К буллезным поражениям слизистой оболочки рта и кожи относят такие заболевания, как pemphigus vulgaris — истинная или вульгарная пузырчатка, pemphigoid bullosa — доброкачественная пузырчатка, буллезная форма красного плоского лишая [1, 2].

Истинная пузырчатка — ИП (pemphigus vulgaris) является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся появлением внутриэпителиальных пузырей на видимо неизмененной коже и слизистых оболочках [3]. Частота ее встречаемости среди дерматологических заболеваний, по данным разных авторов, колеблется от 0,7 до 1% случаев, а среди всех клинических форм аутоиммунной пузырчатки — 75%. Средний возраст больных данной формой пузырчатки составляет 45,3 года, соотношение женщин и мужчин — 2,4:1. На протяжении 10 лет заболеваемость истинной пузырчаткой у жителей Москвы в среднем составила 3,7 случая на 10 тыс. населения, но в 2016 г. число впервые выявленных случаев истинной пузырчатки увеличилось на 44,5. Так, в 2015 г. было зарегистрировано 25 случаев, а в 2016 г. — 45. Доля истинной пузырчатки среди дерматологических заболеваний в разных странах варьирует. В Финляндии она составляет 0,08 случая, во Франции — 0,17, в Болгарии — 0,47, в Греции — 0,93. В Израиле заболеваемость достигает 1,62 случая, что выше, чем в Европе, в Иране — 1 случай, в том числе в Тегеране — 1,6 случая; в Таиланде заболеваемость составляет 0,9.

Истинная пузырчатка чаще встречается в возрасте 50 лет; в возрасте 30—45 лет она протекает наиболее агрессивно и отличается тяжелым течением, зачастую — с угрозой для жизни больного. В последние годы участились случаи «омоложения» истинной пузырчатки, в основном — среди женщин. Кроме того, в ряде случаев заболевание протекает по паранеопластическому типу. Смертность от него колеблется от 4,8 до 54 случаев [4].

В мировой литературе термин «буллезный пемфигоид» (БП) (pemphigoid bullosa) был предложен в 1953 г. W. Lever для обозначения неакантолитического пузырного поражения кожи и слизистых оболочек [5]. Это заболевание описано также под названиями «пемфигоид» (A. Rook, Е. Waddington, 1953), «доброкачественный буллезный пемфигоид» (W Lever., 1951), «парапемфигус» (I. Prakken, M. Woerdman, 1955), «старческая пузырчатка», «собственно неакантолитическая пузырчатка» (Рук, 1950) и др. Речь идет об одном и том же дерматозе, характерным признаком которого является буллезное поражение кожи и слизистых оболочек с локализацией пузырей в суббазальной зоне этих тканей. Следует отметить, что заболевание может наблюдаться и в детском возрасте (ювенильный пемфигоид). У взрослого населения БП выявляется в среднем в возрасте 40—80 лет. Смертность составляет 24%, что меньше, чем смертность от истинной пузырчатки (54%).

Красный плоский лишай — КПЛ (lichen ruber planus) слизистой оболочки рта (СОР) и кожи является одним из наиболее часто встречающихся хронических воспалительно-деструктивных заболеваний, характеризующихся упорным течением, наличием тяжело протекающих клинических форм и возможностью опухолевой трансформации. Это связано с тем, что в настоящее время не существует эффективного способа терапии КПЛ СОР, приводящего к полному излечению. Ежегодно при диспансеризации выявляется около 1% больных КПЛ СОР. В общей структуре дерматологических заболеваний КПЛ составляет до 1,5%, а в структуре заболеваний СОР — 25%. По наблюдению большинства авторов, поражение СОР чаще встречается у женщин (67%), чем у мужчин (33%), в любом возрасте. Чаще возраст пациентов в среднем варьирует от 35 до 75 лет, но в последнее время отмечается «омоложение» лиц, страдающим данным заболеванием. Возможно, это объясняется существенными изменениями реактивности организма, нарушением экологии, контактом со многими профессиональными и бытовыми раздражителями, а также высокой частотой психоэмоциональных перенапряжений. КПЛ СОР встречается во всех странах и в разных климатогеографических зонах [6, 7]. По данным литературы, распространенность КПЛ среди других дерматозов за последние 10 лет увеличилась приблизительно в 2 раза. В странах Центральной Европы КПЛ СОР встречается у 0,8—2,0% населения. Наиболее тяжелой с клинической точки зрения является буллезная форма КПЛ, которая характеризуется образованием пузырей на фоне выраженного папулезного рисунка, длительным и тяжелым течением; на долю этой формы КПЛ, по данным разных авторов, приходится от 23 до 46% всех форм КПЛ СОР. В связи с недостаточным применением методов диагностики, ошибками при постановке диагноза, нерациональным лечением, не учитывающим всех звеньев этиологии и патогенеза, данная форма заболевания характеризуется сложностью диагностики и иногда — озлокачествлением [8]. Однако, по данным отделения слизистой оболочки рта Центрального НИИ стоматологии, выявляемость буллезной формы КПЛ составляет 5—7%. Частота злокачественного перерождения доходит до 1,6%.

Этиология истинной пузырчатки многообразна. К возможным пусковым механизмам развития пузырчатки принадлежат перенесенная вирусная инфекция (в том числе — вирус герпеса Коксаки) и наличие патогенной бактериальной микрофлоры, способствующие формированию аутоиммунного комплекса, который, фиксируясь на поверхности эпителия, в итоге приводит к его повреждению [9].

К факторам, провоцирующим развитие заболевания, относят инсоляцию, психоэмоциональное перенапряжение, прием большого количества препаратов в связи с наличием соматической патологии, лучевую терапию в тех случаях, когда поражение принималось за опухолевый процесс, и т. п.

Ведущей в патогенезе истинной пузырчатки признана роль аутоиммунных процессов. Главный механизм формирования пузырей при акантолитической пузырчатке — акантолиз шиповатого слоя эпителия, в развитии которого играют роль специфические аутоантитела, связывающие десмоглеины. В результате происходят разрушение межклеточных связей, высвобождение кератиноцитов, формирование пузырей в эпидермисе и эпителии СОР [10].

По данным некоторых авторов [11], генетические особенности иммунной системы играют ведущую роль в развитии истинной пузырчатки. Основу патогенеза истинной пузырчатки составляют молекулы главного комплекса гистосовместимости, которые реализуют иммунный ответ — от его начала (распознавания антигена) до конечного этапа (уничтожения объекта, несущего чужеродную информацию). По-видимому, наличие аллелей (HLA — DRB1*0402, DRB1*1401/04 и DQB1*0503) определяет присутствие в организме десмоглеин-специфичных аутореактивных CD4-клеток. У здоровых носителей данных аллелей в крови определяются только десмоглеин-специфичные CD4-клетки Th1-фенотипа, а появление клеток с фенотипом Th2, как правило, сочетается с развитием заболевания [12].

Некоторые ученые [13] придерживаются мнения, что истинная акантолитическая пузырчатка наблюдается только у генетически предрасположенных к этому заболеванию пациентов. Наиболее часто ассоциация с определенными аллелями генов главного комплекса гистосовместимости HLA встречается при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит и т. п.

В патогенезе развития истинной пузырчатки СОР имеет значение анойкис — разновидность апоптоза, вызванного нарушением клеточной адгезии. При этом основная роль принадлежит взаимодействию Fas/Fas лигандов. Если исходить из этого, можно предположить, что анойкис инициирует акантолиз. Но есть и другие данные, согласно которым кератиноциты эволюционируют акантолиз до его терминальной стадии на фоне сохранившихся межклеточных контактов. В последние годы большое значение отводят роли клеток Лангерганса при различных заболеваниях кожи и слизистых оболочек [14].

Во многих исследованиях показано [15], что у пациентов с истинной пузырчаткой в активной стадии выявляются высокие титры IgG1- и IgG4-аутоантител, что позволяет рассматривать их роль в патогенезе заболевания. При этом другие авторы [16, 17] утверждают, что гуморальный ответ в активной стадии вульгарной пузырчатки обусловлен чаще субклассом IgG4, а в стадии ремиссии — IgG1.

В настоящее время аутоиммунный характер истинной пузырчатки не вызывает сомнений, о чем свидетельствует обнаружение в сыворотке крови иммунокомпетентных клеток, характерных для аутоиммунного поражения. В частности, показано, что сыворотка крови больных истинной пузырчаткой преципитирует протеин эпидермиса с молекулярной массой 210 кД, состоящий из 2 компонентов белков с молекулярной массой 130 и 85 кД, соединенных между собой дисульфидными мостиками. Сходные исследования у пациентов листовидной пузырчаткой показали, что сыворотка крови этих больных преципитирует белок с молекулярной массой 260 кД, состоящий из 2 протеинов с молекулярной массой 85 и 160 кД — плакоглобина и десмоглеина. Последний является иммуноспецифическим трансмембранным гликопротеином десмосом. В дальнейшем методом иммунопреципитации удалось определить, какая именно часть разных молекулярных компонентов имеет антигенный участок-мишень. Так, в иммунном комплексе истинной пузырчатки антигенный участок представлен протеином с молекулярной массой 130 кД, позднее названным десмоглеином-3. Данный антиген представлен только на клетках многослойного плоского эпителия и является компонентом десмосом, содержащимся преимущественно в нижних слоях клеток эпидермиса; характерно, что в более поверхностных слоях клеток его количество заметно снижается.

По патогистологическим признакам выделяют листовидную форму аутоиммунной пузырчатки [18]. При данной форме пузырчатки антигенный участок представлен протеином с молекулярной массой 160 кД, названным десмоглеином-1 и располагающимся в поверхностных слоях эпидермиса. Именно поэтому данный протеин и не является причиной возникновения пузырей на слизистой оболочке. Таким образом, многочисленные исследования показали, что при истинной пузырчатке СОР межклеточные антитела преимущественно направлены против десмоглеина-3 и реже — против десмоглеина-1, что позволяет рассмотреть данную особенность в качестве диагностического критерия при постановке диагноза. Недавно был идентифицирован новый десмосомальный кадгерин, десмоглеин-4, который на 41% идентичен десмоглеину-1 и на 50% — десмоглеину-3. Несмотря на то что пока патогенетическое значение антител против десмоглеина-4 окончательно не выяснено, сам факт того, что они встречаются в ассоциации с антителами против десмоглеина-1 при листовидной пузырчатке и истинной пузырчатке с поражением кожи и слизистых оболочек, по нашему мнению, заслуживает внимания и обосновывает необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении.

БП также относится к буллезным поражениям СОР. Так, ряд авторов [19, 20] указывают на роль нарушения водно-солевого обмена, эндокринных расстройств (недостаточность надпочечников) и вирусов в развитии БП. БП относят к факультативным паранеопластическим дерматозам. Выдвигались теории о возможной генетической предрасположенности к возникновению Б.П. Однако при проведении HLA-типирования у >20 больных БП не было найдено статистически достоверного увеличения количества HLA-антигенов по сравнению с контрольной группой.

Тем не менее большинство авторов [21, 22] считают, что БП является аутоиммунным заболеванием, при котором вырабатываются аутоантитела к 2 белкам кератиноцитов базальной мембраны СОР (антигены БП 1 и 2). Они обеспечивают связь между кератиноцитами и базальной мембраной. При связывании антител с антигеном БП происходят активация комплемента и привлечение эозинофилов и нейтрофилов. Из аффекторных клеток воспаления высвобождаются биологически активные вещества, которые выделяют разрушающие ткани ферменты (протеазы), что приводит к расслоению вдоль границы эпидермиса и дермы и образованию пузырей. Указанный механизм может приводить к образованию пузырей в подслизистом слое.

В настоящее время КПЛ принято рассматривать как мультифакторное заболевание. В современной литературе обсуждаются различные теории развития КПЛ — вирусная, нейрогенная, интоксикационная, иммуноаллергическая, наследственная и аутоиммунная. Клинически выделяют несколько форм КПЛ СОР, самой тяжелой из которых является буллезная форма.

К пусковым факторам развития буллезной формы КПЛ СОР, по мнению ряда авторов [23, 24], относится воздействие вирусных инфекционных агентов, вызывающих резкое и стойкое снижение иммунной защиты. Так, J. Dillner рассматривает 6 патогенных для человека вирусов: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV 1, HSV 2), цитомегаловирус (CMV), вирус герпеса 6-го типа (HHV 6), вирус Эпштейна—Барр (EBV), вирус опоясывающего герпеса (VZV). Все они, по мнению автора, имеют отношение к поражениям тканей СОР. Особое внимание исследователей привлекает вирус папилломы человека (ВПЧ) в силу его высокой контагиозности. Данный вирус можно обнаружить на коже, слизистых оболочках рта, половых органов, он передается при близком контакте с инфицированной поверхностью слизистой. ВПЧ способен индуцировать неопластические процессы. В доступной литературе представлены сведения об участии ВПЧ в поражении КПЛ СОР.

А.С. Бишарова в исследовании о развитии КПЛ в зависимости от перенесенной вирусной инфекции с помощью полимеразной цепной реакции пришла к выводу, что в крови больных КПЛ обнаруживаются IgG к ВПЧ; при этом течение данного заболевания у таких пациентов более тяжелое, с частыми рецидивами и короткими периодами ремиссий.

В настоящее время иммунная теория развития КПЛ рассматривается многими авторами как ведущая [25, 26]. Иммунологические механизмы развития КПЛ, обусловленные нарушением клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также изменением функционального состояния регуляторных механизмов иммунной системы, признаются большинством исследователей. Отмечают, что аутоаллергическая реакция протекает по механизму гиперчувствительности замедленного типа и направлена на собственные антигены базального слоя или собственной пластинки СОР.

В инициации данного заболевания существенная роль принадлежит клеткам Лангерганса. В результате активации они приобретают способность представлять Т-клеткам аутоантигены и продуцировать ряд провоспалительных цитокинов — интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α (ФНО α) и др. — с последующей инфильтрацией пораженного участка слизистой оболочки Т-лимфоцитами, прилипание их к кератиноцитам и разрушение последних. Накопленные данные свидетельствуют о значимой роли цитокинов в патогенезе заболевания.

Доказательством теории обменно-метаболических нарушений является более частое, чем при других дерматозах, сочетание буллезной формы КПЛ с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, эндокринной и нервной систем, злокачественными опухолями внутренних органов. Сочетание эрозивно-язвенной формы КПЛ с сахарным диабетом и гипертонической болезнью в литературе известно как синдром Гриншпана—Потекаева. Наличие заболеваний органов пищеварительного тракта в качестве фоновой патологии у больных с КПЛ СОР отмечено рядом авторов. Нарушения микробиоценоза кишечника значительно подавляют его антагонистическую активность в отношении патогенных микроорганизмов, витаминообразующую и ферментативную функции, что способствует формированию аллергических реакций.

Сторонники интоксикационной теории связывают начало КПЛ с приемом лекарственных средств: препаратов золота, противомалярийных, противосудорожных препаратов, антибиотиков тетрациклинового ряда, органических соединений мышьяка, противотуберкулезных препаратов и других средств [27].

Ряд исследователей выделяют нейрогенную теорию развития КПЛ. В доказательство приводятся примеры многочисленных случаев возникновения заболевания после перенесенных нервно-психических травм.

Отягощенный наследственный анамнез по КПЛ отмечается у 0,6% больных. Кроме того, по данным многочисленных источников литературы [28], наблюдается высокая частота встречаемости определенных антигенов гистосовместимости (HLA) по различным локусам у больных КПЛ с отягощенным наследственным анамнезом.

Высказывается мнение о том, что при неблагоприятном течении тяжелых форм КПЛ может происходить его перерождение в карциному [29]. Чаще всего малигнизация происходит при поражении СОР в случае буллезной формы КПЛ.

Более века назад И.И. Мечников (1901) высказал мысль, что основная биологическая функция иммунной системы заключается в «обеспечении и поддержании состояния гармонии организма в условиях постоянного давления среды», т. е. в участии иммунной системы в поддержании общего гомеостаза. У здоровых людей в сыворотке крови в норме в малых количествах присутствуют аутоантитела к практически всем собственным антигенам, таким как антигены ядра клеток, компоненты цитоскелета, миелина, коллагенов, клеток сердечной и почечной тканей, эритроцитов, фибробластов, нервных клеток, эндогенные медиаторы и другие антигены. Титр естественных антител нарастает с возрастом под действием разных факторов, в том числе хронических заболеваний и лекарственной терапии. Для развития истинного аутоиммунного заболевания требуются не только взаимодействие аутоантител и антиген-специфических лимфоцитов с неизмененными аутоантителами органов и тканей, вызывающими хронические воспалительные реакции или их деструкцию, но и большое число дополнительных патогенетических факторов и нарушений в системе «охраны» организма. В частности, заслуживает внимания состояние иммунной системы при стрессовых воздействиях, нарушающих гомеостатическое равновесие в организме. Отмечено, что короткоживущие антитела вырабатываются против антигенов поврежденных структур, участвующих в стрессе. Постоянные или часто повторяющиеся стрессы вызывают более длительное пребывание этих антител в организме, способствуя нарушению гомеостатических реакций, которые могут провоцировать развитие аутоиммунной патологии, опухолей и склероза.

Имеются сообщения [30] о развитии аутоиммунных заболеваний СОР после приема лекарственных препаратов: медикаментов группы тиола, содержащих сульфгидрильные радикалы; антибиотиков группы бета-лактамов (цефалоспорин, пенициллин, ампициллин); производных пиразолона (аминопирин, азапропазон и др.), а также иммуномодуляторов (интерлейкины, интерфероны), гипотензивных препаратов либо нестероидных противовоспалительных препаратов. Аутоиммунный механизм развития после приема вышеперечисленных препаратов заключается в способности индуктора (медикамента) изменять молекулы поверхности кератиноцитов. Этот процесс способствует формированию аутоантител и началу аутоиммунизации, которая обусловлена либо присутствием слабого генетического участка, либо нарушением механизмов регуляции иммунитета по типу ослабления супрессивной функции. Это приводит к активации лимфоцитов Т-хелперов, способствующей формированию аутоантител против антигенов кератиноцитов. Такая активация Т-хелперов при одновременном подавлении активности Т-супрессоров вызывает нарушение гомеостаза в организме и развитие аутоиммунных процессов.

Триггерными факторами в развитии аутоиммунных заболеваний СОР могут быть и пищевые продукты, содержащие группу фенольных соединений — танины. Этими продуктами являются манго, черный грецкий орех, малина, вишня, клюква, ежевика, розмарин, ванилин, кофе, семена какао, корни имбиря, женьшеня, чеснока, чай, различные специи, такие как кориандр, тмин, черный перец, чеснок. Еще один фактор, способный вызвать развитие аутоиммунного процесса, — длительный контакт с различными химическими веществами (пестицидами, фосфамидами, пентахлорфенолами, цементом, парами бензина, ртути, сероуглерода, солями тяжелых металлов).

Таким образом, возникновению и дальнейшему течению аутоиммунных заболеваний СОР способствуют не менее 2 провоцирующих факторов, среди которых обязательно присутствует психоэмоциональное перенапряжение. Другими отягощающими факторами являются лекарственные препараты, избыточная инсоляция и контакт с химическими веществами. При сочетании генетической предрасположенности с неблагоприятным влиянием факторов как эндогенной, так и экзогенной природы происходят стимулирование пролиферации, дифференцирование В-лимфоцитов и продукция аутоантител.

Благодаря анализу имеющихся данных об этиологии и патогенезе пузырных поражений становится понятна главенствующая роль иммунной системы в развитии аутоиммунного конфликта с реализацией на СОР и коже. Полученные различными авторами данные обосновывают необходимость дальнейшего поиска новых, дополнительных методов диагностики и комплексной терапии пузырных заболеваний СОР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Абрамова Елена Сергеевна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения заболеваний слизистой оболочки рта ЦНИИС и ЧЛХ;e-mail: alena100486@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-2236-9488