Сравнительный анализ эффективности терапии при гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) представляет собой патологический процесс, при котором аномальная пролиферация слизистой оболочки матки приводит к нарушению соотношения желез и стромы по сравнению с эндометрием в пролиферативной фазе цикла. Физиология эндометрия основана на паракринных взаимодействиях между эпителиальными и стромальными клетками, включающих сложные сигнальные пути, которые модулируются колебаниями уровней эстрогена и прогестерона в течение нормального менструального цикла [1, 2]. Высокая пролиферативно-регенеративная способность эндометрия, обусловленная наличием трех основных типов стволовых клеток: эпителиальных, стромальных и периваскулярных, и ее нарушение под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов лежат в основе формирования такого патологического состояния, как ГЭ [3, 4].

Наиболее широко используемой системой классификации ГЭ является система классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2014 года, которая различает гиперплазию эндометрия без атипии и гиперплазию эндометрия с атипией [5]. Наиболее часто встречающейся формой этой патологии является неатипическая ГЭ, в основе которой лежит доброкачественное разрастание слизистой оболочки матки, вызванное длительным и выраженным воздействием эстрогенов, не компенсируемым защитным эффектом прогестерона. При восстановлении физиологических уровней прогестерона или использовании прогестинов в терапевтических дозах гиперпластические изменения регрессируют [6, 7].

Известно, что, несмотря на мультифакториальность ГЭ, патогенетической базой для формирования патологического разрастания эндометрия является хроническая гиперэстрогения, своеобразными клиническими моделями которой можно считать ожирение, хроническую ановуляцию, раннее менархе и позднюю менопаузу, а также наличие опухолей, секретирующих эстроген [8, 9]. При ожирении в организме пациентки происходит повышение секреторной активности надпочечников, что приводит к увеличению предшественников андрогенов, которые затем преобразуются в эстрадиол в периферических тканях. Также при ожирении повышается скорость преобразования андростендиона в эстрон ферментом ароматазой, поскольку это преобразование происходит преимущественно в жировой ткани [10, 11]. Такие распространенные состояния, связанные с ановуляцией, как синдром поликистозных яичников (СПЯ), гиперпролактинемия и период менопаузального перехода также ассоциированы с повышенным риском формирования ГЭ [12, 13].

Значимость диагностики ГЭ связана с возможностью долгосрочного риска ее прогрессирования до аденокарциномы эндометрия, при этом общепризнано, что клеточная атипия является основной гистологической характеристикой при оценке эндометрия относительно потенциала его озлокачествления. В связи с этим диагноз ГЭ традиционно базируется не только на клинических и эхографических признаках этого состояния, но и на гистологической оценке образца ткани, полученного при биопсии эндометрия, мануальной вакуумной аспирации или выскабливании стенок полости матки [14—16].

При лечении пациенток с ГЭ следует учитывать ряд различных аспектов, включая клинические проявления ГЭ, возраст пациентки, ее репродуктивные планы, наличие сочетанной гинекологической и соматической патологии. В зависимости от гистологических особенностей и истории заболевания следует определить все установленные факторы риска прогрессирования ГЭ до атипического процесса [17].

Традиционным вариантом для лечения пациенток с ГЭ является применение прогестинов в первую очередь в виде внутриматочной системы (ВМС), содержащей 52 мг левоноргестрела (ЛНГ), который высвобождается в полость матки со скоростью 20 мкг/день в течение пяти лет [18—20]. Эффекты левоноргестрела заключаются в инициировании процессов атрофии эндометриальной ткани за счет создания гипоэстрогенного состояния и снижения активности рецепторов эстрогена из-за местных эффектов прогестина. Высокая терапевтическая эффективность и безопасность применения левоноргестрел-содержащей ВМС для терапии больных с ГЭ, подтвержденные множеством многоцентровых рандомизированных исследований [21—23], позволили включить данный метод терапии в Федеральные клинические рекомендации «Гиперплазия эндометрия» версия 2024 года [24].

Нежелание пациенток использовать внутриматочный способ доставки лекарственного препарата может быть обусловлено наличием некоторых заблуждений относительно ВМС, например, таких как возможность вызвать избыточную прибавку массы тела, бесплодие или воспалительные заболевания органов малого таза, а также относительно высокая частота выпадения устройства [25—28]. Негативное восприятие внутриматочных систем, страх побочных эффектов, опасение возникновения болевых ощущений при введении спирали, индивидуальная неуверенность в потенциальных преимуществах этого метода являются в целом ряде случаев значимыми препятствиями для использования данного метода лечения ГЭ и диктуют необходимость изменения существующих или поиска новых терапевтических стратегий.

Следует отметить, что есть ряд публикаций, рассматривающих применение препаратов группы агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) как патогенетически обоснованную терапевтическую стратегию при ГЭ с целым рядом преимуществ. Эти препараты связываются со специфическими рецепторами в гонадотрофах гипофиза, длительная активация этих рецепторов приводит к десенсибилизации и, следовательно, к подавлению секреции гонадотропинов и последующему снижению синтеза половых стероидов яичниками. Индукция гипоэстрогенного состояния в дополнение к антипролиферативному эффекту в эндометрии составляет патогенетическую основу для возможного использования таких препаратов в ряде случаев при лечении пациенток с ГЭ [29—32].

Таким образом, при учете указанных особенностей подходов пациенток к терапии при ГЭ, например, при их несогласии с применением ВМС-ЛНГ 52 мг становится все более важным и необходимым поиск безопасной и эффективной схемы терапии, сохраняющей фертильность пациенток и имеющей небольшое количество побочных эффектов, с одной стороны, и решающей проблемы лечения женщин с ГЭ, сомневающихся в возможности использования у них прогестин-содержащей ВМС.

Цель исследования — провести сравнительную оценку эффективности двухэтапной схемы лечения (агонист гонадотропин-рилизинг-гормона бусерелин-депо 3,75 мг + ЛНГ-ВМС 52 мг) у пациенток с гиперплазией эндометрия по сравнению с монотерапией ЛНГ-ВМС 52 мг.

Проспективное сравнительное исследование проводилось в период с декабря 2023 по декабрь 2024 года на базе ООО «Мира» (Екатеринбург). В исследование было включено 47 пациенток репродуктивного возраста (от 18 до 45 лет) с гистологически верифицированным диагнозом неатипической гиперплазии эндометрия.

Участницы исследования были разделены на две группы. Пациентки основной группы (n=22) получали комбинированную терапию агонистом гонадтропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) бусерелином депо 3,75 мг 1 раз в 28 дней с последующим введением внутриматочного контрацептива ЛНГ-ВМС 52 мг после 4-й инъекции. Инъекция бусерелина депо 3,75 мг проводилась после получения заключения гистологического исследования эндометрия на 2—5-й день менструального цикла. Пациентки контрольной группы (n=25) получали монотерапию ЛНГ-ВМС 52 мг, которую вводили после получения результата гистологического исследования материала аспирационной биопсии из полости матки на 2—5-й день менструального цикла. Разделение пациенток на группы произошло в соответствии с их желанием применить для терапии ЛНГ-ВМС или с отсутствием этого желания. В ходе исследования на фоне терапии аГнРГ (бусерелин-депо 3,75 мг) пациентки основной группы были проконсультированы относительно эффективности и безопасности применения прогестинов местно, что позволило с их согласия применить двухэтапную терапевтическую схему лечения при гиперпластических процессах в эндометрии (ГПЭ). Суммарно период наблюдения составил 9 мес., с контрольными точками через 1, 3, 6 и 9 мес соответственно.

Критериями включения являлись следующие: репродуктивный возраст, морфологически верифицированный диагноз неатипической гиперплазии эндометрия, согласие на введение ЛНГ-ВМС 52 мг, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≤12 мМЕ/мл в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе, информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: атипическая гиперплазия эндометрия, злокачественные новообразования любой локализации, эндометриоз тела матки, миома матки 0, I, II, III типов по клинико-анатомической классификации миом матки FIGO 2011 г. с размерами узлов более 3 см, острые воспалительные заболевания органов малого таза, беременность, тяжелая соматическая патология.

Для систематизации данных исследования была разработана специальная статистическая карта наблюдения, включающая такие разделы, как демографические характеристики (возраст, пол), факторы образа жизни (вредные привычки, включая курение), репродуктивный анамнез (возраст начала половой жизни, менструальная функция, беременности и их исходы), общемедицинский анамнез (перенесенные соматические и гинекологические заболевания). Карта наблюдения заполнялась врачом-исследователем на основании личного интервью с каждой участницей и анализа медицинской документации.

Средний возраст пациенток основной группы составил 40 лет (от 30 до 45 лет), а пациенток контрольной группы — 39 лет (от 29 до 45 лет). Эти данные согласуются с результатами других исследователей, которые также отметили преобладание патологии в позднем репродуктивном возрасте [33].

При анализе антропометрических показателей выявлено, что индекс массы тела (ИМТ) у пациенток основной группы составил 30,3 [21,2; 40,5] кг/м² и 28,3 [20,0; 40,9] кг/м² у пациенток контрольной группы соответственно (p>0,1). Эти результаты не противоречат данным систематических обзоров, подтверждающих связь между ожирением и ГЭ [34, 35]. Особенно важно отметить, что более 60% наших пациенток имели ИМТ выше нормы, что подтверждает необходимость контроля массы тела как важного фактора профилактики ГЭ. В результате сопоставления данных по курению выявлено: в основной группе было 7 курящих женщин из 22 обследованных (31,8%), в контрольной группе было 7 курящих женщин из 26 обследованных (27,3%). Несмотря на несколько больший удельный вес никотиновой зависимости среди пациенток основной группы, статистически значимых межгрупповых различий обнаружено не было (2=0,124, p=0,725). Относительный риск курения в основной группе по сравнению со второй составил ОР=1,17 (95% ДИ — 0,48—2,83).

Для контроля за структурой и размерами эндометрия всем пациенткам проводилось трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза с допплерометрией на 5—7-й день менструального цикла до проведения гистероскопии и затем ежемесячно на аппарате Mindray Imagyn I9 с использованием датчика частотой 3—11 МГц.

Возраст наступления менархе во всей исследуемой группе колебался от 10 до 14 лет, при этом средний возраст первой менструации в основной группе составил 13,3±1,2 года и 13,4±1,1 года — в контрольной группе, что соответствует общепопуляционным показателям. При анализе особенностей менструальной функции выявлены существенные различия между группами. У пациенток основной группы была отмечена бόльшая продолжительность менструации (более 8 дней) в сравнении с таковой в контрольной группе (5—7 дней). Обильные менструации (ОМК) наблюдались значительно чаще в основной группе — у 12 (54,5%) женщин по сравнению с таковыми в контрольной группе — у 5 (20%) пациенток (p<0,01). Кроме того, у пациенток основной группы чаще отмечались межменструальные кровянистые выделения (у 8 пациенток, 36,4%) и дисменорея (у 10 пациенток, 45,5%).

Статистически незначимые колебания продолжительности менструального цикла в группах, обнаруженные нами в ходе исследования, могут быть объяснены тем, что часть пациенток находилась в позднем репродуктивном периоде, а также наличием у них недостаточности лютеиновой фазы. Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, демонстрирующих важную роль гормонального дисбаланса в патогенезе пролиферативных изменений эндометрия.

В результате статистического анализа межгрупповых различий в возрасте начала половой жизни пациенток не обнаружено. Средний возраст начала половой жизни в основной группе (n=22) составил 18,0 [17,0; 19,5] лет, что статистически не отличается от показателей контрольной группы (n=25), в которой данный параметр составил 18,0 [18,0; 19,0] лет (p>0,05). Коэффициент корреляции Спирмена между возрастом начала половой жизни и развитием гинекологической патологии составил r=0,12 (p>0,05).

При исследовании акушерско-гинекологического анамнеза не выявлено статистически значимых различий между группами по следующим параметрам: числу беременностей (2,3±1,4 и 2,1±1,2), родов (1,6±0,8 и 1,5±0,7) и абортов (0,7±0,9 и 0,6±0,8).

Гинекологический анамнез обследованных пациенток (n=47) был представлен различными патологическими состояниями, которые были зарегистрированы с сопоставимой частотой в основной и контрольной группах (2=1,82, p=0,176): ВЗОМТ — 52,6% vs 43,5%, цервицит — 33,3% vs 25%, аномальные маточные кровотечения — 72,7% vs 72%, цервикальная интраэпителиальная неоплазия и эктропион шейки матки — 27,6% vs 26,2%, синдром поликистозных яичников — 36,8% vs 30,4%, бесплодие — 18,2% vs 16% соответственно.

При анализе сывороточных гормонов в группах обследования перед включением в исследование было установлено, что среднее значение ФСГ в обеих группах составило 7,18±3,39 мМЕ/мл (95% ДИ — 6,17—8,19), при этом индивидуальные показатели варьировали от минимального значения 1,9 мМЕ/мл до максимального — 11,44 мМЕ/мл. Полученные данные свидетельствуют о нормальной овариальной функции у всех участниц исследования. Все 47 пациенток (100%) полностью соответствовали критерию включения по уровню ФСГ (≤12 мМЕ/мл в сыворотке крови в ранней фолликулярной фазе), что подтверждает корректность формирования обследуемой группы согласно протоколу исследования.

Основным показанием к внутриматочному вмешательству у 34 (72,3%) пациенток являлись аномальные маточные кровотечения в сочетании с ультразвуковыми признаками патологии эндометрия (утолщение >8 мм в раннюю фолликулярную фазу, неоднородность эхоструктуры). У остальных 13 пациенток (27,7%) показанием служили только ультразвуковые признаки патологии эндометрия. Всем пациенткам была проведена гистероскопия с мануальной вакуум-аспирацией ткани эндометрия в условиях дневного стационара для верификации диагноза.

Гистероскопия выполнялась с использованием эндоскопического оборудования Karl Storz (Германия) по стандартной методике со стерильным изотоническим раствором хлорида натрия 0,9%.

Морфологическое исследование эндометрия осуществлялось в патоморфологических лабораториях в ГАУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер» и ГАУЗ «Свердловское областное патологоанатомическое бюро» г. Екатеринбурга.

В рамках исследования исполнялось комплексное динамическое наблюдение за пациентками в течение 9 мес после проведения гистероскопии и начала медикаментозного лечения. Контрольные точки обследования были установлены через 1, 3 и 6 мес после начала терапии. При каждом визите проводился комплекс диагностических мероприятий, включающий:

— общий гинекологический осмотр с оценкой жалоб и клинических симптомов;

— трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза с измерением толщины эндометрия и оценкой структуры миометрия;

— аспирационную биопсию эндометрия для морфологического исследования (в том числе у пациенток с установленной ЛНГ-ВМС 52 мг) через 3 и 6 мес.

Дополнительно проводился ежемесячный ультразвуковой мониторинг для оценки динамики состояния эндометрия.

Завершающий этап наблюдения в сроке 9 мес. включал оценку комплаентности пациенток к выбранному методу лечения, оценку качества жизни и анализ эффективности лечения. Для оценки качества жизни использована шкала WHOQOL-BREF, включающая 26 пунктов (вопросник ВОЗКЖ-26) по четырем областям: физическое здоровье (боль, энергия, сон), эмоционально-психическое состояние (самооценка, концентрация, эмоции), социальные отношения (личные отношения, социальная поддержка) и окружающая среда (безопасность, доступность медпомощи). Каждый пункт оценивался от 1 до 5 баллов по шкале от легкого до тяжелого, а 3 пункта требовали обратного подсчета баллов. Более высокие баллы указывали на лучшее качество жизни в соответствующей сфере.

Статистический анализ включал проверку на нормальность распределения с расчетом среднего (M) и стандартного отклонения (SD). Для сравнения групп применяли критерии χ² Пирсона с поправкой Йетса или Фишера, t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна—Уитни с представлением данных в виде медианы (Me), 25-го и 75-го перцентилей. Статистическая значимость определялась при p<0,05. Обработка данных проводилась в программах MS Excel и Statistica 13.0 с расчетом отношения шансов в OpenEpi.

Бусерелин-депо официально зарегистрирован для лечения больных с гиперпластическими процессами в эндометрии (ГПЭ). В ходе исследования препарат назначался с учетом абсолютных и относительных противопоказаний. Мониторинг возможных побочных эффектов включал регулярную оценку жалоб пациенток. За весь период наблюдения (9 мес) среди 22 пациенток, получавших бусерелин-депо, не было зарегистрировано ни одного случая серьезных аллергических реакций или необходимости прекращения лечения из-за побочных эффектов.

По данным общего осмотра и клинико-лабораторных исследований, на дооперационном этапе при поступлении в дневной стационар состояние всех 47 больных оценивалось как удовлетворительное, течение экстрагенитальных заболеваний было в стадии компенсации. Комплексное ультразвуковое исследование подтвердило наличие ультразвуковых признаков гиперплазии эндометрия, что подтвердило наличие показаний к проведению внутриматочного хирургического вмешательства с обязательным гистологическим исследованием полученного материала.

В рамках амбулаторного наблюдения (женская консультация, частные медицинские центры) 12 (54,5%) пациенток основной группы и 14 (56%) пациенток контрольной группы получали комплексную симптоматическую терапию. Лечение было направлено на купирование обильных менструальных кровотечений, гиперпластических процессов в эндометрии, межменструальных кровотечений, дисменореи и постгеморрагической анемии. Базовая терапия включала нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен 400 мг 3 раза в день), транексамовую кислоту (500—1000 мг 3—4 раза в день во время менструации), препараты железа. Гормональная терапия проводилась с использованием прогестагенов во второй фазе менструального цикла: дидрогестерон (10—20 мг/сут), микронизированный прогестерон (200—300 мг/сут), норэтистерон (5—10 мг/сут) или линэстренол (5—10 мг/сут). Комбинированные гормональные контрацептивы назначались по стандартной схеме контрацепции. Отсутствие точной диагностики, систематического подхода к лечению и недостаточная длительность терапии привели к низкой эффективности и рецидивам нарушений менструального цикла.

При проведении трансвагинального ультразвукового исследования особое внимание уделяли детальному изучению срединного маточного эха (М-эхо). Измерение производилось трехкратно с вычислением среднего значения в продольной плоскости сканирования с точностью до 0,1 мм, с обязательной визуализацией всей полости матки от области внутреннего зева до дна.

При ультразвуковом исследовании величина переднезаднего размера М-эха в раннюю фолликулярную фазу (5—7-й день менструального цикла) в группах обследования варьировала от 8,8 до 12,4 мм (в среднем 9,65±0,76 мм), что превышало нормативные показатели для данной фазы цикла (4—6 мм). При сравнительном анализе между группами показатели составили в основной группе 9,53±0,9 мм, в контрольной группе — 9,76±1,13 мм, что указывает на сопоставимость групп по данному параметру (p>0,05). Выявленное утолщение эндометрия в обеих группах свидетельствовало о наличии гиперпластических изменений и служило показанием к дальнейшему морфологическому исследованию. При проведении УЗИ-исследования мы детально регистрировали параметры кровотока в маточных и аркуатных артериях у всех пациенток (n=47) в режиме цветового, энергетического картирования и импульсной допплерографии. В обследуемых группах кровоток в спиральных артериях определялся у 18 (38,3%) пациенток со сниженной максимальной скоростью до 7,2±0,8 см/с и индексом резистентности 0,56±0,04 (p<0,01). Между группами пациенток (1-я основная группа, n=22 и 2-я контрольная группа, n=25) значимых различий в допплерометрических индексах не выявлено (p>0,05). У всех пациенток сохранялась правильная форма полости матки с четкой визуализацией эндометрия (толщина 9,65±0,76 мм). Равномерное распределение сосудистого рисунка без зон локальной гиперваскуляризации подтверждало доброкачественный характер процесса.

Гистологическая оценка эндометрия проводилась на основе актуальной бинарной классификации гиперпластических процессов в эндометрии, принятой ВОЗ в 2014 году и подтвержденной в редакции 2020 года, которая остается действующим стандартом в современной клинической практике.

Эффективность гормональной терапии оценивалась по комплексной методологии, включающей три основных компонента. Первым компонентом являлась динамическая оценка клинических симптомов, включая интенсивность и частоту межменструальных кровянистых выделений, время до полного прекращения менструаций, проявления симптомов дефицита половых гормонов. Вторым компонентом служил ежемесячный ультразвуковой мониторинг состояния эндометрия с применением трансабдоминального (3,5—5 МГц) и трансвагинального датчиков (5—7,5 МГц) в течение первых 6 мес с последующим контролем через 9 мес от начала лечения. Третьим компонентом являлось морфологическое исследование ткани эндометрия, получаемой методом мануальной вакуум-аспирации с использованием канюли №3 на 3-ем и 6-ом месяцах терапии, включая пациенток с введенной ЛНГ-ВМС 52 мг.

При анализе изменения менструального цикла на фоне лечения в 1-й группе комбинированной терапии (бусерелин-депо 3,75 мг + ЛНГ-ВМС 52 мг) отмечалось более быстрое развитие аменореи: к 3-му месяцу лечения частота аменореи достигала 95,5 против 16% в группе монотерапии ЛНГ-ВМС (p<0,001). К 9-му месяцу наблюдения различия выравнивались: 45,5% — в основной группе vs 40% в контрольной группе (p>0,05). Частота скудных межменструальных кровянистых выделений в 1-й (основной) группе была значительно ниже по сравнению с таковой во 2-й (контрольной) группе на протяжении первых 3 мес лечения — 4,5% vs 64% (p<0,001). После 6 мес наблюдения показатели в обеих группах становились сопоставимыми — 18,1% vs 20% (p>0,05). Это свидетельствует о тенденции к стабилизации менструального цикла в процессе использования ЛНГ-ВМС 52 мг вне зависимости от варианта введения (на фоне отсутствия менструации, на фоне применения бусерелина-депо 3,75 мг или сразу после гистероскопии).

Анализ данных вопросника ВОЗКЖ-26 до и в процессе лечения выявил динамику показателей качества жизни в обеих группах. Исходные показатели качества жизни были сопоставимы в обеих группах: 69,9±4,74 vs 67,5±10,39, p>0,05. Через 3 мес от начала терапии отмечено более выраженное улучшение качества жизни в основной группе — 85,29±11,86 по сравнению с показателем в контрольной группе — 76,43±16,40, различия статистически значимы (p<0,05), что можно объяснить более быстрым наступлением аменореи и своевременной коррекцией вазомоторных нарушений. К 9-му месяцу наблюдения показатели качества жизни достигли высокого уровня в обеих группах — 94,77±4,63 vs 94,68±5,15 соответственно без статистически значимых различий между группами (p>0,05). По представленным данным можно сделать вывод, что комбинированная терапия (бусерелин-депо + ЛНГ-ВМС 52 мг) обеспечивает более быстрое улучшение качества жизни пациенток в первые 3 мес лечения, хотя к 9-му месяцу обе схемы терапии демонстрируют сопоставимую высокую эффективность.

Исходная толщина эндометрия до гистероскопии составляла 9,53±0,9 мм в 1-й группе (n=22) и 9,76±1,13 мм во 2-й группе (n=25), p>0,05, а перед началом терапии — 5,36±0,57 мм и 5,43±0,6 мм соответственно. Сравнительный анализ УЗИ-данных в обследуемых группах (n=47) выявил статистически значимые различия (p<0,001) в динамике изменения толщины эндометрия на протяжении первых 4 мес лечения. Так, через 1 мес после начала лечения средняя толщина эндометрия достоверно снизилась в обеих группах, составив 3,9±0,7 мм в группе комбинированной терапии (бусерелин-депо 3,75 мг + ЛНГ-ВМС 52 мг) и 5,3±0,5 мм в группе монотерапии (ЛНГ-ВМС 52 мг) (p<0,05). При этом в группе комбинированной терапии наблюдалась более выраженная динамика снижения: с 5,36±0,57 мм в первый месяц до 3,00±0,46 мм к 4-му месяцу лечения, что соответствовало снижению на 44% от исходных значений. В группе монотерапии ЛНГ-ВМС 52 мг отмечалась более плавная динамика снижения толщины эндометрия: с 5,43±0,60 мм в первый месяц до 3,75±0,73 мм к 6-му месяцу наблюдения (снижение на 31% от исходных показателей). При статистическом анализе выявлена достоверная разница в скорости достижения терапевтического эффекта между группами (p<0,001).

При контрольном УЗИ через 3 мес у 100% пациенток (n=22) в основной группе патологических изменений эндометрия выявлено не было. У 3 (12%) пациенток из группы монотерапии сохранялись УЗИ-признаки, подозрительные на патологию эндометрия (средняя толщина — 5,6±1,4 мм), но проведенный плановый цитологический контроль аспирата из полости матки не выявил патологических изменений. При последующем УЗИ-мониторинге через 6 и 9 мес патологических изменений эндометрия не было зарегистрировано ни у одной пациентки в обеих группах (толщина эндометрия составила 3,2±0,4 мм в основной группе и 3,4±0,5 мм в контрольной группе, p>0,05), что показано на рисунке.

Сравнительный анализ толщины эндометрия в обследуемых группах по данным УЗ-исследования.

При анализе контрольных результатов аспирационной биопсии эндометрия (таблица) были выявлены следующие ключевые закономерности: через 3 мес терапии в основной группе атрофия эндометрия наблюдалась у 85,7% пациенток, что почти в два раза превышало показатель контрольной группы — 43,3%, p<0,05. Это свидетельствует о более быстром развитии лекарственного патоморфоза в эндометрии за счет более быстрого подавления в нем пролиферативных процессов при применении данной схемы лечения.

Сравнительный анализ результатов биопсии эндометрия в обследуемых группах на фоне терапии, %

К 6-му месяцу наблюдения показатели атрофии эндометрия в обеих группах оказались практически идентичными, что указывает на сопоставимую конечную эффективность обоих методов лечения.

В основной группе исследования было зафиксировано 4 наблюдения, в которых потребовалось применение пациенткам негормональной add-back-терапии (16,7% пациенток) — назначение экстракта корневищ цимицифуги кистевидной и бета-аланина. В одном случае (4,2%) потребовалось дополнительное назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина из-за выраженности симптомов, в то время как в контрольной группе подобная терапия не применялась (0%). Разница между группами была статистически значима (p<0,05). Терапевтический эффект был достигнут у всех пациенток, получавших add-back-терапию, к концу 4-го месяца лечения.

У одной пациентки система ЛНГ-ВМС 52 мг была удалена до запланированных девяти месяцев (через 6 мес) наблюдения, так как она пожелала начать планирование беременности, а две участницы из 2-й группы, несмотря на уже имевшиеся в анамнезе межменструальные выделения, попросили удалить ЛНГ-ВМС 52 мг через 8 мес наблюдения, так как их не устраивала аменорея. За время наблюдения не было выявлено ни одного случая экспульсии ВМС или смещения ЛНГ-ВМС 52 мг, что может быть обусловлено введением ВМС под контролем УЗИ.

Проведенное исследование продемонстрировало эффективность как двухэтапной схемы лечения с применением бусерелина-депо 3,75 мг с последующим введением ЛНГ-ВМС, так и монотерапии ЛНГ-ВМС 52 мг в лечении пациенток с гиперплазией эндометрия.

Двухэтапная схема лечения демонстрирует более быстрое и эффективное воздействие на толщину эндометрия по данным УЗ-исследования в первые 4 мес. лечения. К 6-му месяцу наблюдения различия между группами становятся менее выраженными, что может свидетельствовать о достижении терапевтического эффекта в обеих группах.

В то же время двухэтапная схема обеспечивала более быстрое достижение атрофии эндометрия и лекарственной менопаузы по результатам гистологического исследования материала аспирационной биопсии эндометрия, что обусловлено более постепенным накоплением действующего вещества в тканях-мишенях в контрольной группе, различными механизмами действия препаратов на начальных этапах терапии, а также возможной индивидуальной чувствительностью рецепторного аппарата эндометрия к проводимой терапии. Предложенная терапия в основной группе обеспечивала более быстрое достижение атрофии эндометрия, однако требовала более частого назначения негормональной add-back-терапии (16,7% vs 0%, p<0,05). К 6 мес. терапии показатели в обеих группах практически сравнялись: 92,1% в основной группе против 89,8% в контрольной группе, без статистически значимых различий (p>0,05). В долгосрочной же перспективе обе схемы лечения демонстрируют сопоставимую эффективность.

Исследование показало значительные различия между группами в развитии аменореи в начальный период лечения. К 3-му месяцу лечения частота аменореи достигла 95,5% в группе комбинированной терапии, что существенно превышало показатель группы монотерапии (16%, p<0,001). Однако к 9-му месяцу различия между группами по этому показателю практически нивелировались: 45,5% в группе комбинированной терапии против 40% в группе монотерапии (p>0,05).

Важным показателем эффективности лечения стало снижение частоты межменструальных кровотечений. В первые 3 мес. лечения частота кровотечений составила всего 4,5% в группе комбинированной терапии, в то время как в группе монотерапии этот показатель достигал 64% (p<0,001).

При оценке качества жизни пациенток комбинированная терапия продемонстрировала более быстрый положительный эффект через 3 мес лечения (85,29±11,86 против 76,43±16,40, p<0,05). К 9-му месяцу наблюдения показатели качества жизни в обеих группах достигли сопоставимо высокого уровня (94,77±4,63 против 94,68±5,15, p>0,05).

Гормональный профиль пациенток к 9-му месяцу лечения продемонстрировал стабильные показатели фолликулостимулирующего гормона в обеих группах. В основной группе уровень ФСГ составил 5,64±3,85 мМЕ/мл, в контрольной группе — 6,69±2,98 мМЕ/мл, что находится в пределах референсных значений (норма 3,5—12,5 мМЕ/мл). По сравнению с исходными показателями, значимых отклонений не наблюдалось (p>0,05). Полученные результаты подтверждают безопасность обеих схем лечения в отношении влияния на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему при условии изначально нормальных показателей уровня ФСГ.

К 6-му месяцу наблюдения эффективность обеих терапевтических схем была сопоставимой, о чем свидетельствует достижение атрофии эндометрия у 92,1% пациенток в группе комбинированной терапии и у 89,8% в группе монотерапии (p>0,05). Высокая приверженность к лечению и хорошая переносимость обеих схем подтверждается низкой частотой досрочного прекращения терапии. Временной промежуток, в течение которого проводилась терапия агонистами ГнРГ, был использован лечащими врачами для более тщательного консультирования пациенток с ГЭ по поводу возможности применения ЛНГ-ВМС 52 мг, ее безопасности и терапевтической эффективности, что позволило применить у них двухэтапный подход и получить положительный клинически значимый результат.

На основании полученных результатов можно рекомендовать выбор схемы лечения в зависимости от клинической ситуации: при необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта целесообразно использование двухэтапной схемы с учетом возможной потребности в add-back-терапии. При отсутствии временных ограничений и исходном согласии пациентки рекомендована монотерапия ГЭ с использованием ЛНГ-ВМС 52 мг, которая является эффективным и достаточным методом лечения.

Следует отметить, что определенные ограничения данного исследования включают относительно небольшой размер выборки (n=47) и длительность наблюдения (9 мес). Для оценки отдаленных результатов лечения и риска рецидивов заболевания необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Журавлева Ю.А., Гептинг Н.А.

Сбор и обработка материала — Паршина А.Н., Бунеева Л.В., Журавлева Ю.А.

Написание текста — Журавлева Ю.А., Прохорова О.В.

Редактирование — Прохорова О.В., Журавлева Ю.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Zhuravleva Yu.A., Gepting N.A.

Data collection and processing — Parshina A.N., Buneeva L.V., Zhuravleva Yu.A.

Text writing — Zhuravleva Yu.A., Prokhorova O.V.

Editing — Prokhorova O.V., Zhuravleva Yu.A.

Authors declare lack of the conflicts of interests.