Современные аспекты функциональной гипоталамической аменореи

Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) — состояние, характеризующееся нерегулярными менструациями или их отсутствием из-за подавления функции оси гипоталамус—гипофиз—яичники (ГГЯ), и это состояние называется функциональным, поскольку анатомические или органические заболевания не выявляются. Обычно это происходит при низкой массе тела, когда имеется нервная анорексия, чрезмерные физические нагрузки, стресс или сочетание этих факторов [1, 2].

По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, ФГА служит причиной 20—35% вторичной аменореи [3].

Нарушения секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) приводят к гипогонадотропному гипогонадизму с нарушением пульсирующей секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и недостаточной концентрацией ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) для поддержания полного фолликулогенеза и, следовательно, овуляторной функции [4]. Процесс, посредством которого секреция ГнРГ подавляется при ФГА, является многофакторным, так как существует множество ингибирующих и стимулирующих нейромодулирующих сигналов, которые нарушают пульсацию ГнРГ.

Кисспептин играет фундаментальную роль в регуляции репродуктивной функции. В мозге человека нейроны кисспептина обнаруживаются в гипоталамусе, базальных ганглиях и перивентрикулярной области [5]. Кисспептин рассматривается как общий промежуточный сигнальный фактор, модулирующий активность ГнРГ, действующий после лептина и других факторов нейромодулирующих систем. Это может быть опосредовано снижением уровня гормонов, таких как лептин, инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (ИФР-1), и повышением уровня гормонов, таких как грелин, кортизол и адипонектин [6]. Связанная со стрессом гипоталамическая аменорея относится к сложному взаимодействию между осью гипоталамус—гипофиз—надпочечники (ГГН) и осью ГГЯ. Повышенные уровни кортикотропных гормонов (во время стресса) могут напрямую ингибировать пульсирующую секрецию ГнРГ. Новые данные показывают, что глюкокортикоидные рецепторы также экспрессируются на кисспептиновых нейронах, расположенных в дугообразном ядре гипоталамуса [7].

На основании полученных данных можно констатировать, что это открытие предполагает, что нейроны кисспептина могут играть связующую роль в качестве посредника между осью ГГН (система реакции на стресс) и осью ГГЯ (система репродуктивной регуляции). В последние годы разработаны новые фармакологические подходы к лечению пациенток с ФГА. Новые и развивающиеся знания о роли кисспептина в центральной регуляции репродуктивных функций позволяют считать кисспептин возможным терапевтическим инструментом.

Технико-экономическое обоснование использования кисспептина было проведено на животных моделях. При введении кисспептин провоцировал секрецию ЛГ и ФСГ у всех млекопитающих [8, 9].

О первом исследовании применения кисспептина у пациенток с функциональной гипоталамической аменореей сообщили C. Jayasena и соавт. в 2009 г. [10]. Первоначальное рандомизированное контролируемое исследование было проведено для сравнения результатов применения кисспептина (разными способами) и его влияния на сывороточные концентрации ЛГ и ФСГ. После однократного подкожного введения кисспептина наблюдалось 10-кратное увеличение секреции ЛГ, тогда как секреция ФСГ увеличивалась в 2,5 раза.

Однако введение кисспептина дважды в день в течение 2 нед подкожно в дозе 6,4 нмоль/кг вызывало тахифилаксию в виде снижения способности организма отвечать развитием анафилактоидных реакций на повторное введение препарата, дающего выраженное развитие этих реакций при первом введении.

Эта работа продемонстрировала, что введение кисспептина можно рассматривать как потенциальный терапевтический инструмент у пациенток с гипоталамической аменореей.

Существует мнение, что еще одной причиной ФГА является генетическая предрасположенность. Исследование выявило гетерозиготные мутации в гене рецептора-1 фактора роста фибробластов FGFR, гене рецептора-2 прокинетина PROKR2, гене рецептора гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона GNRHR и в гене последовательности синдрома Каллмана 1 (KAL1) у пациенток с ФГА, предполагая, что эти изменения могут свидетельствовать о повышенной предрасположенности к развитию гипоталамической аменореи [7, 11]. Эти мутации не были обнаружены у здоровых людей. Однако эти результаты не были воспроизведены, и необходимы дополнительные данные, чтобы определить, верны ли эти результаты, на большой выборке наблюдений.

Аменорея на фоне чрезмерной физической нагрузки — это хроническое рецидивирующее заболевание, которое определяется в диагностическом и статистическом руководстве-5 (DSM-5) как состояние низкой массы тела на фоне измененного образа тела и боязни увеличения массы тела [4, 12]. Дефицит энергии, вызванный либо откровенным дефицитом калорий, либо чрезмерными физическими нагрузками, приводит к гормональной адаптации, направленной на оптимизацию доступности энергии и ее приоритетность для функций организма, необходимых для выживания.

Подростки и молодые женщины с ФГА обычно имеют аменорею продолжительностью 6 мес или более [5, 13]. Однако менструальный статус может варьировать от субклинической менструальной дисфункции (включая укороченную лютеиновую фазу или ановуляторные циклы) до выраженной олигоаменореи.

Длительная гипоэстрогенемия при ФГА оказывает сильное влияние на многие системы организма, включая метаболическую, опорно-двигательную, нервно-психическую и репродуктивную системы. Эстрогены играют важную роль в «здоровье» костей, поэтому дефицит эстрогена может пагубно повлиять на костную массу [8, 14].

Многие молодые женщины не знают о долгосрочном влиянии ФГА, поэтому важно выявить таких женщин на ранней стадии и объяснить им важность наличия достаточного количества энергии для обязательного возобновления менструаций. Лечение включает коррекцию состояния дефицита энергии для улучшения пульсирующей секреции ГнРГ и восстановления нормального функционирования оси ГГЯ.

В литературе достаточно хорошо охарактеризован психологический портрет женщин с функциональными нарушениями менструального цикла. К этому профилю относятся перфекционизм — высокие требования к себе и другим, низкая самооценка, интроверсия, боязнь осуждения, сильная потребность в социальном признании, проблемы с общением, боязнь взросления и сексуальности, неспособность справляться с ежедневным стрессом и неспособность определить свои эмоции [15]. Кроме того, отмечаются высокий уровень тревожности, подавленное настроение, депрессия и нарушение сна [9, 16]. Распространены также ненормальное питание и чрезмерная физическая активность, повышенное внимание к диете и боязнь увеличения массы тела [11, 17]. Существуют предположения, что ФГА является более легкой формой расстройства пищевого поведения с гораздо меньшей степенью психических расстройств и когнитивных нарушений, но с еще более легким изменением мышления и поведения [18].

Упомянутые характеристики и установки могут оказывать сильное влияние на нарушение восприятия реальности и повышение чувствительности пациентки к стрессорам [19, 20].

Менструальный цикл — энергозатратный процесс. В ситуации нехватки энергии организм минимизирует свои энергетические затраты, сокращая менее важные функции, которые не являются необходимыми для выживания, такие как менструация. Выживание становится первостепенной целью при усилении активации симпатической нервной системы во время кризиса.

Общеизвестным важным фактором, определяющим развитие ФГА, является ощущение недостаточности внутренней энергии — низкая доступность энергии [16, 21]. Эта проблема определяется недостаточным потреблением пищи и/или повышенными расходами энергии, связанными с физической активностью. Оба компонента часто встречаются вместе. Независимо от субстрата это состояние вызывает дефицит энергии, что приводит к метаболическому стрессу в организме. Дефицит питательных веществ может быть дополнительным усугубляющим фактором (включая основные макроэлементы, минералы и витамины) [17, 22].

Энергия определяется как запас, который остается для использования организмом, чтобы поддерживать гомеостаз, правильное функционирование и оптимальное здоровье. Доступность энергии (energy availability — EA) рассчитывается на основе количества калорий, поступающих с пищей, за вычетом затрат энергии, связанных с тренировкой, деленных на нежировую массу тела [18, 23]:

Формула: EA = энергия, поступающая с пищей (ккал) – расход энергии во время тренировки (ккал)/нежировая масса тела (кг).

Это наиболее часто упоминаемый паттерн в литературе, описывающей ФГА наряду с низкой доступностью энергии. В отличие от классического энергетического баланса, при котором измерение оценивается для общей массы тела, для модели EA в этом шаблоне значение энергии определяется по отношению к нежировой массе тела. Этот тип массы тела значительно более активен и генерирует более высокие энергетические затраты. Независимо от используемой формулы расчет энергозатрат и суточной активности наряду с контролем потребления пищи в стандартных условиях может быть ошибочным и вызывать большие трудности [19, 24].

В исследовании 2003 г. был предложен порог в 30 ккал/кг для инициации расстройства [цит. по 25]. Однако в последующих исследованиях нарушения наблюдались в широких пределах, даже выше порога 30 ккал/кг. Кроме того, были выявлены изменения в потреблении макронутриентов и других переменных, которые могут способствовать латентной низкой доступности энергии [20]. Несомненно, низкая энергообеспеченность связана с серьезной угрозой для организма, что существенно для нормального функционирования репродуктивной системы [18].

Латентная низкая доступность энергии играет важную роль в потреблении пищи женщинами с ФГА и, по-видимому, влияет не только на количество доставляемой энергии, но и на распределение отдельных макронутриентов [26]. Более низкое потребление жиров и углеводов было установлено в исследованиях, отслеживающих состав пищи среди выбранных групп [27]. Количество поставляемого белка часто является спорным, однако количество белка обычно находится в пределах верхней границы стандарта или даже выше [28]. Каждый макронутриент играет индивидуальную роль в организме, что также имеет решающее значение в контексте нарушений менструальной функции и доступности энергии [29]. С учетом характеристик обоих компонентов — клетчатки и белка, их взаимовлияние может быть разнонаправленным. Для человека важно обеспечить оптимальное поступление жиров и углеводов в рацион для поддержки эндокринной системы. Исследования все больше подчеркивают важность постоянной доступности легко окисляемых видов «топлива» [30]. Обоснованием таких видов «топлива» является, прежде всего, чувствительность пульсационного выброса ЛГ к ресурсам гликогена. В ранее проводимых исследованиях было отмечено, что кратковременный его дефицит у женщин, потенциально не подверженных риску развития гормональных нарушений, влияет на нарушения в лютеиновой фазе, которые служат одними из первых симптомов менструальных нарушений [31]. Другим важным фактором питания является обеспечение соответствующего количества углеводов в рационе, поскольку углеводы — основной и самый быстрый источник энергии для организма и индикатор энергетического баланса [32, 33]. Низкий запас углеводов коррелирует с истощением гликогена [34].

Жиры, служащие основным сырьем для синтеза стероидных гормонов, как правило, составляют незначительный компонент в рационе женщин с нарушениями менструального цикла. В то же время употребление жиров, по-видимому, необходимо для обеспечения того, чтобы жирные кислоты семейства омега-3 присутствовали в соответствующих концентрациях для уменьшения воспаления в организме [35]. Имеются признаки того, что эти жирные кислоты могут существенно улучшать состояние пациенток с ФГА, а также улучшать фертильность [36]. Показано также, что омега-3-жирные кислоты уменьшают воспринимаемые стресс и тревогу при предменструальном синдроме и в менопаузе, при которых количество половых гормонов такое же низкое, как при ФГА [37]. Предыдущие исследования также показали, что омега-3-жирные кислоты могут способствовать предотвращению депрессии и оказывать благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему и регуляцию состава липидов в крови [38].

Исследования также показали, что не только общее количество доставленных калорий, но и распределение их в течение дня важно для нормальной пульсирующей секреции гормонов [39], чтобы избежать периодов дефицита, которые могут быть переведены в часовой дефицит доступности энергии. Эти значения коррелировали с более высоким уровнем кортизола и более низким уровнем Т₃ и половых гормонов, особенно в период тренировок, что могло значительно увеличить истощение ресурсов [40].

Помимо снабжения энергией и макроэлементами важную роль в ФГА играют пищевые микроэлементы и витамины. Витамин D₃ является дефицитным компонентом среди населения в целом, и его трудно дополнить ежедневным рационом [41]. Это расстройство усугубляется среди женщин группы риска развития ФГА [27].

Магний хорошо изучен в контексте стресса, тревожных расстройств и депрессии, которые часто наблюдаются у пациенток с ФГА [28]. Имеются данные о том, что в ответ на острый и хронический стресс ресурсы магния истощаются, а выделение магния с мочой увеличивается. Дефицит магния может усилить симптомы стресса и депрессии и повысить их восприимчивость [29].

Фолиевая кислота — важный компонент для нормального развития и подготовки к беременности. Однако независимо от того, является ли оплодотворение желательным результатом, это питательное вещество должно быть адекватно обеспечено в рационе. Фолаты оказывают благотворное влияние на регуляцию менструального цикла и овуляцию [31]. Было высказано предположение, что это явление может быть связано с гомоцистеином [32]. Дефицит фолиевой кислоты может способствовать гипометилированию ДНК и окислительному стрессу [31].

Долгое время считалось, что наиболее важным фактором в развитии ФГА является недостаточная масса тела. Однако наиболее важным диагностическим параметром оказывается «состав» тела, в частности, содержание жировой ткани [32].

Кроме того, часто наблюдается тенденция к снижению метаболизма. В результате метаболической адаптации организм должен минимизировать свои затраты и адаптироваться [42].

В последние годы в патогенезе функциональных нарушений менструального цикла спорт рассматривается прежде всего как вызывающий значительные энерготраты — иногда из-за незнания и ошибок в оценке точных компонентов деятельности, а иногда из-за преднамеренной, неправильно составленной и затянутой программы по снижению массы тела.

Систематический обзор, посвященный изучению влияния физической активности на овуляцию, показал, что активность высокой интенсивности влияет на функционирование репродуктивной системы, особенно когда индекс массы тела ниже нормы, но также когда он находится в нормальном диапазоне [32]. Другое исследование отметило ингибирующее влияние физических упражнений на концентрацию половых гормонов. Вместе с тем внимание было обращено на необходимость изменения объема тренировок [43].

Физическая активность часто считается отличным способом снять напряжение и улучшить настроение. К сожалению, у женщин с ФГА физические упражнения могут ухудшить их состояние. Некоторые исследователи отмечали, что в ответ на стресс наблюдается значительное повышение уровня кортизола и снижение уровня глюкозы в крови по сравнению со здоровыми женщинами [44]. Это может свидетельствовать о значительном истощении энергетических ресурсов и механизме, способствующем мобилизации организма на получение таких ресурсов.

Функциональные нарушения менструального цикла можно охарактеризовать как психосоматические заболевания. Учитывая все компоненты, во многих случаях необходимо одновременное включение разнонаправленных мероприятий по каждому аспекту, чтобы изменения могли быть плавно реализованы и не пролонгировали патологическое состояние организма [45].

Функциональная гипоталамическая аменорея возникает в результате нарушения оси ГГЯ и других эндокринных изменений и, возможно, генетической предрасположенности, что влияет на репродуктивное, нейропсихическое здоровье. Раннее выявление пациенток с риском развития ФГА очень важно из-за долгосрочных последствий специфических эндокринных нарушений и низкой доступности энергии для репродуктивной системы, а также влияния ее и гипоэстрогении на костную систему и нейрокогнитивные функции, особенно в подростковом возрасте, а именно, когда созревают скелетная, нервная и репродуктивная системы.

Учитывая патогенез ФГА, наиболее разумным подходом к лечению этого состояния следует признать сочетанную коррекцию эндокринных расстройств, улучшение нутритивного статуса с физической активностью и психотерапией. Кроме того, важно обеспечить постоянное наблюдение за пациенткой и разумный подход как во время восстановительного и поддерживающего периода, так и вне его. Наряду с этим индивидуализация вмешательств имеет решающее значение, и междисциплинарный подход кажется лучшим решением для обеспечения многообещающего прогноза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ляшенко Е.Н., Ляшенко К.А.

Сбор и обработка материала — Барноев Б.Б.

Статистическая обработка — Тургунбоев А.Т.

Написание текста — Ляшенко Е.Н., Барноев Б.Б., Тургунбоев А.Т., Ляшенко К.А.

Редактирование — Ляшенко Е.Н., Черипко М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Lyashenko E.N., Lyashenko К.А.

Data collection and processing — Barnoev B.B.

Statistical processing of the data — Turgunboev A.T.

Text writing — Lyashenko E.N., Barnoev B.B., Turgunboev A.T., Lyashenko К.А.

Editing — Lyashenko E.N., Cheripko M.V.

Authors declare lack of the conflicts of interests.