Введение
Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) — это симптомокомплекс, включающий многообразие клинических проявлений хронического прогрессирующего поражения нижних мочевыводящих путей и наружных половых органов и влагалища, возникающий у женщин в пери- и постменопаузе. Термин «генитоуринарный менопаузальный синдром» был введен в научно-практическую медицинскую лексику в 2014 г. на основе консенсуса Международного общества изучения сексуального здоровья женщин (ISSWSH — International Society for the Study of Women’s Sexual Health) и Североамериканского общества менопаузы (NAMS — North American Menopause Society) [1]. Важно отметить, что понятия ГУМС и «вульвовагинальная атрофия» (ВВА) не тождественны: атрофический вагинит представляет собой часть более масштабных патологических изменений при ГУМС, к которым относят не только клинические проявления атрофии вульвовагинальной области, но и нарушения анатомо-функционального состояния мочевыводящих путей [1].
Точных данных о заболеваемости ВВА нет. Это связано с тем, что пациентки с деликатными жалобами редко обращаются за медицинской помощью, а свое состояние считают естественным для процесса старения. Тем не менее известно, что ВВА поражает большинство женщин в постменопаузе (от 50 до почти 90%); кроме того, характерные симптомы могут появиться за несколько лет до менопаузы. Согласно выводам S. Alvisi и соавт. [2] и других исследователей [3—6] клинические проявления ВВА могут наблюдаться почти у 19% женщин в возрасте 40—45 лет.
В литературе наиболее полно описан механизм развития ВВА и ГУМС, связанный с депривацией эстрогенов. Значение потери эстрогенов как триггера всех последующих изменений в урогенитальной области безоговорочно доказано, но исследователи продолжают поиск дополнительных факторов патогенеза, которые могут независимо от гипоэстрогенного фона инициировать, усугублять или купировать симптомы ГУМС.
Был выполнен поиск научных публикаций за 2012—2022 гг. в базах данных Cochrane Library, Science Direct, PubMed, ELibrary по ключевым словам vulvovaginal atrophy/вульвовагинальная атрофия, genitourinary syndrome of menopause/генитоуринарный менопаузальный синдром, pathogenesis/патогенез, risk factors/факторы риска, postmenopausal age/постменопаузальный возраст.
Формирование и прогрессирование ГУМС связывают с состоянием гипоэстрогении, сопровождающим периоды пери- и постменопаузы. На фоне гипоэстрогении происходит дефектный синтез коллагена и эластина за счет снижения функциональной активности фибробластов. В настоящее время к основным факторам риска снижения уровня эстрогенов и развития ВВА относят следующие [7, 8]:
— длительность постменопаузы;
— курение сигарет и злоупотребление алкоголем (приводит к снижению уровня эстрогена);
— снижение частоты половых контактов или воздержание;
— отсутствие вагинальных родов;
— низкая физическая активность;
— ятрогенные факторы — лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона и ингибиторами ароматазы; химиотерапия, облучение и хирургическое удаление яичников.
Следует отметить, что наступление менопаузы после гистерэктомии часто связано со значительно большей выраженностью ВВА, сексуальной дисфункцией и негативным влиянием на качество жизни.
H. Karakoç и соавт. [9] отметили, что заболеваемость ГУМС выше у женщин с более низким уровнем образования, а также при наличии хронических заболеваний. Одну из причин преобладания в группе пациенток с ГУМС женщин с начальным уровнем или без образования авторы объясняют тем, что больные этого социального слоя не знают о современных возможностях купирования симптомов ГУМС, не могут должным образом позаботиться о себе и вовремя не обращаются за медицинской помощью. В то же время индекс массы тела согласно данным H. Karakoç и соавт. [9] не коррелирует с началом проявлений ГУМС.
У женщин репродуктивного возраста атрофические изменения в урогенитальном эпителии наблюдают при других состояниях, ассоциированных с гипоэстрогенией: при преждевременной недостаточности яичников, гипоталамической аменорее и гиперпролактинемии. Однако мочеполовые симптомы в таких ситуациях рассматривают в аспекте соответствующих заболеваний.
Мочевыделительные и репродуктивные органы происходят из общего эмбрионального листка — мезодермы, что объясняет их функциональную связь, а также сходную реакцию на влияние половых стероидов. В биологической регуляции урогенитальных органов участвуют эндогенные эстрогены трех типов — эстрадиол, эстрон и эстриол. Их соотношение меняется с возрастом: так, самый активный — эстрадиол — преобладает в репродуктивном периоде и пременопаузе, а более слабый — эстрон — в постменопаузе [10—12]. У женщин репродуктивного и пременопаузального возраста экспрессируют оба типа эстрогеновых рецепторов (α и β) во влагалище, преддверии вульвы, уретре, треугольнике мочевого пузыря, а также на вегетативных и чувствительных нейронах во влагалище и вульве. В постменопаузе в указанных анатомических структурах преобладают рецепторы эстрогена-β. При этом эстрадиол одинаково связывается с эстрогеновыми рецепторами обоих типов (ERα и ERβ), эстриол — с ERβ, а эстрон — с ERα [13], что вносит вклад в развитие гипоэстрогенного состояния в постменопаузе [7, 14].
От уровня эстрогена зависит синтез коллагена и эластина, их содержание в эпителии и соединительной ткани; синтез гиалуроновой кислоты, кислых мукополисахаридов; вагинальный кровоток и, как результат, толщина и эластичность эпителия влагалища; объем вагинального содержимого, достаточная смазка (лубрикация); состав микробиоты влагалища, количество гликогена в клетках вагинального эпителия. При нормальном количестве эстрогена влагалище женщины выстлано богатым гликогеном многослойным плоским эпителием, ниже которого расположены поддерживающие фиброзно-мышечные слои и жировая клетчатка. Вагинальный эпителий состоит из поверхностного, промежуточного и парабазального слоев клеток; в присутствии эстрогенов преобладают поверхностные и промежуточные клетки, а парабазальные клетки представлены в меньшем количестве [11].
Гликоген — основной субстрат для жизнедеятельности лактобацилл, продуцирующих органические кислоты (прежде всего молочную) для поддержания кислотности влагалища на уровне pH 2,8—4,4. Низкий pH помогает удерживать защитное равновесие в вагинальной среде за счет доминирования колоний лактобацилл и подавления избыточного роста условно-патогенных микроорганизмов [15, 16].
В общем виде звенья патогенеза ВВА и ГУМС при гипоэстрогении можно представить следующим образом [2, 7, 17—19]:
1. Изменение характеристик урогенитального эпителия и подэпителиальных структур: истончение, снижение эластичности, увлажненности; повышенная травматизация. При гипоэстрогении меняется состав соединительной ткани — происходит дефектный синтез коллагена и эластина за счет снижения функциональной активности фибробластов, снижается соотношение коллагена типов I—III, что приводит к уменьшению ее прочности [17, 18]; уменьшается толщина вагинального эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки влагалища; нарастает атрофия гладкой мускулатуры; ухудшается эластичность тканей (вследствие падения концентрации коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты) [7, 19]. Истончение эпителия влагалища сопровождается повышенной травматизацией, контактными кровотечениями, петехиями и изъязвлениями при любом физическом воздействии, включая коитус или гинекологический осмотр.
2. Ухудшение ангиогенеза.
3. Снижение содержания гликогена, уменьшение количества лактобацилл во влагалище, повышение pH вагинальной среды до 5 и более. В результате этих процессов увеличивается количество колонии бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом, и других условно-патогенных микроорганизмов, ухудшается защита от инфекций, передаваемых половым путем. Кроме того, в результате истончения эпителия влагалища может обнажаться основная соединительная ткань, уязвимая для инфицирования и воспаления [2].
4. Снижение состоятельности мышц тазового дна.
Однако анатомо-физиологические последствия от потери эстрогена не ограничены влагалищем: прогрессирует поражение других структур урогенитального тракта — эпителия, соединительной ткани и гладких мышц вульвы, уретры и мочевого пузыря. У некоторых женщин уретральное отверстие начинает выступать по отношению к окружающим тканям и становится более уязвимым для физического раздражения, инфекций и травм [7—9, 11, 13]. Клинически это манифестирует атрофическими изменениями тканей урогенитального тракта, ощущением сухости, раздражением, жжением, поверхностной и/или глубокой диспареунией; расстройствами мочеиспускания (частые позывы, никтурия, недержание мочи).
К другим анатомо-патофизиологическим изменениям при ГУМС относят следующие [11]:
— уменьшение объема малых половых губ, подкожно-жировой клетчатки больших половых губ;
— снижение оволосения на лобке;
— уменьшение складчатости влагалища;
— укорочение и сужение влагалища;
— дисбаланс мышц тазового дна;
— снижение емкости и чувствительности мочевого пузыря;
— снижение чувствительности влагалища или, напротив, патологическая гиперчувствительность.
Роль потери эстрогенов как основного патогенетического фактора атрофических изменений урогенитального тракта доказана. Однако «гипоэстрогеновый механизм» не объясняет причину того, что заболеваемость ГУМС в постменопаузе хотя и чрезвычайно высока, но не абсолютна, ведь потеря эстрогеновых влияний после выключения функции яичников происходит у всех женщин, переступивших порог менопаузы. Вероятно, в инициации симптоматики урогенитальных расстройств могут участвовать какие-то дополнительные факторы, которые действуют независимо от гипоэстрогении или усугубляют ее эффекты.
К настоящему времени описана роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) и сбоя антиоксидантной системы (АОС) защиты в реализации патогенеза болезней сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной систем; в развитии опухолевого роста и воспалительных процессов в репродуктивных органах [20—26]. Логично предположить, что ГУМС — не исключение. Так, Г.О. Гречканев и соавт. [27] оценили состояние ПОЛ и АОС у пациенток с ГУМС (n=40; средний возраст 49,2±2,7 года) с длительностью постменопаузы 2,5±1,3 года. У пациенток с ГУМС оказались достоверно повышенными показатели свободнорадикального окисления липидов — в 1,6—1,75 раза; уровень диеновых конъюгатов оказался в 2,4 раза выше, оснований Шиффа — в 2,2 раза (p<0,05). При этом уровень каталазы был в 1,38 раза ниже (p<0,05), чем у условно здоровых; супероксиддисмутазы — в 1,29 раза меньше, что свидетельствует о снижении активности защитной АОС [27].
В настоящее время во всем мире активно изучают связь между составом микробиоты влагалища, кишечника и ВВА [28—30]. R. Brotman и соавт. [28] пришли к выводу, что низкое относительное содержание Lactobacillus во влагалище связано с симптомами ВВА, а улучшение состава вагинальной микробиоты повышает показатели «здоровья» влагалища.
Возможно, микробиота кишечника играет важную роль в поддержании нормального состояния влагалища и не только его микробного пейзажа, но и состояния эпителия, подэпителиальных структур. J. Huang и соавт. [30] провели эксперимент на модели мышей с удаленными яичниками. Авторы выяснили, что уже через 4 нед после овариэктомии у животных наступает не только атрофия влагалища, но и меняется микробиота кишечника. Однако после трансплантации фекальной микробиоты от самок мышей с сохраненными яичниками мышам после овариэктомии у последних значительно улучшалось состояние эпителия влагалища и резко менялась микробиота кишечника [30]. Авторы предположили, что это происходит за счет повышения экспрессии ER в вагинальных клетках и усиления регенерации в клетках влагалища.
Возможно, некоторые таксоны кишечных комменсалов могут стимулировать клеточную передачу сигналов посредством образования активных форм кислорода в эпителиальных клетках и вызывать последующие эффекты, включая пролиферацию клеток [31]. Описано, что кишечные бактерии с высокой активностью β-глюкуронидазы (некоторые представители Clostridium, Peptostreptococcus и Staphylococcus) модулируют циркуляцию эстрогена за счет превращения конъюгированных форм в деконъюгированные эстрогены, а затем их реабсорбции в кровоток [31], что позволяет эстрогенам дольше проявлять свои биологические эффекты. Кроме того, в ряде исследований показана эффективность пробиотиков в восстановлении «здоровья» влагалища, что также указывает на потенциальную связь между микробиотой кишечника и нормальным состоянием влагалища [32—34].
В поддержании анатомо-функционального состояния репродуктивной системы человека кроме эстрогенов участвуют андрогены, но их биохимические и физиологические механизмы регуляции репродуктивной и половой функции у женщин изучены не до конца. Андрогеновые рецепторы обнаружены во всей мочеполовой системе, а введение экзогенных андрогенов в постменопаузе или после овариэктомии вызывает тканеспецифические реакции: изменение экспрессии рецепторов, рост и дифференцировку эпителия, выработку муцина, метаболизм коллагена, усиление гемоперфузии и синтез нейротрансмиттеров. Андрогены наравне с эстрогенами способствуют поддержанию структуры и функции мочеполовой ткани. Эффекты андрогенов могут отличаться от эффектов эстрогенов или дополнять их действие. Есть предположение, что андрогенопосредованные процессы могут быть вовлечены в полное или частичное разрешение симптомов ГУМС.
В клинических и экспериментальных наблюдениях показано следующее.
1. Андрогены влияют на пролиферацию эпителия нижних урогенитальных путей [35]. Тот факт, что у женщин с более высоким уровнем андростендиона и тестостерона реже встречается атрофия влагалища, долгое время объясняли возможностью превращения тестостерона в эстрадиол под действием ароматазы. Однако результаты небольшого исследования у женщин (n=21), получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, показали, что интравагинальное применение тестостерона в течение 4 нед уменьшает признаки и симптомы вагинальной атрофии (диспареунию, сухость влагалища, вагинальную сухость) [36]. Такие данные позволяют предположить, что андрогены могут влиять на рост эпителия независимо от эстрогенов. В течение 12 нед применения андрогенов у женщин в постменопаузе снизился pH влагалища, увеличилось количество поверхностных и базальных эпителиальных клеток, уменьшились жалобы на диспареунию [36, 37].
2. Андрогены регулируют вагинальную перфузию [38].
3. Однократная доза тестостерона увеличивала площадь миофибрилл в тазовом дне и предотвращала или уменьшала симптомы недержания мочи в модели стрессового недержания мочи у самок крыс. У грызунов с атрофией мышц таза после овариэктомии лечение селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов восстанавливало массу тазовых мышц, а гены, связанные с мышечным катаболизмом, ингибировались.
Очевидно, требуется дальнейшее изучение дополнительных звеньев патогенеза для поиска альтернативного лечения пациенток с ВВА, избегающих гормональной терапии или имеющих противопоказания к ней. В настоящее время среди методов лечения пациенток с ГУМС доказана эффективность локальной эстрогенотерапии (уровень доказательности 1A); в качестве экспериментальных способов описаны лечение аутоплазмой и инъекции гиалуроновой кислоты, но их эффективность и безопасность до конца не изучены. Разнообразие методик косвенно подтверждает тот факт, что к настоящему времени не разработан идеальный, универсальный альтернативный способ лечения ГУМС. Один из перспективных альтернативных методов купирования симптомов ГУМС — микроаблативная ремоделирующая терапия с помощью CO2-лазера. В литературе описано положительное влияние такой терапии на регенерацию эпителия вульвы и влагалища и внеклеточного матрикса, коллагеновых структур, на активацию фибробластов и, как результат, на образование новых коллагеновых и эластиновых волокон, что позволяет преодолеть симптомы. Однако безопасность и эффективность такого лечения требуют подтверждения при проведении исследований высокого качества.
Выводы
Проведенный нами анализ данных литературы позволил сделать следующие выводы:
1. Распространенность ГУМС чрезвычайно высока (от 50 до 90% женщин в постменопаузе), но точных сведений нет из-за сокрытия урогенитальных расстройств самими пациентками и необращения к врачу. В отсутствие терапии для ГУМС характерно прогрессирующее течение.
2. Среди факторов риска развития ГУМС особое значение имеют длительность менопаузы, низкий социально-образовательный статус пациенток, наличие хронических соматических заболеваний, курение и злоупотребление спиртным, ятрогенные причины (химио-, лучевая и гормональная терапия; операции на яичниках).
3. Основной механизм патогенеза ГУМС связан с гипоэстрогенией и эстрогенной депривацией, что запускает каскад изменений в эпителии урогенитального тракта, в подслизистых структурах, снижение кровотока, изменение микробиоты вагинальной среды; дисбаланс мышц тазового дна.
4. Можно предположить дополнительное влияние на развитие симптомов ГУМС ряда других факторов патогенеза: роль кишечной микробиоты, усиление процессов перекисного окисления липидов и снижение защитной роли антиоксидантной системы; влияния дисбаланса андрогенов. Однако эти механизмы нуждаются в дальнейшем изучении.
5. Разнообразие методик лечения пациенток с ГУМС косвенно подтверждает, что пока не разработан идеальный, универсальный альтернативный способ. Микроаблативная ремоделирующая терапия с помощью CO2-лазера достаточно перспективна для купирования симптомов ГУМС, но необходимо подтверждение ее эффективности и безопасности при проведении исследований высокого методологического качества.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — М.Р. Оразов, В.Е. Радзинский, Л.М. Михалева
Сбор и обработка материала — М.Р. Оразов, Е.А. Хрипач, Е.Д. Долгов, М.Б. Хамошина, Е.С. Силантьева, П.В. Балан
Написание текста — М.Р. Оразов, Е.А. Хрипач
Редактирование — М.Р. Оразов, В.Е. Радзинский
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — M.R. Orazov, V.E. Radzinskii, L.M. Mikhaleva
Data collection and processing — M.R. Orazov, E.A. Khripach, E.D. Dolgov, M.B. Khamoshina, E.S. Silant’eva, P.V. Balan
Text writing — M.R. Orazov, E.A. Khripach
Editing — M.R. Orazov, V.E. Radzinskii
Authors declare lack of the conflicts of interests.