Клиническое наблюдение первичного гиперальдостеронизма, выявленного во время беременности: дифференциальная диагностика, неонатальный прогноз

Гипертонические расстройства затрагивают 5—10% беременных и представляют собой основную причину материнской, внутриутробной и неонатальной заболеваемости и смертности [1, 2]. Большинство случаев хронической артериальной гипертензии (АГ) во время беременности обусловлены эссенциальной гипертензией, распространенность которой составляет 1,52%. Вторичные формы АГ, возникающие вследствие эндокринных и почечных нарушений, являясь более редкими (примерно 0,24%), связаны с более высоким риском развития неблагоприятных исходов у матери и плода [3].

Одной из причин АГ у беременных служит первичный гиперальдостеронизм (ПГА). Наиболее частыми причинами ПГА считаются аденома коры надпочечника и двусторонняя гиперплазия коры надпочечников, продуцирующие альдостерон (на фоне крайне низкого уровня ренина — фермента, катализирующего превращение ангиотензиногена в ангиотензин) с последующей повышенной реабсорбцией натрия и экскрецией калия с мочой. На долю солитарной альдостеронпродуцирующей аденомы приходится 30—40% наблюдений ПГА, двусторонней гиперплазии коры надпочечников — остальные 60% [4].

Классическая клиническая картина ПГА представлена умеренной АГ, гипокалиемическим синдромом, выраженным в различной степени (гипокалиемия, парестезии, судороги), метаболическим алкалозом и калиепенической нефропатией (щелочная реакция мочи, гипоизостенурия, никтурия).

Диагностика ПГА у беременных представляет известные трудности, так как нормально протекающая беременность является, по сути дела, гиперренинемическим гиперальдостеронизмом.

В представленной статье анализируются клиническая картина, подходы к диагностике ПГА у беременной с умеренной АГ, а также неонатальные исходы при этой патологии.

Больная З. 42 лет наблюдалась в клинико-диагностическом отделении МОНИИАГ с 15-й недели беременности. Данная беременность вторая, наступила после 2-й попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в связи с трубным фактором бесплодия. В 2021 г. — лапароскопия, каутеризация обоих яичников, тубэктомия слева, миомэктомия.

Семейный анамнез по АГ и инсульту в молодом возрасте не отягощен.

В I триместре беременная была 4 раза госпитализирована по поводу угрозы прерывания беременности.

С I триместра беременности отмечалось повышение АД до 148/100 мм рт.ст., сопровождающееся тахикардией, дрожью. Назначена терапия: метилдопа 250 мг (по 1 таблетке) 3 раза в сутки. В связи с высоким риском развития преэклампсии по данным первого скрининга с 12 нед назначен кардиомагнил 150 мг/сут.

При госпитализации в 16 нед в стационар по месту жительства выявлена гипокалиемия до 2,97 ммоль/л. Продолжена гипотензивная терапия, к лечению добавлены бисопролол по 2,5 мг 1—2 раза в сутки, панангин (магния аспарагинат 140 мг + калия аспарагинат 158 мг) по 6 таблеток в сутки. Позже альфа-метилдопа заменен на доксазозин 2 мг 1—2 раза в зависимости от уровня АД. На фоне терапии АД нормализовалось. Заподозрен ПГА, в связи с чем госпитализирована в клинику МОНИИАГ.

При госпитализации клинический, биохимический анализы крови, ЭКГ — без патологии. Во всех анализах крови в динамике сохраняется гипокалиемия — 2,79; 3,04 и 3,53 ммоль/л. В анализе мочи по Зимницкому: pH 7—8 (реакция нейтральная или щелочная; в норме нейтральная или слабокислая), относительная плотность 1,005—1,015. Дневной диурез 1420 мл, ночной — 1340 мл. Заключение: никтурия (соотношение дневного и ночного диуреза в норме 2:1). Содержание калия в моче 49,7 ммоль/сут (норма 30—100 ммоль/сут). pH крови 7,50 (норма 7,37—7,45) — алкалоз. Выявлена тромбофилия низкого тромбогенного риска (FGB, PAI-I, ITGA-2, MTHFR, MTRR).

УЗИ надпочечников: патологических образований не выявлено.

Повторная госпитализация в сроке 36 нед беременности. При поступлении состояние удовлетворительное. По органам физикально без патологии. АД 120/80 мм рт.ст. В биохимическом анализе крови содержание калия в динамике составляло 3,53 и 4,06 ммоль/л. В разовых порциях анализ мочи: pH 6,5 (реакция слабокислая), относительная плотность 1,020. Получает бисопролол 2,5 мг 2 раза в сутки и панангин по 1 таблетке 3 раза в сутки.

При УЗИ выявлены нарушения плодово-плацентарного кровотока, снижение цереброплацентарного отношения. В связи с развитием внутриутробной гипоксии плода в сроке 37 нед беременности 10.11.23 в 10.08 больная родоразрешена кесаревым сечением. Родился живой доношенный мальчик массой 2640 г, ростом 45 см с оценкой по шкале Апгар 7 и 8 баллов.

Диагноз: беременность 37 нед. ЭКО (2-я попытка). Головное предлежание. Хроническая внутриутробная гипоксия. Гестационный сахарный диабет, диетотерапия. Тромбофилия низкого тромбогенного риска. Осложненный акушерско-гинекологический анамнез. Первичный гиперальдостеронизм.

При обследовании у ребенка в течение суток отмечалась гиперкалиемия до 9,2 ммоль/л без выраженных клинических проявлений с дальнейшей нормализацией показателя на фоне корригирующей терапии 10% раствором глюкозы и 10% раствором глюконата кальция. Ребенок выписан на 6-е сутки жизни домой в удовлетворительном состоянии.

Через 1 мес после родов у пациентки З. на фоне терапии панангином по 1 таблетке 3 раза в сутки содержание калия в сыворотке крови 4,06 ммоль/л; в анализе мочи: pH 6,0 (реакция кислая), относительная плотность 1,020.

В послеродовом периоде родильнице проведено РКТ-исследование с внутривенным болюсным введением контрастного вещества омнипак (рисунок). Надпочечники правильной формы и положения с четкими неровными контурами негомогенной структуры за счет наличия мелких очагов пониженной плотности. В паренхиме обеих почек содержатся кисты до 16 мм без признаков накопления контрастного препарата. В нижней группе чашечек левой почки — конкремент размерами 4×2 мм. Заключение: КТ-картина узловой гиперплазии надпочечников. Простые кисты обеих почек. Конкремент левой почки.

Компьютерная томограмма пациентки З.: постконтрастные изображения в венозную фазу сканирования.

а — аксиальная плоскость; б — фронтальная реконструкция: в типичном месте визуализируются надпочечники правильной формы, с четкими и неровными контурами (пунктирные стрелки), в структуре обоих надпочечников визуализируются узелковые включения слабо пониженной плотности (стрелки).

Учитывая двустороннюю микроузловую гиперплазию коры надпочечников у пациентки с благоприятным течением ПГА, принято решение о продолжении медикаментозной коррекции гипокалиемии (панангин по 3—6 таблеток в сутки) под контролем уровня калия сыворотки крови 1 раз в 2—3 мес. После окончания лактации планируется определение уровня калия, альдостерона и ренина в крови на фоне отмены гипотензивных препаратов с целью определения показаний к длительному приему антагониста альдостерона (верошпирон или амилорид).

В течение многих лет распространенность ПГА недооценивалась, поскольку необходимым для постановки диагноза считалось наличие АГ и гипокалиемии. Однако стойкая гипокалиемия фиксируется не у всех пациентов, что и обусловливает позднюю диагностику заболевания [5—7]. Накопление фактических данных опровергло это предположение, и в настоящее время ПГА признан наиболее частой формой вторичной АГ с предполагаемой распространенностью от 6 до 11% у пациентов с АГ [8], которая постепенно увеличивается до 20% при резистентной АГ [9].

Недавно проведенное в Англии когортное исследование, в котором рассматривалось почти 3 млн беременностей за четырехлетний период, выявило только 3 случая ПГА, диагностированных до или во время беременности [10]. Однако, предполагая, что распространенность ПГА в общей популяции с АГ составляет 5—6%, можно ожидать, что 0,6—0,8% всех беременных будут страдать от этой патологии [4]. Тем не менее со времени первого отчета, описанного M. Crane и соавт. (1964) [11], исключая семейные формы, было зарегистрировано менее 80 случаев заболевания ПГА у беременных. Это позволяет предположить, что такая патология значительно недооценивается до и во время беременности. Это предположение еще более реалистично с учетом, что «у беременных пациенток описано большее число наблюдений синдрома Кушинга и феохромоцитомы, несмотря на то, что они являются менее распространенными причинами вторичной АГ в общей популяции» [4].

При нормально протекающей беременности с явлениями гиперренинового гиперальдостеронизма отмечается повышенная выработка ангиотензиногена наряду со стимуляцией почек эстрогенами и наличием внепочечного синтеза ренина яичниками и децидуальной оболочкой матери, что приводит к значительному увеличению как концентрации, так и активности этого фермента в плазме крови. Так, активность ренина в плазме крови повышается примерно в 4 раза к 8 нед беременности и в 7 раз — к доношенном сроку [4].

Повышенная активность ренина способствует повышению уровня ангиотензина II, который стимулирует выработку альдостерона в клубочковой зоне. К концу беременности уровень альдостерона в 10 раз превышает исходный, что приводит к задержке натрия и перегрузке жидкостью, необходимой для обеспечения адекватной плацентарной перфузии [12]. Тем не менее у беременных симптомы гиперальдостеронизма, такие как гипертония или гипокалиемия, обычно не проявляются, главным образом потому, что прогестерон, уровень которого постепенно повышается во время беременности за счет выработки его плацентой [13], действует как конкурент альдостерона в дистальных извитых канальцах, блокируя минералокортикоидные рецепторы и таким образом ослабляя эффекты альдостерона [14].

Уровень альдостерона повышается одновременно с ростом концентрации прогестерона в 3—8 раз во время беременности, достигая плато в III триместре. В то же время даже в случаях гестационной АГ не наблюдается большего повышения уровня альдостерона по сравнению с таковым у здоровых беременных [15].

Другим возможным объяснением нормального АД у здоровых беременных в условиях физиологического гиперальдостеронизма является развитие резистентности в материнских сосудах к вазопрессорному эффекту ангиотензина II. Считается, что это связано с повышенным содержанием прогестерона и простациклинов, которые могут снижать чувствительность рецепторов ангиотензина 1-го типа (AT1) [4, 16].

Однако в целом остается неясным, каким образом у большинства женщин сохраняется нормотензивный эффект во время беременности.

К настоящему времени описано около 80 наблюдений ПГА, диагностированного во время беременности. Течение ПГА во время беременности сильно варьирует, хотя в целом связано с очень высокими внутриутробной и материнской заболеваемостью и смертностью [13, 17, 18].

Основными опорными пунктами в диагностике ПГА как в целом, так и в представленном клиническом наблюдении являются гипокалиемия и пограничная АГ. Причем гипокалиемия определялась в представленном нами наблюдении лишь лабораторно и на ранних сроках беременности, а как неврологические, так и электрокардиографические признаки таковой отсутствовали. Гипокалиемия, анализы мочи и высокое АД, отражающие ПГА, к 36-й неделе беременности на фоне терапии панангином были нормализованы, что, однако, не позволяло отказаться от концепции ПГА и дальнейшего обследования пациентки. В диагностике ПГА приходится учитывать, что у здоровых беременных уровень калия в сыворотке крови ниже на 0,2—0,3 ммоль/л, чем до беременности [19].

Характер и течение АГ в целом при ПГА у беременных ничем не отличается от других форм. В настоящее время нет официальных рекомендаций по терапевтическому ведению беременных с ПГА из-за отсутствия рандомизированных контролируемых или крупных когортных исследований, поэтому возможна терапия с использованием альфа-метилдопы, антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов, а также в ряде случаев — альфа-адреноблокаторов.

Следующим фактом, подтверждающим ПГА, является калиепеническая нефропатия. В представленном клиническом наблюдении уже целенаправленные неоднократные исследования мочи, в том числе при пробе Зимницкого, выявили склонность к щелочной и нейтральной реакции (в норме — кислая), низкую относительную плотность мочи (не превышающую 1,015), хотя и не достигающую гипоизостенурии (до 1,008). Исследование мочи для оценки содержания калия парадоксально выявило нормальные значения этого показателя, что не согласуется с классическим течением ПГА (калий под действием альдостерона выводится с мочой). До родоразрешения этот феномен оставался неясным.

Учитывая гиперальдостеронизм при нормально протекающей беременности, определение содержания альдостерона в сыворотке крови в диагностике ПГА неинформативно, поэтому во время беременности у описываемой пациентки оно не проводилось.

Кроме вышеперечисленных форм ПГА (аденома надпочечников и идиопатическая двусторонняя гиперплазия надпочечников) причиной заболевания могли быть более редкие патологические состояния. Во-первых, это так называемый крайне редко встречающийся семейный гиперальдостеронизм I типа, также известный как глюкокортикоидный излечимый альдостеронизм, вызванный неравномерным скрещиванием генов, кодирующих ферменты стероид-11b-гидроксилазы (CYP11B1) и альдостеронсинтазы (CYP11B2). Это приводит к генерации химерного гена CYP11B1/CYP11B2 с активностью альдостеронсинтазы, которая регулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) вместо ангиотензина II, вызывающего АГ, вариабельный гиперальдостеронизм и низкую активность ренина плазмы. Заболевание часто приводит к развитию цереброваскулярных осложнений [20]. Это заболевание было исключено при анализе семейного анамнеза пациентки.

Еще более редкая форма ПГА впервые была описана D. Geller и соавт. (2000) [21] и позже подтверждена P. Pintavorn и S. Munie (2021) [22]. Авторы сообщили о редкой мутации в минералокортикоидном рецепторе, приводящей к конститутивной его активности. Прогестерон, обычно являющийся антагонистом этих рецепторов, при этой мутации действует как мощный агонист. Уровень прогестерона может увеличиться в 100 раз во время беременности и, таким образом, привести к повышению активности рецепторов в этих условиях, что приводит к АГ и гипокалиемии во время беременности и разрешению гипокалиемии с нормализацией АД после родов. Заболевание часто сопровождается нефрогенным сахарным диабетом и рабдомиолизом. Ввиду отсутствия перечисленных тяжелых осложнений в представленном наблюдении это заболевание было отвергнуто.

Показано, что течение ПГА во время беременности сильно варьирует — от тяжелых форм с отсутствием адекватного контроля за уровнем АД и выраженной гипокалиемии, приводящих к тяжелым осложнениям у матери и плода [23], вплоть до благоприятных клинических вариантов со снижением АД и даже улучшением биохимических показателей [24, 25]. Причины такого неоднородного течения до конца не изучены, но они могут заключаться в исходной тяжести ПГА. В случаях существенного превышения при ПГА нормальной концентрации альдостерона, связанной с беременностью, смягчающий эффект прогестерона недостаточен для предотвращения развития АГ и гипокалиемии [25]. В то же время при легких формах ПГА более высокие уровни прогестерона, возникающие во время беременности, по-видимому, нивелируют действие альдостерона, приводя к улучшению контроля АД.

Так, V. Ronconi и соавт. (2011) [14] описали беременную с ПГА и АГ, причем уровень АД оставался нормальным на протяжении всей беременности, но вскоре после родов было отмечено резкое повышение АД из-за снижения уровня прогестерона, связанного с устойчиво высоким содержанием альдостерона. Аналогично у ряда пациенток с выявленной в послеродовом периоде высокой АГ на фоне гипокалиемии и низким уровнем ренина, а также с высоким содержанием альдостерона были впервые диагностированы наблюдения ПГА — в основном односторонние формы заболевания [4, 26, 27]. В частности, обнаружено, что аденома, продуцирующая альдостерон, экспрессирует более высокие уровни рецепторов пролактина по сравнению с нормальными надпочечниками, что позволяет предположить роль пролактина в стимуляции секреции альдостерона [28]. В представленном наблюдении у пациентки в послеродовом периоде не отмечалось увеличения тяжести заболевания, что косвенно свидетельствовало об отсутствии как причины ПГА одностороннего заболевания (аденомы).

В современной литературе показано, что при ПГА почти 50% беременностей закончились преждевременными родами со средним сроком гестации при родоразрешении 33 нед, в то время как кесарево сечение по поводу неконтролируемой АГ, тяжелой задержки внутриутробного роста или материнских осложнений было выполнено в 50% наблюдений [23]. Эти данные были подтверждены в совсем недавно проведенном Европейском ретроспективном исследовании на 19 беременностях у пациенток с диагнозом ПГА, установленном после родов [29]. Преэклампсия была наиболее частым осложнением и наблюдалась в 26% наблюдений, преждевременные роды произошли в 5 наблюдениях и у более 50% пациенток было выполнено кесарево сечение главным образом из-за синдрома дистресса плода, вторичного либо по отношению к тромбоэмболии легочной артерии, либо к неконтролируемым значениям АД у беременной. Однако, учитывая, что легкие формы ПГА могут быть нераспознаны во время беременности, приведенная выше статистика, вероятно, связана с наиболее тяжелыми формами и, следовательно, может не отражать реального положения. В представленном нами наблюдении поводом к кесаревому сечению в сроке 37 нед беременности также явилось состояние плода.

Считается, что плод, благодаря стабильному уровню калия вследствие активного транспорта этого иона через плаценту, нечувствителен к состоянию гипокалиемии у матери [30]. Это положение подтверждается обширным обзором литературы, включающим почти 100 беременных с гипокалиемическими нормотензивными синдромами Барттера или Гительмана вследствие врожденной тубулопатии [30]. Однако наше наблюдение опровергает это мнение. У новорожденного в представленном наблюдении была выявлена тяжелая гиперкалиемия с дальнейшей положительной динамикой на фоне лечения. Причиной этого, по нашему мнению, могла быть так называемая рикошетная гиперкалиемия. Рикошетная гиперкалиемия у плода до 8,7 ммоль/л, вызвавшая остановку сердца и впоследствии смерть, впервые была описана K. Osumi и соавт. [31] после применения ритодрина, широко используемого в качестве токолитика, прежде всего, в Японии, и вызывающего гипокалиемию у беременной. Позже это было подтверждено японским экспертным советом [32]. В свете представленного клинического наблюдения вызывает интерес сам факт наличия в описываемом наблюдении, по-видимому, рикошетной гиперкалиемии у новорожденного на фоне гипокалиемии у матери без использования токолитиков. Необходимо отметить, что гиперкалиемия у новорожденного бывает связана с недоношенностью, так называемая неолигурическая гиперкалиемия (НОГК). НОГК — это нарушение обмена веществ, которое возникает у крайне недоношенных новорожденных примерно через 24 ч после рождения и в основном обусловлена незрелым функционированием натриевой (Na+)/калиевой (K+) помпы. Сульфат магния часто используется в акушерской практике, также может способствовать гиперкалиемии у новорожденных [33]. В описываемом нами наблюдении ребенок родился в сроке, близком к доношенному, что исключало НОГК. Таким образом, гиперкалиемия у плода вполне объясняла отсутствие повышенного выделения калия с мочой у беременной. В современной литературе мы не нашли объяснения механизму, меняющему у беременных с ПГА градиент экскреции калия с почечных канальцев на плодовый кровоток. Вызывает интерес отсутствие экскреции калия с мочой и в послеродовом периоде у описываемой пациентки на фоне лактации. Логичным выглядит предположение о повышенной экскреции калия с молоком, которое крайне сложно проверить из-за отсутствия согласованных нормализованных показателей с широким их разбросом в зависимости от метода определения у различных авторов.

Таким образом, особенностью данного клинического наблюдения явилась диагностика ПГА у беременной прежде всего на основе низкого содержания калия в сыворотке крови. Практикующим врачам необходимо помнить, что причиной последнего может быть только ПГА, так как уровень калия в крови регулируется исключительно альдостероном. В данном наблюдении гипокалиемия не сопровождалась судорожным синдромом, постоянная терапия панангином позволила практически нормализовать содержание этого иона, а гипотензивная терапия была эффективна на протяжении всей беременности. Все перечисленное позволило пролонгировать беременность и отказаться на ее фоне от проведения дополнительных исследований (компьютерная томография надпочечников с контрастированием). Считается, что у пациенток с тяжелой и резистентной АГ, жизненеопасной гипокалиемией следует провести визуализацию надпочечников с помощью магнитно-резонансной томографии, а также оперативное лечение. В случае удовлетворительного контроля АД с помощью терапии настоятельно рекомендуется отложить диагностическое обследование (компьютерная томография надпочечников и взятия пробы из надпочечниковых вен) на послеродовой период [4, 34]. Выявление у пациентки по результатам КТ множественных кист в почках, калькулеза свидетельствовало о длительном, многолетнем течении ПГА.

Независимо от стратегии лечения, ключевым моментом ведения является достижение контроля АД в целях предотвращения связанных с АГ заболеваемостью и смертностью матери и плода, а также скорректировать гипокалиемию с помощью пероральных и, при необходимости, внутривенных добавок калия [35].

Особенностью данного наблюдения явилась впервые нами выявленная рикошетная опасная для жизни гиперкалиемия у новорожденного, что предъявляет повышенные требования к неонатальной службе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Мравян С.Р., Степанова Е.А., Будыкина Т.С.

Сбор и обработка материала — Бритвин Т.А., Коваленко Т.С., Степанова Е.А., Аксенов А.Н.

Написание текста — Мравян С.Р., Бритвин Т.А., Коваленко Т.С., Аксенов А.Н.

Редактирование — Мравян С.Р., Бритвин Т.А., Коваленко Т.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Mravyan S.R., Stepanova E.A., Budykina Т.S.

Data collection and processing — Britvin T.A., Kovalenko Т.S., Stepanova E.A., Aksenov A.N.

Text writing — Mravyan S.R., Britvin T.A., Kovalenko Т.S., Aksenov A.N.

Editing — Mravyan S.R., Britvin T.A., Kovalenko Т.S.

Authors declare lack of the conflicts of interests.