Введение
Как известно, во время менструального цикла происходят гормональные колебания, обусловленные фазным изменением уровней эстрогенов и прогестерона [1, 2]. Имеются единичные публикации, в которых исследователи показывают изменение эффекта воздействия седативных и анальгетических препаратов в разных фазах менструального цикла [3, 4], высказывая предположение, что в этих фазах препараты анестезии могут оказывать различное влияние на динамику физиологических функций организма [5, 6]. Однако нам пока не встретились описания исследований, в которых рассматривалось бы влияние фаз менструального цикла на течение нервно-мышечного блока. При планировании данного исследования мы исходили из гипотезы, что в лютеиновой фазе менструального цикла происходит ускорение разрешения нервно-мышечного блока в сравнении с фолликулярной фазой. Для проверки этого предположения мы запланировали пилотное исследование течения блока под действием рокурония бромида у пациенток, на момент анестезии находившихся в фолликулярной или лютеиновой фазе менструального цикла.
Цель исследования — изучить влияние фазы менструального цикла на длительность недеполяризующего блока нервно-мышечной проводимости на примере рокурония бромида.
Материал и методы
Работа одобрена комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России (протокол №2 от 12.04.21). В исследование включили 40 пациенток в возрасте от 26 до 49 лет, оценка физического статуса по ASA — I—II класс. Всем женщинам выполняли лапароскопическую холецистэктомию. Критерием включения была также регулярность менструального цикла. Критериями невключения стали прием в непосредственном анамнезе любых препаратов стероидной структуры, сбои менструального цикла, индекс массы тела ≥30 кг/м2, прием лекарств, влияющих на действие рокурония.
Премедикацию не проводили никому. По прибытии пациенток в операционную им в вену тыльной стороны кисти вводили катетер для внутривенных вливаний и начинали инфузию раствора Рингера со скоростью 4—5 мл на 1 кг массы тела в час.
Пациенток в зависимости от различных фаз менструального цикла и концентрации прогестерона в сыворотке крови разделили на две равные группы: группу фолликулярной фазы (1-я группа, n=20) и группу лютеиновой фазы (2-я группа, n=20).
Пациенткам обеих групп проводили мониторинг с помощью непрерывной электрокардиографии, пульсоксиметрии, неинвазивного измерения уровня артериального давления, а также BIS-мониторинг.
Нервно-мышечное проведение оценивали с помощью метода акцелеромиографии с использованием мониторов TOF-Watch S и TOF-Watch SX (Organon (Ireland) Limited, Ирландия), позволяющих непрерывно фиксировать показатели проводимости посредством чрескожной стимуляции локтевого нерва и регистрации ускорения, которое в ответ развивает m. adductor pollicis. Для решения поставленных задач применили режим TOF-серии из четырех импульсов. Возможность экстубации трахеи оценивали, исходя из индекса TOF ≥0,9.
В операционной всем пациенткам перед анестезией осуществляли преоксигенацию 80% кислородом в течение 3—5 мин. Индукцию общей анестезии проводили сочетанием внутривенного введения пропофола в дозе 1,5—2,0 мг на 1 кг массы тела и фентанила в дозе 2—3 мкг на 1 кг массы тела. Миорелаксацию проводили рокурония бромидом в дозе 0,6 мг на 1 кг массы тела, после чего выполняли интубацию трахеи. Анестезию поддерживали с помощью пропофола, ориентируясь на уровень глубины по биспектральному индексу 40—50 (BIS Monitor, Covidien LLC, США), фентанила — в темпе 2—3 мкг на 1 кг массы тела в час. Нервно-мышечный блок поддерживали болюсным введением рокурония бромида в дозе 0,15 мг на 1 кг массы тела при появлении первого ответа в серии TOF.
Респираторную поддержку в операционной обеспечивали аппаратом Primus (Dräger Medical AG & Co. KG, Германия) в режиме вентиляции, контролируемой по объему, со следующими параметрами: дыхательный объем 6—8 мл на 1 кг предсказанной массы тела, положительное давление в конце выдоха 5 см вод.ст. Частоту дыхания титровали с целью поддержания уровня PETCO2 в пределах 35—45 мм рт.ст.
При поступлении в операционную у всех пациенток брали образцы венозной крови. Концентрации эстрадиола и прогестерона в крови определяли методом конкурентного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа (Roche Diagnostics GmbH, Германия).
Полученные в процессе выполнения работы исходные данные анализировали с помощью системы Statistica for Windows (версия 10, лиц. BXXR310F964808FA-V). Сравнение изучаемых количественных параметров (возраст, уровень прогестерона, временные характеристики и др.) в различных фазах менструального цикла осуществляли с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова, медианы c2, так как распределение всех без исключения количественных показателей расходилось с нормальным законом. Описательная статистика включала медиану, 25-й и 75-й процентили. С целью визуализации структуры исходных данных и полученных результатов их анализа применены графические возможности системы Statstica for Windows и модуль построения диаграмм системы Microsoft Office. Для полноты описания и удобства восприятия и сравнения количественные показатели в исследуемых группах мы представили в форме Box & Whisker Plot — диаграммы Тьюки. Критерий статистической значимости получаемых различий — общепринятая величина p<0,05.
Результаты
Между группами не было различий по демографическим характеристикам, физическому статусу и объему проведенного хирургического лечения. Сравнительный анализ течения анестезии показал, что потребность в анестетиках и опиоидных анальгетиках также не имела статистически значимых различий, за исключением потребности в миорелаксантах (p<0,05). Как видно из рисунка, группы также различались по уровню прогестерона (p<0,001). Характеристика пациенток приведена в табл. 1.
Концентрация прогестерона в крови.
Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика пациенток
| Параметр | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=20) | p |
| Возраст, годы | 38 (30; 42) | 33 (28; 41) | 0,20 |
| Вес, кг | 65 (63; 68) | 62 (59; 65) | 0,25 |
| Рост, см | 161 (159; 164) | 164 (161; 166) | 0,57 |
| Физический статус по шкале ASA (I—II) | 15/16 | 16/15 | 0,87 |
| Пропофол, мг∙кг–1⋅ч–1 | 4 (4; 6) | 6 (5; 7) | 1 |
| Фентанил, мкг⋅кг–1⋅ч–1 | 2 (2; 3) | 2 (2; 3) | 1 |
| Рокурония бромид, мг⋅кг–1 | 0,6 (0,45; 0,7) | 1,2 (1,0; 1,3) | <0,05 |
| Менструальный цикл, продолжительность, дни | 28 (26; 29) | 28 (27; 29) | 0,54 |
| Менструация, длина фазы, дни | 5 (4; 6) | 5 (4; 5) | 0,85 |
| E2, пмоль⋅л–1 | 430 (410; 435) | 425 (416; 430) | 0,28 |
| P, нмоль⋅л–1 | 0 (0; 0,5) | 20 (17; 22) | <0,0001 |
Интубация трахеи у всех была успешной с первой попытки со средней продолжительностью 43 (35; 45) с в фолликулярной группе и 104 (98; 108) с в лютеиновой группе (p<0,001). Быстроту окончательного восстановления нервно-мышечной проводимости оценивали по следующим показателям: временнóму интервалу между последним введением рокурония бромида и появлением первого мышечного ответа в серии TOF; промежутку времени от момента появления первого мышечного ответа в серии TOF до экстубации.
Непрерывно осуществляемое наблюдение за уровнем нервно-мышечной проводимости по монитору показывало, что время восстановления нервно-мышечной проводимости от индукционной дозы рокурония бромида до появления первого ответа TOF у пациенток 1-й группы составило 36 (33; 40) мин, у пациенток 2-й группы — 23 (19; 23) мин.
Восстановление нервно-мышечной проводимости от момента появления первого мышечного ответа до экстубации у пациенток 1-й группы заняло 30 (28; 33) мин, у пациенток 2-й группы — 20 (18; 22) мин (табл. 2).
Таблица 2. Продолжительность нервно-мышечного блока в зависимости от фазы менструального цикла
| Время, мин | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=20) | p |
| От момента введения рокурония бромида до TOF-1 | 36 (33; 40) | 23 (19; 23) | <0,05 |
| От TOF=1 до экстубации | 30 (28; 33) | 20 (18; 22) | <0,05 |
| Потребность в декураризации, n (%) | 6 (30) | 0 | <0,05 |
Данные табл. 2 показывают, что фаза менструального цикла влияет не только на продолжительность нервно-мышечного блока, но и на частоту применения декураризации. В то время как декураризация потребовалась 6 (30%) из 20 пациенток 1-й группы, у женщин 2-й группы необходимости в ее использовании не было (p<0,05).
Обсуждение
В роли обязательного компонента анестезиологического обеспечения многих хирургических вмешательств сегодня выступает блокада нервно-мышечного проведения [7, 8]. Насколько нам известно, это первое исследование, в котором изучалось влияние фазы менструального цикла на течение нервно-мышечного блока и потребность в миорелаксанте. Скорость восстановления нервно-мышечного проведения статистически значимо увеличивалась у пациенток в лютеиновой фазе менструального цикла по сравнению с показателями у пациенток в фолликулярной фазе, у которых был наименьший расход релаксанта при высоком качестве миоплегии, но время восстановления мышечного тонуса до момента безопасной экстубации отличалось бóльшей продолжительностью. У пациенток в лютеиновой фазе расход мышечного релаксанта был практически в 2 раза выше, чем у пациенток в фолликулярной фазе, однако, несмотря на это обстоятельство, время восстановления мышечного тонуса до индекса TOF 0,9 сократилось почти вдвое (!). Важно и то, что декураризация не потребовалась ни одной пациентке в лютеиновой фазе.
F. Fu и соавт. (2014) заключили, что для течения анестезии имеет существенное значение уровень прогестерона, а не эстрогена [9]. Тем не менее клиническая значимость подобных воздействий на анестезию остается невыясненной. На данный момент проведен ряд исследований, описывающих влияние прогестерона на действие анестетиков [10, 11]. Так, V. Erden и соавт. отметили снижение потребности в летучем анестетике в лютеиновой фазе по сравнению с фолликулярной [3]. Исследования продемонстрировали, что МАК летучих анестетиков снижалась во время беременности при высоком уровне прогестерона [12]. Группа ученых под руководством C. Han, исследовавшая влияние менструальной фазы на величину биспектрального индекса во время седации дексмедетомидином, пришла к выводу, что седативный эффект проявлялся более значительно в лютеиновой фазе [13].
Как нам представляется, эти детали течения анестезии у пациенток в зависимости от фазы менструального цикла можно использовать для оптимального выбора момента проведения операции в тех ситуациях, когда важно свести к минимуму либо связанную с анестезией фармакологическую нагрузку, либо медикаментозную депрессию физиологических функций, в том числе и нейромышечного проведения, например у пациенток с миастенией и другими нейромышечными заболеваниями.
Заключение
Исследование показало, что в фолликулярной фазе цикла для достижения сравнимой мощности и продолжительности блока потребуются меньшие дозы рокурония бромида, тогда как в лютеиновой фазе при прочих равных условиях действие этого миорелаксанта завершится быстрее и не потребуется декураризация.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Бестаев Г.Г., Лебединский К.М.
Сбор и обработка материала — Бестаев Г.Г.
Статистическая обработка — Бестаев Г.Г.
Написание текста — Бестаев Г.Г.
Редактирование — Лебединский К.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.