Введение

В начале пандемии новой коронавирусной инфекции (НКВИ) Всемирная организация здравоохранения определила беременных женщин, перенесших инфекцию, как группу повышенного риска развития преждевременных родов (ПР), задержки роста плода (ЗРП), мертворождения на основании экстраполяции опыта предыдущих вспышек респираторных вирусных инфекций, включая тяжелый острый респираторный синдром (TORS), ближневосточный респираторный синдром и грипп [1, 2].

В настоящее время продолжается анализ последствий перенесенной во время беременности НКВИ. В том числе представляется важным изучение перинатальных исходов у женщин с инфекцией SARS-CoV-2 во II триместре беременности, когда происходят рост основных органов плода, вторая волна инвазии трофобласта и завершение дифференцировки плаценты [3].

Однако, по данным научных публикаций, единого мнения о последствиях заболевания, перенесенного во II триместре беременности, для матери и плода нет. Одни авторы представляют сведения о неблагоприятных исходах после перенесенной матерью НКВИ во II триместре беременности. Так, имеются фрагментарные исследования о влиянии перенесенной матерью НКВИ на состояние плода [4], опубликована информация о случаях позднего самопроизвольного аборта после перенесенной НКВИ во II триместре беременности [5, 6]. В когортном исследовании [7] отражены результаты, свидетельствующие, что инфекция SARS-CoV-2 у матерей в I и во II триместрах беременности является фактором риска развития ПР и мертворождения. Однако не констатируется повышенный риск развития таких осложнений беременности, как гестационный сахарный диабет (ГСД), гестационная артериальная гипертензия (ГАГ) и преэклампсия (ПЭ), при которых отмечен повышенный риск дисфункции плаценты.

В единичных публикациях имеется информация об отсутствии неблагоприятных последствий заболевания во II триместре беременности для матери и плода [8, 9]. Возможно, это связано с тем, что авторы, как правило, анализируют небольшую серию наблюдений, на основании чего сделать достоверные заключения не представляется возможным.

Таким образом, существующие знания не дают полного представления о влиянии перенесенной во II триместре НКВИ на здоровье беременной женщины, дальнейшее течение беременности, состояние плода и новорожденного.

Цель исследования — изучить особенности течения беременности, родов, перинатальные исходы у женщин, перенесших новую коронавирусную инфекцию во II триместре беременности.

Материал и методы

Первый этап работы — ретроспективный анализ регистра COVID-19 у беременных и родильниц Уральского федерального округа (УФО) за 2020—2021 гг. Всего во II триместре по УФО НКВИ за 2020 и 2021 гг. перенесла 5991 пациентка, что составляет 34,2% от всех перенесших заболевание во время беременности. Среди них в сроки позднего самопроизвольного аборта (13,6—21,6 нед) — 3370 пациенток, в сроки сверхранних ПР (22—27,6 нед) — 2612 пациенток, что соответственно составило 19,4 и 14,9% от всех переболевших беременных УФО.

Второй этап работы — одноцентровое поперечное сравнительное исследование в трех независимых группах. Использовано положение для обсервационных исследований STROBE [10]. На базе ковидного госпиталя ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России проведено лечение 823 беременных с подтвержденным диагнозом НКВИ легкой и среднетяжелой формы в первую, вторую и третью «волны» эпидемического процесса (2020—2021 гг.). Данная когорта была стратифицирована по триместрам беременности в момент заболевания. Во II триместре беременности НКВИ перенесли 277 пациенток, которые составили основную группу в данном исследовании. В 1-ю подгруппу включены 138 беременных, переболевших в сроки позднего выкидыша (13,6—21,6 нед), во 2-ю подгруппу — 139 женщин, перенесших НКВИ в сроки сверхранних ПР (от 22 до 27,6 нед). Средний срок беременности у женщин основной группы в момент заболевания составил 21,3±4,1 нед: в 1-й подгруппе — 17,8±2,3 нед, во 2-й подгруппе — 24,9±1,8 нед.

Критерии включения в основную группу: подтвержденный диагноз НКВИ в сроках гестации от 13,6 до 27,6 нед; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: срок беременности менее 13 нед и более 28 нед на момент заболевания НКВИ.

Вирус SARS-CoV-2 идентифицирован путем ПЦР-исследования образцов носоглоточного/ротоглоточного экссудата. Оказание медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при НКВИ COVID-19 осуществлялось согласно 2, 3, 4 и 5-й версий методических рекомендаций [11].

Группу сравнения составили 216 пациенток, родоразрешенных в «доковидном периоде» (2019 г.), не имевших указаний о перенесенной острой респираторной вирусной инфекции в период беременности и родоразрешения. Данная группа была набрана из базы данных системы «Региональный акушерский мониторинг» методом случайного отбора с помощью таблицы случайных чисел согласно разделам 6.1. и 6.2. ГОСТ «Процедуры отбора случайной выборки и рандомизации» [12]. Расчет размера выборки группы сравнения проведен с помощью калькулятора мощности Multifactor Dimensionality Reduction 2.0 beta 8 [13].

Для достижения поставленной цели собраны сведения о возрасте, эпидемиологическом и акушерско-гинекологическом анамнезе, соматическом статусе, осложнениях во время беременности и родов, состоянии новорожденных. Женщины после перенесенной инфекции вынашивали беременность под наблюдением врачей женских консультаций по месту жительства и были родоразрешены в условиях НИИ ОММ (103 пациентки из 277, что составило 37,2%); остальные — в родильных домах Екатеринбурга и Свердловской области. Сведения о течении беременности у пациенток основной группы были получены из медицинской документации НИИ ОММ и системы «Региональный акушерский мониторинг».

Проведены макро- и микроскопические исследования плацент 103 женщин, в анамнезе которых была перенесенная во II триместре НКВИ. Макроскопическое исследование включало измерение размеров и толщины плаценты, определение характера прикрепления, длины и диаметра пуповины, наличия патологической извитости или/и ложных узлов. Отмечались патологические изменения в оболочках и ткани плаценты. Из каждой плаценты отбирались фрагменты пуповины, оболочек, участки материнской и плодовой поверхности у пуповины и у края диска. В дальнейшем материал фиксировали в 10% забуференном формалине, парафиновые блоки подготавливали по стандартной методике. Срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике.

Исследование одобрено этическим комитетом Уральского НИИ ОММ МЗ РФ (протокол №12 от 21.09.20).

Статистическую обработку полученных данных и построение графиков выполняли с использованием статистического пакета программ Microsoft Excel (2010), SPSS Statistics версия 22.0 (IBM Microsoft, США). Проверку гипотезы о нормальном распределении выборки осуществляли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Процедура проверки равенства дисперсий выполнена по f-критерию в пакете SPSS Statistics версия 22.0, которая непосредственно включена в процедуру проверки гипотезы о различии средних. Сравнение частот для качественных признаков проводили путем анализа четырехпольных таблиц с использованием критерия χ², для непараметрических данных — по критерию U Манна—Уитни. Данные представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (±SD), значения для качественных категориальных переменных — как абсолютное число субъектов (n) и процент (%), качественные порядковые (ординальные) признаки представлены в виде медианы и интерквартильного размаха в формате Me [Q₁; Q₃]. Для выявления риска наступления определенного события у лиц основной группы, подвергшихся воздействию фактора риска, по отношению к группе сравнения проводили расчет отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Если частота исхода превышала 10%, то для сравнения групп по номинальным признакам выбирали относительный риск (ОР), если частота исхода не превышала 10%, то для сравнения групп по номинальным признакам выбирали ОШ с 95% ДИ.

Результаты и обсуждение

Результаты первого этапа исследования. При анализе регистра COVID-19 в УФО за 2020—2021 гг. выявлено, что у 27 пациенток беременность прервалась в сроках самопроизвольного позднего аборта на фоне инфекционного процесса, что составило 0,79% от всех заболевших на данном этапе беременности. У 60 пациенток произошли сверхранние ПР, что составило 2,3% от всех переболевших в сроки от 22 до 27,6 нед. При этом в благополучном в эпидемическом отношении 2019 г. доля сверхранних ПР в УФО не превышала 0,4% от числа всех родов. Таким образом, следует констатировать, что доля сверхранних ПР среди заболевших НКВИ в сроки от 22 до 28 нед выше, чем в «доковидную эпоху», более, чем в 5 раз.

При оценке степени тяжести инфекционного процесса НКВИ во II триместре беременности было отмечено, что в сроке позднего самопроизвольного аборта НКВИ перенесли без симптомов 37,1% пациенток, с симптомами легкой степени — 35,5%, среднетяжелой степени — 26,2%, тяжелой степени — 1,5%. Среди пациенток, перенесших НКВИ в сроки сверхранних ПР, у 32,2% выявлялись бессимптомные формы, у 30,7% — легкие формы, у 33,5% — среднетяжелые формы, у 3,6% — тяжелые формы. Таким образом, можно отметить, что с увеличением срока гестации возникает тенденция к нарастанию тяжести клинических проявлений инфекции: доля тяжелых форм увеличилась в 2,4 раза.

Установлено, что при тяжелой форме НКВИ риск развития позднего самопроизвольного аборта и сверхранних ПР выше, чем при более легких формах (табл. 1).

Таблица 1. Число наблюдений позднего самопроизвольного аборта и сверхранних ПР на высоте инфекционного процесса в зависимости от его тяжести, %

Из табл. 1 следует, что при тяжелой степени НКВИ доля позднего самопроизвольного аборта и сверхранних ПР относительно остальных форм инфекции увеличивается в 41 (95% ДИ 24,9—68,9; p<0,001) и 31 (95% ДИ 17,5—54,2; p<0,001) раз соответственно.

Случаи смерти матери при НКВИ во II триместре зарегистрированы только в 2021 г., когда доминировал штамм «дельта». Летальность 0,42% была ниже, чем в популяции — 2,25% [14]. Все пациентки, умершие от НКВИ во II триместре беременности, на момент заболевания находились в сроке гестации более 20 нед, средний срок — 24,5±1,9 нед. У большинства пациенток, умерших при НКВИ во II триместре беременности, имелась фоновая патология: в 30% — ожирение, в 30% — ГСД, в 20% — системная красная волчанка (СКВ) и антифосфолипидный синдром (АФС), а также другая патология. Среди осложнений беременности на фоне НКВИ зарегистрирована тяжелая ПЭ в 10% наблюдений. В 70% наблюдений на фоне тяжелого заболевания матери произошла антенатальная гибель плода. Живорождение зарегистрировано только в 30% наблюдений. Непосредственной причиной смерти пациенток в 50% случаев явилась тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) на фоне тяжелой дыхательной недостаточности при тотальной или субтотальной вирусно-бактериальной пневмонии. В 30% наблюдений непосредственной причиной смерти пациенток была пневмония, в 10% — септический шок, в 10% — синдром полиорганной недостаточности (СПОН) с тяжелой энцефалопатией, развившейся на фоне тромбоза яремной вены.

Результаты второго этапа исследования. Средний возраст пациенток основной группы составил 29,98±5,43 года: 1-й подгруппы — 29,6±5,6 года, 2-й подгруппы — 30,3±5,3 года. Средний возраст пациенток группы сравнения — 29,1±5,7 года.

По числу родов в основной группе преобладали повторнородящие. Пациентки группы сравнения имели больше неблагоприятных исходов предыдущих беременностей: самопроизвольный аборт и неразвивающаяся беременность, медицинский аборт и внематочная беременность (табл. 2).

Таблица 2. Акушерско-гинекологический анамнез пациенток обследованных групп

При анализе распространенности экстрагенитальных заболеваний статистически значимых различий в сравниваемых группах не было. Наиболее часто встречались следующие заболевания: избыточная масса тела и ожирение (1-я подгруппа — у 20 (14,5%) из 138, 2-я подгруппа — у 20 (14,4%) из 139; группа сравнения — у 20 (9,3%) из 216); болезни органов пищеварения (1-я подгруппа — у 14 (10,1%) из 138, 2-я подгруппа — у 19 (13,7%) из 139, группа сравнения — у 34 (15,7%) из 216); варикозная болезнь (1-я подгруппа — у 11 (8,0%) из 138, 2-я подгруппа — у 15 (10,8%) из 139, группа сравнения — у 31 (14,4%) из 216) и гипертоническая болезнь (1-я подгруппа — у 9 (6,5%) из 138, 2-я подгруппа — у 12 (8,6%) из 139, группа сравнения — у 20 (9,3%) из 216). Перечисленные заболевания входят в число состояний, ухудшающих прогноз течения НКВИ [15—17].

В целом пациентки сопоставимы между собой по возрасту, числу экстрагенитальных заболеваний.

В табл. 3 представлены сведения об осложнениях беременности у пациенток сравниваемых групп. Пациентки, перенесшие НКВИ в период с 13,6 по 21,6 нед, статистически значимо чаще имели такие осложнения течения беременности, как плацентарная недостаточность (ПН), многоводие, нарушение маточно-плацентарного кровотока (МПК), угроза ПР, анемия, ПЭ, в том числе ее тяжелые формы.

Таблица 3. Осложнения беременности у пациенток обследованных групп

Самопроизвольное прерывание беременности в сроке позднего самопроизвольного аборта произошло на высоте заболевания у 5 (3,6%) пациенток из 138. Средний срок беременности на момент прерывания составил 17,2±2,9 нед. В среднем самопроизвольные аборты происходили на 3—4-й день от начала заболевания. В одном наблюдении беременность прервалась при монохориальной диамниотической двойне, в которой оба плода были женского пола. В литературе описано единственное наблюдение, касающееся влияния коронавируса на многоплодную беременность с разнополыми плодами [18]. При этом на фоне НКВИ в сроке 20 нед произошла антенатальная гибель плода женского пола, а плод мужского пола выжил.

В когорте женщин, перенесших НКВИ в сроке от 22 до 28 нед, беременность статистически значимо чаще осложнялась ПН, нарушением МПК, ЗРП, угрозой ПР, ПЭ, ГСД, анемией, преждевременной отслойкой плаценты. Вместе с тем зарегистрировано два мертворождения. В первом случае антенатальная гибель плода произошла на высоте заболевания [19], во втором — через 3 дня после выписки из стационара.

При анализе данных, представленных в табл. 4, обращает на себя внимание то, что у пациенток, перенесших НКВИ во II триместре, средний срок родоразрешения был статистически значимо меньше (1-я подгруппа — 38,64±2,8 нед, 2-я подгруппа — 38,27±3,5 нед), чем у родоразрешавшихся в «доковидную» эпоху — 39,6±1,9 нед. При практически одинаковом числе операций кесарева сечения у всех обследованных в группе сравнения статистически значимо преобладали операции в плановом порядке, а в основной группе чаще, чем в группе сравнения, проводилось экстренное оперативное родоразрешение. Распространенными показаниями к экстренному кесареву сечению были дистресс плода в родах, преждевременная отслойка плаценты, тяжелая ПЭ, ПР. Оперативные влагалищные роды предпринимались во 2-й подгруппе основной группы статистически значимо чаще, чем у пациенток группы сравнения.

Таблица 4. Исходы беременности у пациенток обследованных групп

Примечание. * — здесь и в табл. 5: из 1-й подгруппы исключены 5 пациенток, у которых произошел поздний самопроизвольный аборт.

Новорожденные, родившиеся у пациенток 1-й и 2-й подгрупп основной группы, имели меньшую окружность груди и более низкую оценку состояния по шкале Апгар при рождении на 1-й и 5-й минутах с учетом квартильных интервалов по сравнению с новорожденными «доковидного» времени (табл. 5).

Таблица 5. Состояние новорожденных в обследованных группах

Понять потенциальные механизмы, происходящие при взаимодействии вируса SARS-CoV-2 с плацентой, помогло ее исследование. При макроскопии плацент в 63% наблюдений были обнаружены инфаркты на плодовой и материнской поверхностях, гематомы, ободки и валики по краю плаценты. Диаметр плацент у женщин после перенесенной НКВИ составил 21,65±2,6 см, толщина — 1,52±0,4 см.

При микроскопии плацент отмечались задержка созревания ворсин на стадии промежуточных зрелых и незрелых ворсин (58,9%) и пролиферация синцитиотрофобласта с формированием крупных многочисленных синцитиальных узлов (41,1%), что является морфологическим субстратом материнской сосудистой мальперфузии и ПН. Кроме того, отмечались обширные зоны агглютинации ворсин, отложения фибриноида и коллапс межворсинчатого пространства, что отражает нарушение циркуляции материнской крови в межворсинчатом пространстве. Воспалительные изменения: острый фунизит, хронический хориоамнионит встречались в 30,1%, что, возможно, связано с повышением проницаемости оболочек для инфекционных агентов на фоне гипоксии и системной воспалительной реакции у матери. Хронический воспалительный процесс в оболочках встречался в 39,5%. Длительные воспалительные изменения, по данным литературы [20—22], являются фактором риска ПР.

Заключение

При анализе регистра COVID-19, перенесенного во II триместре гестации, выявлено, что с возрастанием гестационного срока отмечается тенденция к нарастанию тяжести клинических проявлений инфекции. Доля тяжелых форм НКВИ увеличилась в сроках от 22 до 28 нед более чем в 2 раза по сравнению с перенесшими НКВИ в сроке позднего выкидыша. Неблагоприятные перинатальные исходы чаще встречались у пациенток с тяжелым течением заболевания. Риск развития самопроизвольного выкидыша и сверхранних ПР при этом был выше в 41 и 31 раз соответственно по сравнению с более легкими формами НКВИ. Материнская летальность в целом была из ниже, чем в популяции, и в 2021 г. зарегистрирована на высоте третьей волны эпидемического процесса, когда доминировал штамм коронавируса «дельта». Непосредственной причиной смерти пациенток в 50% наблюдений явилась тромбоэмболия легочной артерии на фоне тяжелой дыхательной недостаточности при тотальной или субтотальной вирусно-бактериальной пневмонии, в 30% — пневмония, в 10% — септический шок, также в 10% — СПОН с развившейся тяжелой энцефалопатией на фоне тромбоза яремной вены.

При детальном анализе особенностей течения беременности, родоразрешения и состояния новорожденных у женщин, перенесших НКВИ во II триместре, установлено, что в дальнейшем увеличивается риск развития ПН, ЗРП, нарушений МПК, ПЭ, анемии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. В плацентах пациенток в 41—63% наблюдений выявлены морфологические изменения, характерные для материнской сосудистой мальперфузии, а в 30—39,5% — признаки хронического воспалительного процесса.

Установлено, что у пациенток, перенесших НКВИ во II триместре беременности, средний срок родоразрешения статистически значимо меньше, чем у родоразрешенных в «доковидную эпоху».

В совокупности эти данные свидетельствуют, что беременные с перенесенной НКВИ во II триместре гестации подвержены более высокому риску развития перинатальных осложнений, что необходимо учитывать при наблюдении в постковидном периоде.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г.Б. Мальгина

Сбор и обработка материала — М.М. Дьякова, С.В. Бычкова, А.А. Гришкина, Н.А. Пепеляева, С.С. Ольков, Н.Б. Давыденко

Статистическая обработка — М.М. Дьякова, Г.Б. Мальгина

Написание текста — М.М. Дьякова, Г.Б. Мальгина

Редактирование — Г.Б. Мальгина, О.А. Мелкозерова, Н.В. Башмакова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — G.B. Mal’gina

Data collection and processing — M.M. D’yakova, S.V. Bychkova, A.A. Grishkina, N.A. Pepelyaeva, S.S. Ol’kov, N.B. Davydenko

Statistical processing of the data — M.M. Dyakova, G.B. Mal’gina

Text writing — M.M. D’yakova, G.B. Mal’gina

Editing — G.B. Mal’gina, O.A. Melkozerova, N.V. Bashmakova

Authors declare lack of the conflicts of interests.