. Швы снимали на 14-е сутки. Повторный осмотр пациентов назначали через 1; 3 и 6 мес. Разработанный им протокол дал успешные и многообещающие результаты.

S. Otto и соавт. (2015) [60] опубликовали результаты лечения 72 пациентов, которые принимали бисфосфонаты. Пациентам проводилась антибактериальная терапия (амоксициллин + клавулановая кислота) до и после операции. После удаления зуба выполняли сглаживание острых костных краев лунки, что приводило к эпителизации лунки. Однако у 5 из 72 пациентов наблюдалось оголение кости в области оперативного вмешательства. Оголенные участки раны подвергали воздействию фотодинамической терапии, что способствовало их заживлению.

PP. Poli (2019) и соавт. [61] проводили стоматологическое лечение 11 пациентов с остеопорозом, которые принимали антирезорбтивные препараты (алендронат, золендронат, клодронат, деносумаб). Протокол ведения пациентов заключался в следующем: под местной анестезией выполняли атравматичное удаление зубов, отслаивали слизисто-надкостничный лоскут в пределах операционного поля, кость в области вмешательства обрабатывали красителем фенотиазина хлорида на основе метиленового синего и воздействовали диодным лазером (HELBO TheraLite Laser, Bredent Medical, Senden, Germany) мощностью 1000 мВт, с длиной волны 660±10 нм. Рану ушивали наглухо резорбируемыми швами (4—0 и 5—0 викрил). В послеоперационном периоде пациентам рекомендовали принимать ибупрофен каждые 8 ч в течение 3 дней и обрабатывать рану хлоргексидином до снятия швов. Воздействие низкочастотного лазера на мягкие ткани в область вмешательства проводили в течение 6 нед. Швы снимали через 14 дней. Для динамического наблюдения осуществляли повторные осмотры и рентгенологическое исследование каждые 6 мес. В работе G. Topaloglu и соавт. (2017) [62] представлен алгоритм лечения на примере 50 пациентов, у которых препарат-ассоциированный остеонекроз челюстей относился к стадии 0 согласно классификации Американской ассоциации хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов. По стоматологическим показаниям пациентам было необходимо удаление зубов. Предложен следующий алгоритм лечения: антибактериальная терапия в течение 3 дней до операции и 7 дней после (амоксициллин + клавулановая кислота 1000 мг + 500 мг орнидазол каждые 12 ч; пациентам с аллергической реакцией на антибиотики пенициллинового ряда назначали клиндамицин 150 мг каждые 6 ч), под местной анестезией проводили атравматичное удаление зубов, особое внимание было уделено изоляции операционного поля от слюны. После этого выполняли 2 вертикальных разреза слизистой оболочки с отслаиванием слизисто-надкостничного лоскута и рассечением надкостницы для мобилизации лоскута. Острые костные края лунок сглаживали борами, рану ушивали горизонтальными матрасными швами с одиночным узлом. Швы удаляли на 7—10-е сутки. Хлоргексидином (0,12%) и бензодамином (0,15%) пациенты обрабатывали рану 3 раза в день. Последующее наблюдение пациентов осуществляли в течение 3—8 нед. Удаленные острые костные края лунок были направлены на гистологическое исследование. По результатам были выявлены участки некроза, воспаления и колонии актиномицетов. Благоприятный исход применения этого протокола лечения, по данным авторов, составляет 96%.

В связи с возрастающим числом пациентов, принимающих антирезорбтивные препараты по поводу их основного заболевания, необходимо учитывать возможность развития такого осложнения, как бисфосфонатный остеонекроз челюстей. На настоящее время широко освещены в научной литературе методы лечения пациентов с бисфосфонатными остеонекрозами, однако эффективные меры профилактики не разработаны. Не утверждены нормативная база и междисциплинарное взаимодействие стоматологов-хирургов с врачами других специальностей, в результате пациент ставится перед фактом развившегося осложнения, потеряв драгоценное время, учитывая серьезность основного его заболевания. Высокая частота обращения к стоматологу-хирургу на амбулаторном приеме и отсутствие единого алгоритма ведения пациентов данной группы в поликлинических условиях указывают на актуальность данной проблемы и требуют дальнейших исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.