Пародонтит — воспалительно-деструктивное заболевание структур и тканей опорно-удерживающего комплекса зуба. Различают 2 формы патологии — хронический и агрессивный пародонтит.

Основным этиологическим фактором развития как агрессивного, так и хронического пародонтита, согласно данным W. Loesche и др. [48], является пародонтопатогенная микрофлора.

Хронический пародонтит, как правило, развивается с возрастом, причем начало и скорость проявления патологии определяется, прежде всего, уровнем повседневной гигиены полости рта [2]. Агрессивный пародонтит свое название получил из-за высокой скорости деструктивных процессов пародонтального комплекса, а также из-за раннего начала развития заболевания — первые признаки могут выявляться у пациентов уже в препубертатном периоде.

Микробный фактор не является единственным в развитии агрессивного пародонтита. Несмотря на внедрение в повседневную практику современных средств гигиены полости рта и расширение технических возможностей стоматологии, в последнее время наблюдается рост числа пациентов, страдающих агрессивным пародонтитом [7, 46, 83]. В ряде работ была выявлена закономерность возникновения агрессивного пародонтита у членов одной семьи [52, 53]. Это обстоятельство позволяет предположить, что генетические факторы играют не последнюю роль в развитии данной патологии, а методы определения индивидуального генетического профиля пациента приобретают все большую практическую значимость.

Существенная роль генетического компонента в развитии основных воспалительных видов патологии пародонта однозначно доказана классическим для генетики человека методом исследования близнецов. B. Michalowicz и соавт. [52] оценили ряд параметров, связанных с пародонтитом (глубину пародонтальных карманов — ПК, пародонтальный индекс и индекс зубного налета), у 110 взрослых близнецов и пришли к выводу, что от 38 до 82% популяционной изменчивости данных параметров являются генетически обусловленными.

Описывая потенциальные генетические факторы риска развития агрессивного пародонтита, мы будем исходить из четырехкомпонентной модели заболевания, включающей следующие элементы:

— соединительнотканная основа пародонта, включающая в себя дентин корня зуба, покрывающий его цемент, циркулярную и транссептальную связку, островки Малассе, костную альвеолу, эпителиальную и матриксную части покрывающей десневой ткани; сосуды, проникающие в связку из костной альвеолы; наряду с внеклеточным матриксом в состав пародонта входят формирующие его клетки: цементобласты, остеобласты, фибробласты и их предшественники, наиболее массовым белком пародонта является коллаген I типа, импрегнированный коллагенами других типов и прочими фибриллярными белками, а также аморфные анионные протеогликаны;

— матриксные металлопротеиназы (матриксины, MMP), обусловливающие распад коллагена и других белков соединительнотканного матрикса, и белковые тканевые ингибиторы (TIMP), регулирующие их активность;

— местные внеклеточные факторы регуляции транскрипции и таксиса клеток соединительной ткани и иммунной системы (факторы роста, лимфокины, хемокины), а также их рецепторы; роль этих факторов во многом сводится к регуляции экспрессии и активации MMP, но затрагивает также рост и миграцию основных клеток пародонта, уровень синтеза ими матриксных белков; кроме того, первичные мессенджеры модулируют антигеннезависимую и антигенспецифичную реакцию клеток иммунной системы на инвазию в пародонт нормальной и патогенной микрофлоры;

— генерализованные факторы крови, включающие в себя прежде всего элементы системы специфичного (антигензависимого) ответа организма на антигены, а также системы распознавания и инактивации антигенантительных комплексов; к этой группе можно причислить поверхностные маркеры лимфоцитов, включая антигензависимые рецепторы, компоненты комплексов гистосовместимости I и II класса, иммуноглобулины, а также компоненты комплемента, факторы свертывания крови и фибринолиза.

В данном обзоре рассмотрены генетические факторы, влияющие на состояние и функционирование элементов, перечисленных в первых 2 пунктах приведенной четырехкомпонентной модели заболевания.

Пародонт — это комплекс тканей, в состав которого входят: цемент корня; периодонтальная связка, или периодонт; костная альвеола; прикрепленная и свободная части десны. Основными функциями этого комплекса являются: опорная и амортизирующая — удержание зуба в альвеоле и распределение нагрузки; барьерная — предотвращение проникновения инфекционных и механических агентов в периодонтальное пространство; трофическая — питание цемента; рефлекторная — осуществляется через элементы нервной системы [5]. Гистологическое строение пародонта детально изучено. В данном обзоре мы остановимся на отдельных структурах пародонта, таких как цемент и периодонтальная связка, так как они являются отправной точкой развития и прогрессирования пародонтита.

Цемент расположен на всем протяжении корня от шейки до верхушки зуба, имеет разную толщину покрова и представляет собой твердую обызвествленную ткань. Функции цемента: входит в состав поддерживающего аппарата зуба, являясь основным местом прикрепления коллагеновых волокон (шарпеевских волокон) связочного аппарата; защищает дентин корня от повреждающих воздействий; выполняет репаративные функции при образовании так называемых резорбционных лакун и при переломе корня зуба; откладываясь в области краев новообразованных волокон регенерирующей периодонтальной связки после ее повреждения, способствует восстановлению ее прикрепления к корню зуба; откладываясь в области верхушки корня, обеспечивает сохранение общей длины зуба, компенсирующее стирание эмали в результате ее изнашивания (пассивное прорезывание) [19, 70].

Существует несколько классификаций типов цемента, предложенных различными авторами. Так, в зависимости от наличия или отсутствия в составе цемента клеток различают первичный, бесклеточный и вторичный — клеточный цемент [19]. Другая классификация основана на разделении волокон цемента на внутренние и внешние соответственно, а также в зависимости от наличия коллагеновых волокон, образованных цементобластами или фибробластами [39, 71]. H. Schroeder [71] предлагает классификацию цемента на основании его функции и расположения — бесклеточный волокнистый (АСС), бесклеточный цемент внешних волокон (AEFC), клеточный цемент внутренних (собственных) волокон (CIFC), бесклеточный цемент внутренних (собственных) волокон (AIFC).

Цемент содержит органическую часть, представленную в основном коллагеновыми волокнами, и неорганическую — различные кристаллогидратные формы фосфата кальция (гидроксиапатиты). По данным P. Gonçalves, E. Sallum, A. Sallum, M. Casati, Sérgio de Toledo, F. Nociti Jr., в процентном соотношении химический состав цемента выглядит следующим образом: неорганическая часть — около 50%; в органической на долю воды приходится 15—20%, остальные 25—30% составляют молекулы коллагена, протеогликанов, гликопротеинов. По структуре цемент аналогичен костной ткани, однако его кровоснабжение осуществляется за счет притока веществ из сосудов периодонта, так как собственных сосудов в нем нет. Еще одной особенностью цемента является его способность к постоянному синтезу в течение всего срока службы зуба [19].

Аморфное (основное) вещество и коллагеновые волокна входят в состав межклеточного вещества цемента. Коллагеновые волокна расположены определенным образом: часть расположена параллельно поверхности цемента, а другие идут радиально, переходят в пародонт, после чего вплетаются в альвеолярную кость.

Коллаген межклеточного вещества цемента представлен I, II, III, V, XII, XIV типами. Основную часть составляет коллаген I типа, его содержание приближается к 90% общего белка ткани. На долю коллагена III типа приходится ~5%, причем он расположен на поверхности фибрилл коллагена I типа [71]. По данным D. Bosshardt, коллаген III типа обычно интенсивно накапливается в минерализованной соединительной ткани в момент ее роста или регенерации. В зрелом цементе можно обнаружить также незначительные количества коллагенов V, VI, XIV типов, однако предполагается, что здесь они не выполняют специфической функции, а случайно захватываются в процессе роста из пародонтальной связки, соединяющей матрикс цемента с костной альвеолой [20]. Коллагены II, XII и XIV типов характерны для хрящевой ткани, однако в следовых количествах они также могут быть обнаружены в составе цемента.

Коллагены составляют основу соединительной ткани организма и обеспечивают ее прочность и эластичность. Гены коллагенов человека достаточно полиморфны. Прежде всего это касается их промоторных областей, обусловливающих уровень и регуляцию синтеза белка. Имеются данные, указывающие на существование взаимосвязи полиморфизма генов коллагенов с развитием заболеваний соединительной ткани, таких как остеопороз, остеоартрит, фиброз подслизистой и т.п. [22, 23, 66]. H. Kuivaniemi и соавт. [44] проанализировали 278 полиморфных позиций, обнаруженных в генах коллагенов I, II, III, IX, X и XI типов у 317 пациентов. В результате было сделано заключение, что отдельные варианты коллагена способствуют развитию заболеваний костей, хрящей и кровеносных сосудов. G. Di Lullo и соавт. [28], изучая сайты связывания коллагена I типа, описали свыше 300 полиморфных позиций, ассоциированных с нарушениями соединительной ткани. А в работе A. Suzuki и соавт. [78] для пациентов из Японии была установлена взаимосвязь между аллельным состоянием ряда генов коллагенов с развитием пародонтита.

Образование цемента, как упоминалось выше, происходит в течение всей жизни благодаря притоку клеток-предшественников [1]. Предполагается, что эти клетки локализуются периваскулярно в периодонтальной связке или в эндостеальных участках альвеолярной кости. Из них вначале образуются прецементобласты, которые в дальнейшем дифференцируются в цементобласты. Факторы роста, расположенные в матриксе цемента, обладают возможностью осуществлять пролиферацию и дифференцировку предполагаемых цементобластов. К таким факторам роста относятся: костный морфогенетический белок (BMP КМБ-2, -3, -4), PDGF, факторы роста фибробластов — ФРФ (α-и β-FGFs), трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β, TGF-β), инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1, IGF-1) [49, 70].

Периодонтальная связка, или периодонт, эта структура расположена в щелевидном пространстве между цементом зуба и альвеолой. Удержание зуба в костной альвеоле наряду с амортизирующей и сенсорной, питание цемента корня — основные функции, которые выполняет данное образование. Основу периодонтальной связки составляют клетки, плотная волокнистая соединительная ткань с включениями рыхлой соединительной ткани, кровеносные и лимфатические сосуды [59].

Периодонт, как и цемент, образуется из зубного мешочка — скопления мезенхимных клеток вокруг зачатка зуба. Зубной зачаток на начальном этапе состоит из эмалевого органа и гертвиговского эпителиального влагалища, которое представляет собой образование в виде чехла, возникающее при разрастании краев эмалевого органа и определяющее форму корней развивающегося зуба. По мере роста происходят деление и дифференцировка клеток мешочка в клетки бластного ряда: фибробласты, цементобласты и остеобласты. В свою очередь фибробласты начинают синтез коллагеновых волокон, таким образом формируя основную составляющую ткани периодонта.

В.В. Гемонов и соавт. [1], подробно описывая гистологическое строение периодонта, отмечают разнообразный клеточный состав: фибробласты, остеобласты, цементобласты, остеокласты, одонтокласты (цементокласты), макрофаги, тучные клетки, лейкоциты, эпителиальные островки Малассе.

Фибробласты численно преобладают над клетками других типов. Они отвечают за синтез компонентов межклеточного вещества: белков, в том числе — необходимых для жизнедеятельности клеток костной ткани альвеолы, и основного аморфного вещества. Обнаружение в лизосомах фибробластов частично переваренных коллагеновых фибрилл свидетельствует о способности этих клеток не только синтезировать, но и разрушать синтезируемое. В течение всего времени фибробласты постоянно замещаются проходящими дифференцировку клетками-предшественниками. Часть фибробластов превращается в миофибробласты — сократимые клетки, содержащие микрофиламенты. Фибробласты обычно располагаются вдоль волокон коллагена, образуя плотные связи как между собой, так и с волокнами.

Остеобласты — клетки, непосредственно отвечающие за образование межклеточного вещества костной ткани, замуровываясь в которое они превращаются в остеоциты.

Цементобласты — клетки, образующие молодой слой цемента. Остеокласты и одонтокласты (цементокласты) — клетки, резорбирующие твердые ткани зуба благодаря наличию сильно развитого лизосомального аппарата. Одонтокласты иногда называют цементокластами, однако второе название не в полной мере отражает их функцию, так как эти клетки способны разрушать не только цемент, но и дентин. Необходимо отметить, что в отличие от остеокластов одонтокласты не присутствуют в пародонте постоянно, а появляются лишь при определенных условиях — при резорбции корней временных зубов, патологических процессах, хроническом избыточном приложении силы, например при ортодонтическом лечении.

Макрофаги, тучные клетки и лейкоциты выполняют защитную функцию. Островки Малассе — скопления или тяжи эпителиальных клеток в периодонте сформированных зубов, представляющие собой остатки гертвиговского эпителиального влагалища, которые образуются при формировании корня. Вначале они образуют сеть, которая, редуцируясь с возрастом, остается представленной в виде эпителиальных островков. Ряд авторов полагают, что функционально эти клетки, вступая во взаимодействие с фибробластами, вырабатывают биологически активные вещества, а также участвуют в фагоцитозе и переваривании коллагеновых фибрилл.

Стоит отметить, что клетки пародонта имеют тенденцию к послойному расположению: на границе с альвеолой в основном расположены остеобласты, далее — фибробласты, макрофаги, тучные клетки и островки Малассе; на границе с цементом корня располагаются малодифференцированные клетки и цементобласты.

Процессы ремоделирования и разрушения внеклеточного матрикса являются важной составляющей физиологических процессов, протекающих в межклеточном веществе в норме и при патологии. Они вносят решающий вклад в запуск и течение воспаления пародонта, влияя одновременно на множество факторов: синтез и распад межклеточного вещества, активацию и деградацию антимикробных пептидов дефензинов, активацию и деградацию хемокинов и цитокинов, рецепторов и других типов белков [11, 45]. Деструкция тканей поддерживающего аппарата зуба вследствие деградации компонентов экстрацеллюлярного матрикса в первую очередь вызывается активностью ММР. При агрессивном пародонтите она в течение нескольких месяцев приводит к необратимой потере соединительной ткани пародонта и альвеолярной кости [51, 80, 81, 86].

MMP — это семейство Zn²⁺ и Са²⁺-зависимых эндопептидаз, которые секретируются клетками разных типов: фибробластами, макрофагами, гладкомышечными клетками эндотелия сосудов, нейтрофилами, хондроцитами, остеобластами и др. В совокупности аппарат MMP способен гидролизовать любые компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ECM): коллагены и проколлагены, протеогликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезины, интегрины и другие массовые поверхностные белки клеток соединительной ткани [6, 57]. Количество вновь синтезируемых MMP поддается регуляции на уровне транскрипции их структурных генов, но фактическая протеолитическая активность определяется преимущественно на уровне активации проферментов. Она также находится в зависимости от ингибирования активных форм ферментов эндогенными ингибиторами, α₂-макроглобулином TIMP. Экспрессия этих ингибиторов также регулируется факторами роста, гормонами, цитокинами и компонентами межклеточного вещества [34, 58]. Нарушение структуры межклеточного матрикса (ЕСМ) может оказывать существенное влияние, так как клетки взаимодействуют с внешней средой через него. Изменение или нарушение ECM вызывает различные клеточные реакции. Например, деградация базальной мембраны альвеол может изменять взаимодействие клеток альвеолярного эпителия с компонентами межклеточного вещества, что приводит к апоптозу [32].

ММР секретируются клетками в виде неактивных ферментов — про-MMP, или зимогенов. В качестве первичных индукторов активации MMP могут выступать протеаза плазмы крови плазмин и активаторы плазминогена — урокиназа (в плазме крови) или тканевый активатор плазминогена (в тканях). Далее каскад реакций отщепления пропептида от предшественников ММР может поддерживаться за счет самих активированных матриксинов. Например, MMP1 способна активировать про-MMP7, а MMP7 в свою очередь активирует про-MMP9 [9, 40]. У некоторых MMP имеется также трансмембранный домен или гликофосфатидилинозитольный якорь, прикрепляющий их к поверхности клетки.

Структура всех MMP представлена: сигнальным пептидом, необходимым для секреции из клетки; пропептидным участком, состоящим из ~80 аминокислотных остатков, при отщеплении которого MMP активируется (продомен, содержащий консервативную последовательность PRCGXPD, необходим для сохранения MMP в неактивной форме и отщепляется в процессе активации профермента); каталитическим металлопротеиназным доменом, состоящим из ~170 аминокислотных остатков, имеющим координационные связи с катионом Zn²⁺ каталитического центра, и шарнирным регионом. Каталитический домен включает в себя 2 иона Zn²⁺ и 3 иона Са²⁺. Все ферменты, кроме MMP7, имеют концевой гемопексиноподобный домен, содержащий центр связывания субстрата. В MMP2 и MMP9 выявлен дополнительный участок включения в каталитическом домене, схожий с фибронектином 2-го типа, который, по-видимому, обеспечивает высокое сродство желатиназ к мембранным компонентам. Пропептид содержит пептидную последовательность PRCGV/NPD, получившую название «цистеиновый выключатель», поскольку он имеет SH-группу, которая, связываясь с атомом Zn²⁺ в активном центре, поддерживает молекулу MMP в форме зимогена — неактивного предшественника. После протеолитического отщепления пропептида и освобождения Zn²⁺-связывающего центра происходит активация MMP [32, 89].

В настоящее время известно, как минимум, 24 фермента, входящих в состав семейства MMP. Предложено несколько их классификаций. Так, Н.И. Соловьева (2000) предложила следующую классификацию MMP [9]:

I. MMP секреторного типа (классические, свободные, растворимые):

— коллагеназы (MMP1, MMP8, MMP13);

— желатиназы (MMP2, MMP9);

— стромелизины (MMP3, MMP10, MMP11);

— матрилизины (MMP7, MMP26).

II. MMP, связанные с клеточными мембранами (мембранный тип МТ-MMP 14, 15, 16, 17, 24, 25).

III. MMP неклассифицированные, не относящиеся к известным подсемействам.

Наиболее изучены на сегодня коллагеназы — высокоспецифичные протеиназы, обнаруженные во многих тканях, катализирующие начало распада коллагена. В этот класс входят: коллагеназа-1 (MMP1); коллагеназа-2, также называемая нейтрофильной коллагеназа (MMP8); коллагеназа-3 (MMP13). Они состоят из пропетида, каталитического и гемопексинового доменов. Этот класс MMP играет важную роль не только в разрушении фибриллярного коллагена I, II и III типов на различные фрагменты, но и обладает высокой активностью против других молекул и белков ЕСМ [24]. Изолированный каталитический домен коллагеназ может расщеплять неколлагеновые структуры, но не способен атаковать нативный фибриллярный коллаген без помощи гемопексинового домена. Наличие связи между двумя доменами является важным условием для проявления протеолитической активности в отношении нативного коллагена.

Высокая скорость расщепления нативного коллагена коллагеназами обусловлена узкой субстратной специфичностью: находясь в соединительнотканном матриксе, они распознают и гидролизуют строго определенные пептидные связи. Таким образом, неколлагеновые белки не являются для коллагеназ конкурентами коллагена. В биопсиях пораженных тканей пародонта обнаружены MMP1, 2, 3, 8, 9, в то время как здоровая десна содержит только про-MMP2. Кроме того, ткани пародонта защищены TIMP [37].

ММР1 — тканевый фермент, способный атаковать спиральную область полностью нативного коллагена I, II и III типов. MMP1 экспрессируется главным образом фибробластами и эндотелиальными клетками, но может продуцироваться также моноцитами, макрофагами, остеобластами, хондроцитами и некоторыми опухолевыми клетками.

В настоящее время коллагеназу-1 (ММР1), получившую свое название за способность расщеплять коллаген I типа, принято называть «интерстициальной» коллагеназой, чтобы подчеркнуть ее способность гидролизовать 3 интерстициальных коллагена — I, II и III, которые существенно отличаются друг от друга. Кроме того, этот фермент гидролизует минорные коллагены типов VII и X, а также белки соединительнотканного матрикса: энтактин, аггрекан и, кроме того, казеин, 2α-макроглобулин и синтетические субстраты, которые по своей последовательности соответствуют гидролизуемой области в коллагене и 2α-макроглобулине [8, 44].

Повышенное содержание про-MMP1 отмечается у пациентов с локализованным ювенильным пародонтитом [38]. Уровень активной ММР1 в десневой жидкости повышается при хронических пародонтитах [18].

ММР8 (коллагеназа-2, нейтрофильная коллагеназа) является типичным маркером нейтрофилов и их предшественников, за что и получила название нейтрофильной коллагеназы. ММР8 синтезируется дифференцированными гранулоцитами в костном мозге и накапливается в специфических гранулах циркулирующих нейтрофилов.

Однако есть и другие источники ММР8, такие как клетки эпителия десневой борозды, фибробласты десны и пародонтальной связки, моноциты, макрофаги, плазматические клетки [42].

Субстратом экстрацеллюлярного матрикса для ММР8 являются коллагены I, II, III, VII, X, желатин, протеогликаны, брадикинин, ангиотензин 1, фибриноген, субстанция Р, аггрекан [33]. ММР8 играет важную роль в деструкции пародонтальной ткани и рассматривается в качестве основного фактора разрушения коллагена при хроническом пародонтите [42, 81].

ММР8 обнаруживается в зубном налете, а также в большом количестве присутствует в воспаленной ткани десны [36, 42].

Экстракты десневой ткани пациентов с пародонтитом в отличие от экстрактов десневой ткани здоровых лиц содержат повышенную концентрацию ММР8 в каталитически активной форме. Уровень ММР8 в слюне пациентов с пародонтитом выше, чем в слюне здоровых пациентов, что установлено в ряде исследований и может рассматриваться в качестве диагностического признака [42, 67].

При хроническом пародонтите ММР8 обеспечивает 90—95% коллагеназной активности десневой жидкости [37]. В прогрессирующую фазу пародонтита уровень ММР8 значительно увеличивается, и фермент почти полностью переходит в активную форму [81]. Высокая активность коллагеназы-2 обнаруживается в десневой жидкости у пациентов с прогрессирующей убылью эпителиального прикрепления [25, 65] и в слюне пациентов с нелеченным пародонтитом как хронического, так и агрессивного типа [16, 67]. Отмечена сильная корреляция ММР8 с клиническими показателями при хроническом пародонтите — глубиной ПК и уровнем эпителиального прикрепления, поэтому концентрация ММР8 в слюне может быть индикатором не только тяжести, но и активности заболевания. Установлено значительное снижение активности ММР8 в десневой жидкости после успешной пародонтальной терапии [33, 60].

Коллагеназа-3 — ММР13 — экспрессируется эпителиальными клетками в ответ на действие различных экзогенных факторов. ММР13 в 10 раз активнее других коллагеназ разрушает коллаген [1]. ММР13 экспрессируется эпителием ПК. У пациентов с пародонтитом в десневой жидкости ММР13 была обнаружена как в активной, фрагментированной, форме, так и в виде профермента [42, 81].

Желатиназы. В отличие от коллагеназ желатиназы не способны атаковать нативный коллаген. In vitro они интенсивно гидролизуют желатины, получаемые денатурацией коллагенов различных типов, в связи с чем и получили свое название. В тканях они, по-видимому, отвечают за окончательную деградацию фрагментов коллагенов, выведенных из состава фибрилл благодаря атаке коллагеназ. В этот класс входят желатиназа-А (MMP2) и желатиназа-В (MMP9). Оба этих белка имеют 3 повтора фибронектина II типа, встроенного в каталитический домен. Они имеют схожий тип субстратной специфичности и кинетические характеристики: атакуют фрагменты коллагенов I, IV, V и XI типов, ламинин и аггрекан [4, 10, 12]. По данным R. Aimes, J. Quigley и M. Patterson и соавт. [15, 43, 62], MMP2 все же способна разрушать нативный коллаген I, II и III типа, хотя существенно уступает в скорости этой реакции коллагеназам, тогда как MMP9 полностью лишена этой способности. Поскольку про-MMP2 накапливается на поверхности синтезировавших ее клеток и активируется при помощи мебранносвязанной МТ-MMP, ее активность на уровне гистологии оказывается связанной с определенными типами клеток. Субстратная специфичность не позволяет рассматривать желатиназы в качестве первичного индуктора разрушения коллагена, но они могут вносить вклад в длительное поддержание гиперактивности системы MMP в ткани за счет деградации ингибиторов и первичных мессенджеров, участвующих в регуляции этого состояния [55]. При пародонтите главным источником желатиназы-В (ММР9) являются нейтрофилы и в меньшей степени моноциты и макрофаги. ММР9 была обнаружена в нейтрофилах и макрофагах, а также в фибробластах, хондроцитах и Т-лимфоцитах после стимуляции их цитокинами, форболовым эфиром, онкогенами, а также в инфицированных клетках [37, 50].

В десневой жидкости ММР9 была обнаружена в большинстве проб у пациентов с пародонтитом (97,8%), но только в 11,4% проб у пациентов с гингивитом [3, 79, 80]. Наиболее высокая активность желатиназы зарегистрирована у пациентов с прогрессирующей убылью прикрепления или при пародонтальном абсцессе. Предполагается, что активность ММР9 может быть использована в качестве маркера риска прогрессирования заболеваний пародонта [73]. Повышение уровня желатиназы-А (ММР-2) и желатиназы-В (ММР9) в десневой жидкости, регистрируемое при пародонтитах, снижается после проведения адекватной пародонтальной терапии [18, 37, 51].

Стромелизины. К классу стромелизинов относятся: стромелизин-1 (MMP3), стромелизин-2 (MMP10), стромелизин-3 (MMP11). Некоторые исследователи относят к этому классу также ММР12 (макрофагальная металлоэластаза). К стромелизинам относят также транзины и протеогликаназу — активатор проколлагеназы. Стромелизины имеют сходный по устройству с коллагеназами домен, однако не расщепляют коллагены I, II и III типов, а действуют преимущественно в отношении неколлагеновых белков соединительнотканного матрикса и минорных коллагенов синергично с коллагеназами и желатиназами. MMP3 и MMP10 схожи по структуре и субстратной специфичности, а MMP11 (стромелизин-3) существенно отличается от них.

В норме ММР3 продуцируется многими клетками соединительной ткани, но в незначительных количествах. Лишь воздействие на эти клетки таких внеклеточных факторов, как цитокины, факторы роста, форболовый эфир, или же внутриклеточная суперэкспрессия протоонкогенов приводят к резкой стимуляции синтеза как ММР3, так и ММР10 [8].

MMP3 и MMP10 способны переваривать молекулы ECM и участвуют в активации про-MMP, а MMP11 имеет незначительную активность по отношению к молекулам ECM [56]. Другим отличием является то, что и MMP3 и MMP10 выделяются из клеток в виде неактивных про-MMP, а MMP11 активируется фурином внутриклеточно и секретируется из клетки уже в качестве активного фермента [63]. Интересно, что ген MMP11 находится в хромосоме 22, а гены MMP3 и MMP10 — в хромосоме 11, вблизи от генов MMP1, 7, 8, 12, 20, 26 и 27.

Стромелизины могут секретироваться клетками различных типов: моноцитами, эндотелиоцитами, хондроцитами, десневыми фибробластами. Они могут оказывать влияние на запуск и скорость деградации различных белков внеклеточного матрикса (фрагменты коллагенов, протеогликаны, ламинин, фибронектин). Стромелизины способны непосредственно атаковать минорные коллагены IV и IX типов [10]. Помимо деградации компонентов соединительной ткани, стромелизины участвуют в каскадах протеолитической активации предшественников MMP1, 8 и 9.

Активность ММР3 в десневой жидкости повышается как при агрессивном, так и при хроническом пародонтите и рассматривается в качестве одного из факторов деструкции соединительной ткани при этой патологии [18, 82].

Матрилизины. В этот класс входят матрилизин-1 (ММР7) и MMP26. Структурной особенностью этих MMP является отсутствие у них гемопексинового домена. MMP7 синтезируется эпителиальными клетками и способна активировать несколько прo-MMP, в том числе, про-ММР8. Повышение активности ММР7 связывают с ускорением миграции предшественников эпителиоцитов и с антибактериальной защитой эпителия прикрепления [29, 86]. Матрилизин экспрессируется супрабазальными клетками эпителия прикрепления и эпителиальными островками Малассе [84].

Функция ММР7 в регуляции жизнедеятельности эпителия прикрепления пока неясна. Сам матрилизин не обладает антимикробной активностью, но может вызывать протеолитическую активацию предшественников антибактериальных пептидов — дефензинов [10]. Дефензины — катионные пептиды, накапливающиеся в нейтрофилах и эпителиальных клетках, играющие важную роль в защите тканей от бактериальной инвазии. Дефензины-β1 и β2 в существенных количествах обнаруживаются в десневом эпителии.

Установлено, что их экспрессия стимулируется некоторыми микроорганизмами полости рта. Матрилизин может также управлять воспалительной реакцией в эпителии прикрепления, расщепляя поверхностные клеточные и матриксные белки или протеогликаны [85].

Мембранно-связанные матриксные ММП (МТ-MMP) в отличие от других металлопротеиназ проявляют свою активность, не покидая поверхности клетки, т.е. они не секретируются в среду. Существует 2 типа МТ-MMP, которые содержат 4 трансмембранных белка I типа (MMP14, 15, 16 и 24) и 2 глюкозилфосфотидилинозатолсвязанных белка (MMP17 и 25). Все они имеют фуринчувствительный пропептид, на С-конце которого имеется консервативная последовательность RX[R/K]R. Поэтому МТ-MMP активируются внутриклеточно и могут быть идентифицированы на поверхность клетки по характерной ферментативной активности.

Все MT-MMP, кроме MT4-MMP (MMP17) могут активировать про-MMP2 [31].

Активные формы МТ-MMP1 (MMP14) способны расщеплять эндогенный TIMP2, способствуя тем самым активации про-MMP2, но не про-MMP9. MMP14 гидролизует ряд белков матрикса, что предполагает наличие у этого фермента важной сигнальной функции.

MT1-MMP (MMP14) может активировать прo-MMP13 непосредственно на поверхности клетки [43]. Однако МТ1-ММР сама по себе обладает коллагенолитической активностью в отношении коллагенов I, II и III типов [61].

Культивируемые фибробласты десны от пациентов с пародонтитом способны экспрессировать и секретировать растворимую форму ММР14, которая поддается детекции в десневой жидкости при пародонтите [26, 82].

ММР14 может активизировать другие MMP, в том числе про-MMP8 и про-MMP13 [26, 27].

MMP14 способна вызывать деградацию коллагенов I, II, III типов, что в свою очередь ускоряет активацию про-MMP2, 13 и 8. В десневой жидкости при поражении пародонта были также обнаружены лейколизин (МТ2-MMP или MMP25) и матрилизин-2(MMP26) [37].

В этот класс входит 7 MMP, не относящихся к вышеуказанным. Из них MMP12, 20, 27 имеют схожую со стромелизинами структуру домена и локализацию в хромосоме, поэтому, вероятно, целесообразно было бы их отнести в соответствующую группу.

Металлоэластаза (MMP12) первоначально была обнаружена в макрофагах, а затем и в гипертрофированных хондроцитах и остеокластах. Она расщепляет эластин и ряд молекул внеклеточного матрикса и играет важную роль в миграции макрофагов [35, 41, 75].

MMP19 является высокоактивным ферментом, разрушающим базальные мембраны и расщепляющим другие молекулы межклеточного матрикса [77]. MMP19 широко распространена в тканях человека [64]. Предполагается, что этот фермент играет роль в ремоделировании тканей, заживлении ран и ускорении миграции эпителиоцитов путем расщепления 2γ цепи ламинина-5 [68, 69].

Эмалелизин (MMP20) — специфичная для ткани зуба MMP — экспрессируется в новообразованной эмали и расщепляет амелогенин (Ryu и соавт., 1999). Несовершенный амелогенез — наследственное заболевание, обусловленное мутацией в гене MMP20 [47].

MMP21 экспрессируется в различных тканях, как в эмбриональных, так и взрослых. Этот фермент обнаруживается в культурах клеток базалиом и плоскоклеточных форм рака, в макрофагах из очагов гранулематозного поражения кожи, в клетках дерматофибром [14, 76]. Данные о действии MMP21 на компоненты ECM отсутствуют, но известно, что она обладает активностью в отношении желатина.

На посттрансляционном уровне в физиологических условиях известны 2 основных пути регуляции активности ферментов: протеолитическая активация зимогенов и взаимодействие с эндогенными ингибиторами [10].

Регуляция на посттрансляционном уровне включает в себя прежде всего активацию профермента, которая может протекать либо ступенчато (в особенности это характерно для мембранносвязанных проферментов), либо по механизму cystein-switch [13].

TIMP — семейство белков, которые подавляют активность MMP, синтезируются клетками соед