По данным отечественных и зарубежных исследований, среди всех заболеваний слизистой оболочки рта (СОР) наиболее сложными в диагностике и выборе тактики лечения являются буллезные поражения СОР, такие как буллезная форма красного плоского лишая (КПЛ), доброкачественная (буллезный пемфигоид) и истинная (вульгарная) пузырчатка [1, 2].

Начальные признаки заболеваний зачастую остаются без внимания, как у пациентов, так и врачей, что приводит к необратимым изменениям и тяжелому течению патологического процесса. В связи с этим число больных с данными поражениями СОР увеличивается с каждым годом во всех странах мира [3, 4].

Буллезные поражения СОР относятся к аутоиммунным заболеваниям, характеризующиеся преимущественно рецидивирующим течением, многообразием клинических проявлений, устойчивостью к различным терапевтическим препаратам. Особенности течения данных заболеваний объясняются как анатомо-физиологическими особенностями СОР, так и полиэтиологичными и патофизиологическими механизмами развития.

В настоящее время в генезе буллезных поражений СОР ведущая роль отводится аутоиммунным процессам, заключающимся в изменении иммунобиологической реактивности организма. Вместе с тем многие аспекты иммуногенеза при данных заболеваниях остаются нерешенными [5, 6].

Ротовая жидкость представляет собой смесь секретов трех пар слюнных желез (околоушной, подъязычной и поднижнечелюстной), десневой жидкости, продуктов СОР, компонентов сыворотки крови. Играя ведущую роль в системе мукозального иммунитета, ротовая жидкость обеспечивает специфические и неспецифические механизмы защиты целостности СОР.

Состав ротовой жидкости многообразен: иммуноглобулины (IgA, IgM, IgG), лактоферрин, каталецидин, лизоцим и т. д. Кроме того, в ней содержатся компоненты комплемента и цитокины.

Ведущая роль в системе местного иммунитета СОР отводится секреторному иммуноглобулину, А (sIgA), основным источником которого служат околоушные железы. sIgA образуется при взаимодействии плазматических клеток, синтезирующих IgA, и секреторного компонента, протоков слюнных желез. sIgA имеет высокую молекулярную массу (390 кДа) [7, 8].

В ротовой жидкости содержится гораздо больше sIgA, чем других иммуноглобулинов. Так, соотношение IgA и IgG в слюне в 400 раз больше, чем в сыворотке крови. При часто повторяющихся воспалительно-деструктивных процессах во рту (а именно, при буллезной форме КПЛ, буллезном пемфигоиде и вульгарной пузырчатке) секреция sIgA резко снижается по сравнению с нормой. Поэтому определение концентрации sIgA в ротовой жидкости является важным маркером, характеризующим состояние местного иммунитета у больных данной категории [9, 10].

Плоский эпителий, выстилающий СОР, действует как «молекулярное сито», способствующее проникновению IgM и IgG. В норме этот путь ограничен. Несекреторные иммуноглобулины попадают в полость рта по межклеточным контактам, например, при буллезной форме КПЛ, буллезном пемфигоиде и вульгарной пузырчатке, когда происходит массивная транссудация иммуноглобулинов данного класса. Кроме того, в ротовой жидкости существует фракция IgA (15% от всех IgA), которая выделяется из сыворотки крови локальными плазматическими клетками, как IgG, и появляется в полости рта в составе смешанной слюны [11—13].

Известно, что состояние местного иммунитета характеризуется не только продукцией sIgA и появлением IgM и IgG в ротовой жидкости, но и наличием различных клеточных популяций, продуцирующих определенный спектр цитокинов. Цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, с молекулярной массой (ММ) от 5 до 50 кДа. Для сравнения: ММ IgG составляет 160 кДа [14, 15].

Цитокины регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток (клетки эндотелия, соединительной ткани, эпителиальные клетки слизистой оболочки). Гиперпродукция различных цитокинов может служить причиной развития ряда патологических состояний, в частности, буллезной формы КПЛ, буллезного пемфигоида и вульгарной пузырчатки [16].

Хронический воспалительный процесс при аутоиммунных заболеваниях СОР сопровождается образованием воспалительных инфильтратов, состоящих преимущественно из лимфоидных элементов. В очагах воспаления наблюдается выраженная пролиферация моноцитов, которые, достигнув экстраваскулярных тканей, трансформируются в макрофаги. В очаге воспаления макрофаги продуцируют цитокины, которые активируют лимфоциты и факторы, стимулирующие пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, эндотелиоцитов, тромбоцитов, секретируют ферменты, разрушающие и изменяющие структуру экстрацеллюлярного матрикса.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологическое влияние на клетки реализуется через взаимодействие со специфическими рецепторами, локализованными на цитоплазматических мембранах [17, 18].

Все цитокины разделены по своим структурным особенностям и механизму биологического действия на три группы: 1) цитокины, регулирующие воспалительные реакции: провоспалительные (интерлейкины — ИЛ-1, 2, 6, 8; фактор некроза опухоли-α — ФНО-α и γ-интерферон) и противовоспалительные (ИЛ-4, 10; TGF-β); 2) цитокины, регулирующие клеточный иммунитет (ИЛ-1, 12; ФНО-γ и др.); 3) цитокины, регулирующие гуморальный иммунитет (ИЛ-4, 5; интерферон-γ; ФНО-β и др.).

Другая классификация делит цитокины по характеру действия: 1) регуляторы иммунной системы; 2) противовирусные иммунорегуляторы; 3) иммуноглобулины, оказывающие регуляторное и цитотоксическое действие на клетки и т. д.

В данном обзоре литературы мы рассматриваем цитокины как регуляторы воспаления в ротовой жидкости у пациентов с аутоиммунными заболеваниями СОР.

Синтез цитокинов возникает в ответ на повреждение тканей или появление патогенной микробной флоры, в частности в полости рта [19].

Ключевыми провоспалительными цитокинами, запускающими каскад реакций, связанных с клеточным ответом и в дальнейшем способствующих повреждению тканей, являются ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО [20, 21].

При развитии системной воспалительной реакции у пациентов с аутоиммунными заболеваниями СОР цитокины оказывают влияние на все органы и ткани организма, участвующие в регуляции гомеостаза. На тканевом уровне цитокины регулируют развитие местной воспалительной реакции и регенерации тканей. Наиболее известные члены семейства интерлейкина-1 — ИЛ-1α и ИЛ-1β, которые обладают одинаковым спектром биологической активности [22].

Синтез ИЛ-1 начинается в ответ на внедрение микроорганизмов или повреждение тканей при аутоиммунных заболеваниях, проявляющихся во рту. Основными клетками, продуцирующими ИЛ-1, служат моноциты и макрофаги. ИЛ-1 также продуцируется фибробластами, лимфоцитами, кератиноцитами, NK-клетками, нейтрофилами. Благодаря широкому спектру биологической активности ИЛ-1 является одним из ключевых цитокинов в развитии воспалительных и иммунных ответов как на системном, так и на местном уровне.

Рассматривая роль провоспалительных цитокинов в инициации иммунного ответа у пациентов с аутоиммунными заболеваниями СОР, следует подчеркнуть важную роль ФНО в защите организма от внутриклеточной инфекции. Основными продуцентами ФНО служат макрофаги и нейтрофилы [23].

Одними из важнейших биологических эффектов ФНО являются: 1) цитотоксическая активность; 2) иммуномодулирующее действие (ФНО усиливает продукцию белков и стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов); 3) стимуляция пролиферации и дифференцировки нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, что усиливает их миграцию в очаг воспаления [24].

Основная биологическая функция ИЛ-6 — активация пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Экспрессия гена ИЛ-6 происходит под воздействием вирусов, бактерий, а также других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6, синтезируясь Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами и клетками эндотелия, активирует ответ острой фазы воспаления и может проявлять (в частности при буллезной форме КПЛ) иммунорегуляторные и противовоспалительные свойства [25, 26].

Анализ приведенных данных позволяет сделать заключение, что цитокины играют одну из важных ролей при реализации реакции воспаления у пациентов с аутоиммунными заболеваниями СОР. В то же время один и тот же цитокин может действовать на клетки многих типов, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней [27].

Так, про- и противовоспалительные цитокины могут обладать сходной активностью, в одних случаях подавляя синтез данных интерлейкинов, а в других — влиять на пролиферацию, дифференцировку или функциональную активность клеток-мишеней. Все изложенное можно отнести к функциональным механизмам ИЛ-2 [28].

ИЛ-2 выявлен как аутокринный фактор роста для культивируемых Т-клеток и был первым цитокином, клонированным в 1983 г. ИЛ-2 был первым биологическим продуктом, полученным с использованием технологии рекомбинантной ДНК, применимым как лекарственный препарат для онкобольных и ВИЧ-инфицированных пациентов. Проведенные в последние годы исследования в области генетики указывают на решающую роль нарушения в регуляции ИЛ-2 как фактора риска развития аутоиммунных заболеваний таких, как буллезная форма КПЛ, доброкачественная и злокачественная пузырчатка [29].

ИЛ-2 представляет собой цитокин, который регулируется на уровне мРНК с помощью сигналов от Т-клеточного рецептора и СD28. ИЛ-2 связывается с клеткой через рецепторный комплекс. Структура ИЛ-2 и его рецептора является гибкой и может естественным образом существовать в разных конформациях, которые образуют либо тримерный ИЛ-2R, обладающий высоким сродством к рецептору, либо димерный ИЛ-2R с промежуточной степенью сродства, что приводит к активации иммунных клеток. Этот цитокин ММ 15 кДа, играя важную роль в реализации механизмов иммунного ответа, является продуктом клеток Тx1 (Т-хелперы 1-го порядка) [30].

ИЛ-2, участвуя в индукции иммунных реакций, стимулирует пролиферацию и дифференцировку «обычных Т-клеток» и контролирует иммунные реакции за счет поддержания функций регуляторных Т-клеток. Такая двойственная активность, вероятно, различается по кинетике и количеству произведенного ИЛ-2.

Наконец, следует отметить, что ИЛ-2 осуществляет важные функции по отношению к клеткам лимфоидного ряда, включая NK-клетки, а также лимфоидные клетки врожденного иммунного ответа, а именно: в одних случаях ИЛ-2 может увеличивать продукцию СD56 и NK-клеток, уменьшая тем самым воспаление, а в других — способствует пролиферации лимфоидных клеток врожденного иммунитета, усиливая продукцию ИЛ-5. Это приводит к эозинофилии и активации макрофагов, формируя инфильтрат в патологическом очаге воспаления, в частности, при вульгарной пузырчатке.

В заключение можно сделать вывод, что ИЛ-2, с одной стороны, воздействуя на различные популяции клеток, стимулирует иммунный ответ и таким образом обусловливает риск развития аутоиммунных заболеваний, а с другой стороны, может быть фактором контроля и сдерживания различных провоспалительных цитокинов и тем самым поддерживать стабильную работу регуляторных Т-клеток.

Все изложенное свидетельствует о том, что изучение цитокинов и иммуноглобулинов ротовой жидкости позволяет клиницистам прогнозировать в дальнейшем развитие и течение аутоиммунных заболеваний СОР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Рабинович О.Ф. — e-mail: olga-filippowna513@yandex.ru

Рабинович И.М. — https://orcid.org/0000-0001-8539-814X

Абрамова Е.С. — https://orcid.org/0000-0002-2236-9488

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Рабинович О.Ф., Рабинович И.М., Абрамова Е.С. Роль цитокинов и иммуноглобулинов ротовой жидкости в генезе аутоиммунных заболеваний слизистой оболочки рта. Стоматология. 2019;98(6 вып. 2):42-45. https://doi.org/10.17116/stomat201998062

Автор, ответственный за переписку: Абрамова Елена Сергеевна — e-mail: alena100486@mail.ru