Интеграция реконструкции молочных желез в мультимодальное лечение рака молочной железы (РМЖ) имеет важную роль для улучшения качества жизни пациенток. Поскольку использование реконструктивно-пластических операций и лучевой терапии (ЛТ) после мастэктомии увеличилось за последнее 10-летие, типичный подход к интеграции ЛТ с восстановлением молочной железы вызвал острые споры в лечении больных РМЖ. Хотя ЛТ предполагает клинически значимое снижение риска локорегионарного рецидива после мастэктомии, она значительно ухудшает результаты реконструктивной хирургии [1, 2]. ЛТ наиболее неблагоприятно влияет на косметический результат и развитие реконструктивных неудач при аллопластических реконструкциях по сравнению с аутологичными.
Несмотря на большой объем зарубежной и отечественной литературы, широко распространены вариабельность в определениях осложнений и использование субъективных шкал оценки тяжести этих осложнений. Более того, исследования, как правило, фокусируются на конкретных осложнениях в месте операции или отдельных системных осложнениях, а не охватывают весь спектр нежелательных явлений. Эти факторы затрудняют сравнение между различными вариантами реконструктивно-пластических операций молочных желез в условиях проведения адъювантной ЛТ.
Цель данного исследования — определить влияние факторов риска на развитие осложнений реконструктивно-пластических операций в комбинированном лечении РМЖ.
Материал и методы
В данное одноцентровое исследование были включены пациентки с диагнозом РМЖ, получившие один или несколько этапов комбинированного лечения в период с 2016 по 2021 г. на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н.Петрова» Минздрава России.
Критерии включения пациенток в исследование: морфологически подтвержденный диагноз РМЖ, проведенные мастэктомия, ЛТ в адъювантом режиме, одномоментная или отсроченная реконструктивно-пластическая операция, подписанное информированное согласие, возраст старше 18 лет.
Критерии исключения пациенток из исследования: аутологичная реконструкция, неоадъювантная ЛТ, ЛТ только на область регионарных лимфатических узлов или на область локорегионарного рецидива.
Общая клиническая характеристика пациенток
В исследование были включены данные 466 пациенток в возрасте старше 18 лет с диагнозом РМЖ, которым выполнялось хирургическое лечение в объеме мастэктомии с различными вариантами реконструктивно-пластических операций в комбинации с адъювантной ЛТ.
Пациентки были разделены на 3 группы:
1-я (158 человек) — одномоментная одноэтапная реконструктивно-пластическая операция с использованием имплантатов после выполненной мастэктомии;
2-я (210 человек) — одномоментная двухэтапная реконструктивно-пластическая операция с использованием тканевого экспандера после выполненной мастэктомии и его заменой после ЛТ на постоянный имплантат;
3-я (98 человек) — отсроченная реконструктивно-пластическая операция после мастэктомии и послеоперационной ЛТ.
Облучение реконструированных молочных желез осуществляли на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в стандартном фракционировании (разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) 48—50 Гр, 24—25 фракций) или в режиме гипофракционирования (РОД 2,66—2,7 Гр, СОД 40,2—42,56 Гр, 15—16 фракций).
Пациентки с одномоментной одноэтапной реконструкцией составили 33,9% (158/466) от всей когорты, 45,1% (210/466) была выполнена одномоментная двухэтапная реконструкция и 21% (98/466) — отсроченная реконструкция. Клинико-демографические характеристики пациенток, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов
| Фактор риска | Реконструкция | |||||
| одномоментная одноэтапная | одномоментная двухэтапная | отсроченная | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Возраст (медиана), годы | 42 | 43 | 43 | |||
| Ожирение (ИМТ ≥30) | 12 | 7,6 | 19 | 9,0 | 8 | 8,2 |
| Гипертоническая болезнь | 16 | 10,1 | 37 | 17,6 | 23 | 23,5 |
| Сахарный диабет | 1 | 0,6 | 2 | 1,0 | 0 | 0 |
| Курение в анамнезе | 21 | 13,3 | 38 | 18,1 | 22 | 22,4 |
| Общее число пациенток | 158 | 33,9 | 210 | 45,1 | 98 | 21,0 |
Потенциальные факторы риска, выявленные в каждой группе, включали возраст пациентки, наличие у нее ожирения, сахарного диабета, гипертонической болезни и курения в анамнезе.
Статистический анализ
Для сравнения категориальных переменных использовали критерий χ2 или точный критерий Фишера и Z-тест. Все тесты были двусторонними и z-значения более 1,96 считались значимыми; p<0,05. Модели бинарной логистической регрессии использовали для контроля неравномерно распределенных переменных и выявления независимых факторов риска послеоперационных осложнений. Все расчеты проводили в программе SPSS версия 26.0. Для оценки взаимосвязи развития осложнений от факторов риска использовали коэффициент корреляции Пирсона.
Результаты
Осложнения в исследуемых группах оценивали по степени тяжести и неудовлетворительным исходам реконструктивно-пластических операций в комбинированном лечении РМЖ. Распределение числа и частоты осложнений представлено в табл. 2. После выполнении реконструктивно-пластических операций в исследуемой когорте у каждой 4-й (24%, 112/466) пациентки развивались осложнения.
Таблица 2. Результаты реконструктивно-пластических операций в период наблюдения от 1 года до 5 лет
| Результат операции | Реконструкция | Всего (n= 466) | ||||||
| одномоментная одноэтапная (n=158) | одномоментная двухэтапная (n=210) | отсроченная (n=98) | ||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Без осложнений | 114 | 72,2 | 164 | 78,1 | 76 | 77,6 | 354 | 76,0 |
| С осложнениями | 44 | 27,8 | 46 | 21,9 | 22 | 22,4 | 112 | 24,0 |
Выявленные послеоперационные осложнения включали серому, гематому, инфекцию, расхождение швов, болевой синдром, протрузию, нарушение целостности эндопротеза, риплинг, миграцию и ротацию эндопротеза. Послеоперационные осложнения оценивались в соответствии с классификацией Clavien—Dindo (табл. 3).
Таблица 3. Осложнения реконструктивно-пластических операций в соответствии с классификацией Clavien—Dindo
| Степень тяжести | Описание |
| I | Серома, другие незначительные отклонения от нормального течения послеоперационного периода без необходимости фармакотерапии или хирургического вмешательства |
| II | Инфекция без необходимости хирургического вмешательства, но требующая перорального фармакологического лечения (антибиотики) или дренирования |
| III | Гематома, некроз лоскута, расхождение швов в области рубца, протрузия, нарушение целостности эндопротеза, болевой синдром — осложнения, требующие хирургического вмешательства |
| IV | Угрожающее жизни осложнение (например, тромбоэмболия легочной артерии) |
Осложнения I и II степени определялись как легкие, III степень — как тяжелые, требующие повторного хирургического вмешательства. В соответствии с этой классификацией распределение осложнений представлены в табл. 4.
Таблица 4. Классификация послеоперационных осложнений
| Осложнения по классификации Clavien—Dindo | Реконструкция | z>1,96* | |||||
| одномоментная одноэтапная (n= 158) (1) | одномоментная двухэтапная (n= 210) (2) | отсроченная (n= 98) (3) | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| I степень | 7 | 4,4 | 9 | 4,3 | 3 | 3,1 | — |
| II степень | 3 | 1,9 | 2 | 1,0 | 3 | 3,1 | — |
| III степень | 15 | 9,5 | 37 | 17,6 | 20 | 20,4 | 1—2, 1—3 |
| Всего | 25 | 15,8 | 48 | 22,9 | 26 | 26,5 | — |
Примечание. Здесь и в табл. 5, 6, 8: звездочка — уровень статистической значимости.
Меньше всего осложнений зарегистрировано в группе одномоментных одноэтапных реконструктивно-пластических операций (15,8%, 25/158) по сравнению с отсроченными (26,5%, 26/98) и одномоментными двухэтапными (22,9%, 48/210), однако без статистически значимой разницы (z<1,96).
При анализе степени осложнений по классификации Clavien—Dindo было продемонстрировано отсутствие статистически значимых различий при возникновении легких осложнений (I и II степени), которые включали серому и инфекции. Однако статистическая разница выявлена в группе больных с осложнениями, которые потребовали повторного хирургического вмешательства (III степень), они встречались реже при одномоментных одноэтапных реконструкциях по сравнению с одномоментными двухэтапными (9,5% против 17,6%; z=2,06) и отсроченными (9,5% против 20,4%; z=2,28) и включали гематому, расхождение швов, болевой синдром, протрузию, нарушение целостности эндопротеза, риплинг, миграцию и ротацию эндопротеза.
Отдельно в группе осложнений были выделены капсулярные контрактуры (табл. 5). Капсулярные контрактуры III и IV степени имеют клиническое значение, определяя необходимость хирургического вмешательства для устранения развившихся дефектов.
Таблица 5. Частота капсулярных контрактур III и IV степени по Бейкеру
| Капсулярная контрактура | Реконструкция | z>1,96* | |||||
| одномоментная одноэтапная (n=158) (1) | одномоментная двухэтапная (n=210) (2) | отсроченная (n=98) (3) | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| III и IV степени по Бейкеру | 24 | 15,2 | 6 | 2,9 | 2 | 2,0 | 1-2, 1-3 |
Статистически значимые различия развития капсулярных контрактур III и IV степени по Бейкеру регистрировались чаще в группе одномоментной одноэтапной реконструкции по сравнению с одномоментной двухэтапной (15,2% против 2,9%; z>3,3) и отсроченной (15,2% против 2,0%; z=3,17).
Неудовлетворительный результат в период наблюдения от 1 года до 5 лет комбинированного лечения определялся как реконструктивная неудача (табл. 6). Под неудачной реконструкцией понимается эксплантация эндопротеза без замены или переход к реконструкции на основе лоскута. Были рассмотрены две разные конечные точки реконструктивной неудачи:
Таблица 6. Реконструктивные неудачи
| Реконструктивная неудача | Реконструкция | z>1,96* | |||||
| одномоментная одноэтапная (n=158) (1) | одномоментная двухэтапная (n=210) (2) | отсроченная (n=98) (3) | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | ||
| Абсолютная | 5 | 3,2 | 18 | 9,1 | 6 | 6,1 | — |
| Относительная | 12 | 7,6 | 22 | 10 | 11 | 11,2 | — |
| Всего | 17 | 10,8 | 40 | 19,1 | 17 | 17,3 | 1—2 |
— абсолютная реконструктивная неудача определялась как удаление экспандера или постоянного имплантата с невозможностью выполнения дальнейших этапов реконструктивно-пластических операций;
— относительная реконструктивная неудача определялась как удаление эндопротеза с последующим переходом на другой вариант реконструкции.
Частота абсолютных и относительных реконструктивных неудач составила 6,2% (29/466) и 9,7% (45/466) случаев соответственно. Статистически значимые различия при реконструктивной неудаче наблюдались между группами одномоментной одноэтапной (10,8%, 17/158) и двухэтапной (19,1%, 40/210) реконструкции; z>1,96. Однако при подгрупповом анализе развития различных вариантов реконструктивных неудач такой зависимости не обнаружено.
Для определения корреляционной связи развития осложнений с потенциальными факторами риска в зависимости от общего статуса пациентки проводился отдельный анализ. По всем выбранным параметрам значимой корреляционной связи не наблюдалось (табл. 7).
Таблица 7. Корреляционная связь развития осложнений в зависимости от общего статуса пациенток
| Статус пациенток | Осложнения | Реконструктивная неудача | ||
| корреляция Пирсона | p | корреляция Пирсона | p | |
| Возрастной диапазон | –0,042 | 0,371 | 0,028 | 0,560 |
| Ожирение | –0,043 | 0,354 | –0,025 | 0,586 |
| Гипертоническая болезнь | –0,017 | 0,711 | 0,015 | 0,750 |
| Сахарный диабет | 0,018 | 0,706 | –0,035 | 0,451 |
| Курение в анамнезе | 0,020 | 0,662 | 0,018 | 0,704 |
Для оценки корреляционной связи и влияния различных степеней осложнений и капсулярных контрактур на развитие реконструктивных неудач был проведен отдельный анализ (табл. 8).
Таблица 8. Корреляционная связь развития реконструктивной неудачи в зависимости от степени тяжести осложнений
| Степень осложнений | Реконструктивная неудача | |
| корреляция Пирсона | p | |
| Легкие осложнения (I и II степень по классификации Clavien—Dindo) | 0,088 | 0,058 |
| Тяжелые осложнения (III степень по классификации Clavien—Dindo) | 0,861* | <0,001 |
| Капсулярная контрактура III и IV степени по Бейкеру | 0,230* | <0,001 |
Примечание. * — корреляция значима на уровне 0,01 (двусторонняя).
Корреляционный анализ показал, что развитие у пациенток осложнений легкой степени не приводит в дальнейшем к реконструктивной неудаче (p=0,058). Однако при возникновении осложнений тяжелой степени наблюдается сильная корреляционная связь с развитием реконструктивной неудачи (p<0,001). При капсулярной контрактуре корреляционная связь слабее, чем при осложнениях III степени по классификации Clavien—Dindo, но она также имеет статистическую значимость в развитии реконструктивных неудач (p<0,001).
Обсуждение
Представленное ретроспективное одноцентровое исследование включало пациенток, которым была проведена одномоментная одноэтапная, двухэтапная и отсроченная аллопластическая реконструкция молочных желез после мастэктомии с адъювантной ЛТ. У каждой 4-й (24%, 112/466) пациентки возникли осложнения после проведенного комбинированного лечения. C. Reverberi и соавт. [3] также описывают, что при выполнении одномоментной одноэтапной или двухэтапной реконструктивно-пластической операции у пациентов частота развития осложнений составила 25,3% случаев.
Неудовлетворительный косметический результат после проведенного лечения РМЖ является многофакторным событием, которое включает в себя как внешние факторы риска (системное лечение, время эндопротезирования, оперативный доступ, способ укрытия эндопротеза), так и внутренние (общий статус пациенток). В качестве независимых переменных в литературе [4, 5] были описаны такие предикторы осложнений, как возраст, ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь. Обычно результаты многопараметрического анализа этих предикторов осложнений выражаются в виде отношения шансов, что затрудняет применение и расчет вероятности реконструктивной неудачи для конкретной пациентки. В когорте пациенток, в которой проводилась реконструкция молочной железы, возраст (от 20 до 70 лет) не был связан с более высоким риском послеоперационных осложнений. Поэтому возраст не должен быть ограничивающим фактором при рассмотрении вопроса о реконструкции груди, что согласуется с результатами нескольких исследований [6—8]. Многофакторный анализ показал, что ни сахарный диабет, ни гипертоническая болезнь не являются предикторами осложнений при выполнении реконструктивно-пластических операций, как сообщалось ранее в исследовании H. Friedman и соавт. [9]. Риск осложнений и потеря имплантата, по данным M. Mureau [4], увеличивается среди пациенток с избыточной массой тела. K. Woo и соавт. [5] связали это с тем, что при подкожных и кожесохраняющих мастэктомиях данным пациенткам требуется установка эндопротеза большего объема, что сопровождается избыточным перенатяжением кожного лоскута, приводит к снижению васкуляризации и некрозу кожи или замедленному заживлению ран. В нашем исследовании пациентки с ожирением составили небольшую долю от общего числа наблюдений — 8,4% (39/466) случаев, поэтому не установлена существенная связь с риском развития осложнений.
Около 17% пациентов, включенных в наше исследование, были курильщицами. Более высокий риск развития осложнений связывают с курением в анамнезе при плановых реконструктивно-пластических операциях, однако некоторые исследования чаще относят этот фактор риска к аутологичным реконструкциям [4, 10]. Мы не обнаружили корреляционной связи развития осложнений после эндопротезирования молочных желез с наличием статуса курильщика в анамнезе.
После оценки осложнений в соответствии с классификацией Clavien—Dindo частота их развития наблюдалась реже при одномоментных одноэтапных реконструктивно-пластических операциях (15,8%, 25/158), чем при отсроченных (26,5%, 26/98) и одномоментных двухэтапных (22,9%, 48/210). При дальнейшем анализе выявлено, что легкие осложнения (I и II степени по классификации Clavien—Dindo), такие как серома или инфекция, с одинаковой частотой наблюдались во всех трех группах (6,3, 5,3 и 6,2%), не приводя в будущем к значительным косметическим дефектам и не коррелируя с развитием реконструктивных неудач (p=0,088). Тогда как частота тяжелых осложнений (III степень по классификации Clavien—Dindo), приводящих к ревизионной операции, была выше при выполнении одномоментных двухэтапных (17,6%, 37/210) и отсроченных (20,4%, 20/98) реконструктивных операций по сравнению с одномоментными одноэтапными (9,5%, 15/158); z>1,96. При этом отмечалась сильная корреляционная связь тяжелых осложнений с развитием в дальнейшем реконструктивной неудачи (корреляция Пирсона 0,861; p<0,001). Соотнести эти данные с результатами зарубежной литературы затруднительно, так как исследования, как правило, фокусируются на конкретных осложнениях в месте операции или отдельных системных осложнениях, а не охватывают весь спектр нежелательных явлений по степени тяжести их развития.
В отдельную группу осложнений была выделена капсулярная контрактура, так как риски ее возникновения при облучении реконструированной молочной железы увеличиваются в 6 раз (24,31% при проведении ЛТ против 4,42% без проведения ЛТ) [2]. В работе А.Д. Зикиряходжаева и соавт. [11] также отмечено, что частота капсулярной контрактуры встречается чаще (p≤0,05) при проведении ЛТ. Капсулярные контрактуры III—IV степени считаются клинически значимыми, обусловливая плохие косметические результаты и требуя выполнения повторного хирургического вмешательства, в некоторых случаях приводя к реконструктивной неудаче. В нашем исследовании капсулярная контрактура III и IV степени по Бейкеру наблюдалась чаще при одномоментных одноэтапных реконструкциях молочных желез (15,2%, 24/158) по сравнению с двухэтапными (2,9%, 6/210) и отсроченными (2,0%, 2/98) операциями; z>1,96. Тем не менее это крайне низкий показатель, если принять во внимание неотъемлемый риск капсулярной контрактуры, составляющий от 1,9 до 46,1% [2] у облученных пациенток. Однако мы должны признать, что менее тяжелые осложнения, такие как легкая или умеренная капсулярная контрактура (I—II степени по Бейкеру) во время ЛТ, не оценивались в этой когорте из-за ретроспективного характера нашего исследования. Следует также отметить, что в нашем анализе капсулярные контрактуры III и IV степени по Бейкеру имеют умеренную корреляционную связь с развитием реконструктивных неудач в будущем (корреляция Пирсона 0,230, p<0,001).
J. Ricci и соавт. [1] в своем метаанализе показали, что из 2348 пациенток, получавших адъювантную ЛТ с экспандерами (n=1479) или имплантатами (n=869), общий уровень реконструктивных неудач составил 17,6%. При этом авторы определяли реконструктивную неудачу как любой неудовлетворительный косметический результат или развитие осложнений, при которых невозможно завершение дальнейших этапов реконструкции после проведенного лечения. Адъювантная ЛТ на экспандерах приводила к более высоким показателям реконструктивных неудач по сравнению с облучением на имплантатах (20% против 13,4%), но к более низким показателям капсулярной контрактуры (24,5% против 49,4%) [1]. В нашем исследовании под реконструктивными неудачами понималась эксплантация эндопротеза без его замены (абсолютная реконструктивная неудача), а также переход к реконструкции на основе лоскута или попытка повторной аллопластики (относительная реконструктивная неудача). Частота абсолютных и относительных реконструктивных неудач составила 6,2% (29/466) и 9,7% (45/466) случаев соответственно. Статистически значимые различия при развитии реконструктивных неудач наблюдались между группами одномоментной одноэтапной (10,8%, 17/158) и двухэтапной (19,1%, 40/210) реконструкции; z>1,96.
Заключение
Несмотря на совершенствование комбинированного лечения, осложнения остаются серьезной проблемой при проведении реконструктивно-пластических операций в условиях постмастэктомической лучевой терапии. У каждой 4-й (24%, 112/466) пациентки могут развиться осложнения после мастэктомии с реконструкцией и адъювантной лучевой терапией.
Согласно проанализированным данным, не было получено корреляционной связи между потенциальными факторами риска в зависимости от общего статуса пациенток (возраст, ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, курение в анамнезе) и возникновением осложнений после комбинированного лечения.
В то время как осложнения легкой степени не вели к значительным косметическим дефектам, тяжелая степень и капсулярные контрактуры приводили к реконструктивным неудачам и потере эндопротезов.
Проведенный анализ осложнений и реконструктивных неудач показал, что одномоментная одноэтапная реконструктивно-пластическая операция является наиболее безопасным методом реконструкции при комбинированном лечении рака молочной железы с наименьшей частотой тяжелых осложнений, которые играют ключевую роль в развитии реконструктивных неудач. Однако эти операции связаны со значительным числом капсулярных контрактур, что требует поиска путей минимизации данных рисков для оптимизации лечения в каждом индивидуальном случае и достижения благополучного результата в краткосрочной и долгосрочной перспективе.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования, написание текста — Д.Г. Ульрих, П.В. Криворотько, Ж.В. Брянцева
Сбор и обработка материала — Р.С. Песоцкий, Я.И. Бондарчук
Статистическая обработка — Н.С. Амиров, И.А. Акулова
Обзор публикаций по теме статьи — Д.А. Еналдиева, В.Е. Левченко
Редактирование — Т.Т. Табагуа, А.М. Беляев, В.Ф. Семиглазов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.