Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Шварев Е.Г.

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Дикарева Л.В.

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Зоева А.Р.

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Тишкова О.Г.

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Зайцева О.Е.

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Патология эндометрия и клинико-диагностическое значение гликоделина

Авторы:

Шварев Е.Г., Дикарева Л.В., Зоева А.Р., Тишкова О.Г., Зайцева О.Е.

Подробнее об авторах

Прочитано: 2689 раз


Как цитировать:

Шварев Е.Г., Дикарева Л.В., Зоева А.Р., Тишкова О.Г., Зайцева О.Е. Патология эндометрия и клинико-диагностическое значение гликоделина. Российский вестник акушера-гинеколога. 2023;23(2):53‑62.
Shvarev EG, Dikareva LV, Zoeva AR, Tishkova OG, Zaitseva OE. Pathology of the endometrium and the clinical and diagnostic value of the glycodelin. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2023;23(2):53‑62. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/rosakush20232302153

Рекомендуем статьи по данной теме:

Введение

Эпидемиологические и этиопатогенетические аспекты хронического эндометрита и гиперпластических процессов в эндометрии

Сформировавшиеся за последние годы особенности демографического и эпидемиологического перехода, тесно связанные с проблемой воспроизводства населения, во многом определяют распространение доброкачественных и злокачественных опухолей различных локализаций [1, 2]. Убедительным доказательством этому является тенденция к росту заболеваемости гормонально-зависимыми опухолями репродуктивных органов — неясному во многом феномену середины 70-х годов прошлого столетия, детальное объяснение которому еще предстоит дать эпидемиологам [3]. Актуальность проблемы гиперпластических процессов в эндометрии (ГПЭ) среди прочей гормонально-зависимой патологии обусловлена высокой частотой их выявления (особенно в пременопаузе), возможностью рецидивирования и малигнизации, в связи с чем вопросы совершенствования диагностики, лечения и оценки его эффективности остаются весьма важными [4—6].

ГПЭ рассматриваются как фенотипически различный спектр морфологических изменений слизистой оболочки матки, характеризующийся патологической пролиферацией желез эндометрия, сопровождающийся увеличением железисто-стромального соотношения более 1:1, с риском развития клеточной атипии и малигнизации [7—9].

Распространенность ГПЭ, по данным различных авторов, колеблется в широких пределах — от 6 до 40%, нарастая с возрастом, при этом рецидивирование достигает 30—60%, а риск малигнизации — 3—10% [10—12].

По результатам популяционного исследования, обобщенная частота развития ГПЭ (данные тестирования 63 688 образцов эндометрия) составила 133 случая на 100 тыс. женского населения, максимум (386 случаев на 100 тыс.) приходился на возраст 50—54 года, а минимум (6 случаев на 100 тыс.) на возраст моложе 30 лет [13, 14].

Принято считать, что в основе формирования гиперпластических процессов в миоэндометрии лежат патофизиологические механизмы, связанные с локальными нарушениями тканевого гомеостаза, обусловленные его повреждением различными неблагоприятными факторами [15]. В настоящее время отчетливо обозначилась взаимосвязь роста заболеваемости ГПЭ и раком эндометрия (РЭ) с увеличением средней продолжительности жизни, частоты «болезней цивилизации», таких как ановуляция, хроническая гиперэстрогения в сочетании с ожирением, сахарным диабетом и гиперинсулинемией [16].

Между тем Я.В. Бохманом еще в 1972 г. была представлена теория о существовании двух патогенетических вариантов РЭ (гормонально-зависимого и гормонально-независимого), свидетельствующая о патогенетической неоднородности заболевания, применимая в том числе для объяснения формирования ГПЭ [17]. На неоднородность патогенеза ГПЭ указывает также и концепция A. Ferenczy и M.M. Gelfand (2002) [18], подразумевающая наличие «двух путей» их развития: гиперплазии или неоплазии, что предполагает не только различное клиническое течение заболевания, но и риск появления предраковых форм. По мнению И.В. Кузнецовой [19], формирование ГПЭ нельзя рассматривать только как последовательное увеличение степени тяжести пролиферативных, структурных и клеточных изменений.

Считается, что в большинстве случаев ГПЭ без атипии — это итог абсолютной или относительной гиперэстрогении, тогда как ГПЭ с клеточной атипией представляет собой прогрессирующее моноклональное, мутационное повреждение, часто с независимым от гормонального воздействия локальным ростом [20, 21]. Различие между указанными гистотипами ГПЭ важно оценивать не только с точки зрения патогенетической разнородности, но и с позиции выбора метода лечения, оценки прогноза заболевания [22—24].

За последние годы показано, что воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) могут явиться своего рода «дебютом» других, нередко более тяжелых по клиническому течению и осложнениям процессов [25]. Опубликованные данные подтверждают представление о том, что воспаление способствует развитию наиболее распространенных доброкачественных гинекологических заболеваний, таких как аномальные маточные кровотечения (АМК), миома матки (ММ), эндометриоз, ГПЭ, РЭ и, конечно, хронический эндометрит (ХЭ). С использованием метода секвенирования установлена связь нарушенного состава эндометриальной микробиоты с указанными заболеваниями [26—29].

ХЭ, как известно, это клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки. При этом нарушается соотношение процессов пролиферации и апоптоза, возникает дисбаланс продукции воспалительных цитокинов и факторов роста, дисфункция стероидных гормонов [30, 31]. Многочисленные цитокины, хемокины, факторы роста и транскрипции играют важную роль в возникновении доброкачественных гинекологических заболеваний, инициируют сложные механизмы избыточной пролиферации, неоангиогенеза, прогрессирования поражения [32]. Именно ХЭ рассматривается рядом исследователей как фон, способствующий развитию в органе дисрегенераторных и гиперпластических процессов [33, 34]. Так, Е.М. Демидова [35] представила сведения о том, что в 76,5% наблюдений пусковым механизмом избыточной клеточной пролиферации выступала инфекция, а R. Garry и соавт. [36] указали при этом, что новые эндометриальные клетки имеют стромальное происхождение как следствие клеточной дифференциации в пределах базального слоя, а не остатков желез, как предполагали ранее.

Представление о вирусной этиологии ХЭ занимает в наши дни одно из ведущих мест среди причин его развития, причем некоторые авторы указывают на формирование тенденции к преобладанию вирусной инфекции над бактериальной. Характерной при этом считается связь между выявлением в эндометриальной ткани вирусной инфекции и появлением очаговых форм ГПЭ [37—39].

А.Л. Унанян и соавт. [40] отмечают, что сочетание ХЭ и инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) имеет онкологическую значимость, оценивая его как «крайне неблагоприятный дуэт, характеризующийся повышенным риском раковой трансформации эндометрия».

Предполагается также, что травматические повреждения матки при хроническом воспалении и соответствующих условиях способны вызывать мутации клеток, приводящие к формированию неопластической трансформации различной степени тяжести в зависимости от индивидуальных генетических и эпигенетических факторов [41].

Молекулярно-биологические маркеры в диагностике ХЭ и ГПЭ

Как известно, современный алгоритм обследования пациенток с патологией эндометрия включает изучение данных анамнеза, оценку клинических симптомов (при их наличии), комплексное микробиологическое исследование (бактериоскопию, pH-метрию) влагалищного содержимого, оценку результатов посевов для выявления условно-патогенной микрофлоры, ПЦР-диагностику отделяемого цервикального канала и материала из полости матки (для идентификации микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам), трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза с трехмерной реконструкцией и трехмерной энергетической допплерографией на 5—7-й и 22—25-й дни менструального цикла (МЦ), данные пайпель-биопсии и/или офисной гистероскопии на 7—11-й день, гистологического исследования биоптата эндометрия, а также определения уровня альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ) в менструальных выделениях (МВ) на 2—3-й день [42].

Между тем у традиционно используемых для диагностики патологии эндометрия методов есть ряд недостатков, причем наиболее существенными из них остаются невысокие эффективность и прогностическая значимость, обусловленные оценкой единственного или сочетания однотипных по своему биологическому значению показателей. Нередко при этом не учитываются особенности нарушений различных звеньев патогенеза, что также снижает точность выставляемого диагноза и оценки прогноза развития заболевания [43—45].

В качестве одного из перспективных подходов к определению выраженности патологических процессов в эндометрии некоторыми учеными предлагается комплексное изучение МВ. Интерес к этой биологической жидкости (БЖ) в качестве объекта исследования объясняется не только научным любопытством из-за ее малой изученности, но и тем, что раз в месяц, в достаточном объеме (в норме до 80 мл) МВ самопроизвольно изливаются из полости матки и могут быть легко собраны пациентками для проведения лабораторных анализов [46, 47].

Рассматривая МВ как диагностически значимую БЖ для поиска маркеров патологии эндометрия, следует отметить, что еще в 70—80-е годы прошлого столетия в МВ и в некоторых тканях репродуктивной системы человека был иммунохимически идентифицирован антигенный компонент с первоначально многочисленными названиями, связанными с местом его обнаружения и физиологической роли: плацентарный альфа-2-глобулин, хорионический альфа-2-микроглобулин (ХАГ-2), плацентарный альфа-2-микроглобулин (ПАМГ-2), маточный альфа-2-протеин (AUP), прогестеронзависимый эндометриальный протеин (PEP), плацентарный протеин (РР-14), ассоциированный с беременностью эндометриальный альфа-2-глобулин (альфа2-PEG), гликоделин A, гликоделин S, специфический альфа-2-микроглобулин (САМГ), белковый фактор фертильности (БФФ). Подтверждено иммунохимическое сходство указанных антигенов, а общепринятым названием для них стал гликоделин, причем приоритет открытия нового белка был отдан российским ученым [48, 49].

Согласно данным М.С. Бочковой и соавт. [50] описываемый белок имеет четыре дифференциально гликозилированные изоформы: GdA, GdF, GdC и GdS, выявляемые в различных органах репродуктивной системы. Наиболее изученной среди них является изоформа — гликоделин A (GdA), которая секретируется децидуальным железистым эпителием и накапливается в процессе беременности в амниотической жидкости и плазме материнской крови. Уровень GdA также во многом характеризует состояние фертильной функции эндометрия, дает разнонаправленные биологические эффекты, в частности, модулирует эндокринную функцию и дифференцировку клеток трофобласта.

Роль GdA в регуляции иммунной системы заключается, по мнению авторов, в ингибировании пролиферации T- и B-лимфоцитов, подавлении цитотоксичности NK-клеток, индукции апоптоза активированных клеток CD4+, моноцитов и NK-клеток, угнетении активности цитотоксических T-лимфоцитов и подавление функциональной активности макрофагов и дендритных клеток. Считается, что GdA повышает уровень регуляторных T-лимфоцитов, сдвигает баланс Th1/Th2 в сторону Th2 и индуцирует толерантный фенотип в дендритных клетках.

Значительная вариабельность концентрации гликоделина в периферической крови в норме и при патологических состояниях пока не позволяет использовать его в качестве надежного клинического теста. Гораздо более информативным и практически значимым для оценки функции эндометрия оказалось определение количества этого маркера в МВ, куда он попадает непосредственно из отторгающейся в фазе десквамации ткани. Так, в серии работ, выполненных Д.Д. Петруниным и соавт. [51], показано, что количество гликоделина в МВ оказалось значительно больше, чем в периферической крови (8—40 и 4—16 нг/мл соответственно). Самый высокий уровень гликоделина в клетках желез функционального слоя эндометрия был выявлен с 19—21-го дня менструального цикла (МЦ) с максимальным иммуноокрашиванием в конце лютеиновой фазы. Однако особо важным для практики является факт идентификации гликоделина в МВ фертильных и бесплодных женщин, но с сохраненной при этом овуляцией. В пределах чувствительности метода иммунодиффузии (1—2 мкг/мл) гликоделин не выявляется в МВ женщин с первичным бесплодием (синдром поликистозных яичников — СПКЯ), ановуляторными циклами и в выделениях при ациклических маточных кровотечениях [52].

Определены критерии функционального состояния эндометрия по уровню гликоделина в МВ. Так, по данным Л.В. Посисеевой и соавт. [53], содержание маркера от 16 до 64 мкг/мл соответствует полноценной секреторной фазе трансформации эндометрия, 2—12 мкг/мл — недостаточности лютеиновой фазы, ниже 2 мкг/мл — ановуляции, а при концентрации от 128 мкг/мл и выше — прервавшейся беременности [54].

G. Waites и S. Bell [55] установлено, что гликоделин можно рассматривать как один из информативных маркеров, характеризующих состояние рецептивности тканей репродуктивных органов. Показательным в этой связи оказалось статистически достоверное снижение содержания гликоделина в сыворотке крови и эндометриальной ткани больных с ХЭ (с характерной для этого заболевания нарушенной циклической перестройкой слизистой оболочки полости матки) по сравнению с эндометрием здоровых женщин, сохранившим дифференцировку, это важный факт, который следует учитывать на этапе прегравидарной подготовки [56].

Данные, представленные Yu.S. Tatarinov и соавт. [57] и А.А. Колесниченко и Ю.А. Петровым [58], свидетельствуют о существовании функциональных различий, проявляющихся в особенностях интенсивности синтеза гликоделина в эндометрии у пациенток с полноценной и задерживающейся циклической трансформацией при формировании внутриматочной патологии. Так, выявление у пациенток с ХЭ аномально низких уровней гликоделина в МВ и ткани эндометрия позволяет (за исключением абсолютной гипопрогестеронемии) использовать тест в качестве простого способа оценки функционального состояния матки. Относительно несложная методика тестирования может быть удобной и информативной как для неинвазивной диагностики ХЭ, так и для последующей оценки эффективности на этапах проводимого лечения.

Кроме пациенток с патологией репродукции и воспалением внутренних половых органов содержание гликоделина было также изучено в очагах эндометриоза, экстрактах доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы, яичников и тела матки, в частности, обнаружена его способность стимулировать дифференцировку клеток аденокарциномы эндометрия в сторону менее злокачественного фенотипа [59—61].

Поскольку GdA является основным секреторным продуктом эндометрия во время лютеиновой фазы МЦ, а также выявляется на ранних сроках беременности и при некоторых опухолях органов женской репродуктивной системы U. Jeschke и соавт. [62] считают целесообразным учитывать динамику содержания этого маркера в БЖ и тканях не только для оценки морфофункционального состояния эндометрия, но и степени риска формирования опухолей этой локализации.

J. Ben-Nagi и соавт. [63] с целью изучения содержания гликоделина, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (IGFBP-1), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-10 (IL-10), фактора некроза опухоли альфа (TNFa) и остеопонтина у 23 больных в пременопаузе с субмукозной ММ (выявленной с помощью трехмерной соногистерографии с контрастированием) был проведен иммуноферментный анализ эндометриальных смывов (ЭС). Отмечено, что содержание гликоделина и IL-10 в исследуемом материале оказалось значительно ниже, чем у здоровых женщин в контрольной группе.

Сходные данные о динамике уровней IGFBP-1 и гликоделина в ЭС до гистероскопической полипэктомии у 150 пациенток и после нее представили M. Elbehery и соавт. [64]. Содержание IGFBP-1 оценивали с помощью иммунорадиометрического, а гликоделин — с использованием иммуноферментного метода. Показано, что уровни гликоделина и IGFBP-1 до операции были значительно ниже в группе больных с полипами эндометрия (ПЭ) по сравнению с аналогичными показателями у пациенток контрольной группы (p<0,001 для каждого). Важно отметить, что уровни указанных маркеров полностью восстановились вскоре после выполненной операции.

Иные сравнительные данные о содержании гликоделина в плазме крови и в ЭС больных с ММ и ПЭ (диагноз был поставлен при трансвагинальном ультразвуковом исследовании) представлены S. Richlin и соавт. [65]. С использованием иммуноферментного анализа было показано, что содержание гликоделина в ЭС у пациенток с ПЭ оказалось значительно выше, чем у пациенток контрольной группы с неизмененным эндометрием. У больных с ММ также отмечено увеличение уровня гликоделина в ЭС по сравнению с этим показателем в контрольной группе, но оно не было статистически значимым. Авторы делают вывод, что на фоне роста ММ и ПЭ происходит заметное повышение уровней гликоделина в плазме крови и в ЭС.

M. Demir и соавт. [66] сравнивали содержание гликоделина, интегрина aVβ3 и PGF2a в ЭС на протяжении МЦ у пациенток с СПКЯ, ММ, эндометриомой и у женщин контрольной группы. Уровень интегрина aVβ3 у больных с эндометриомой был значительно выше, чем в группе с ММ и пациенток контрольной группы. Содержание гликоделина у больных с эндометриомами (341,04±93,32 нг/мл), СПКЯ (p<0,01) и ММ (p<0,001) также превышало аналогичный показатель у пациенток контрольной группы (p<0,001).

С использованием иммуногистохимического метода K. Pugachev и соавт. [67] было изучено содержание гликоделин в 75 образцах тканей различных опухолей человека. Эктопическая экспрессия белка была отмечена в 5 из 14 образцов ткани РЭ и в 2 из 10 — рака яичников (РЯ). В опухолях желудка, толстой кишки, легких и новообразованиях некоторых других локализаций этот антиген выявлен не был, за исключением одного случая аденокарциномы легких. Отмечена зависимость динамики увеличения уровня маркера от степени дифференцировки опухолевых клеток и ее частичная утрата при появлении признаков малигнизации.

H. Koistinen и соавт. [68] также отмечают способность гликоделина влиять на степень дифференцировки эпителия органа-мишени. Доказательством тому служат результаты исследований с использованием клеточных линий у больных РЭ и раком молочной железы (РМЖ). Переход ДНК гликоделина в гликоделин-отрицательные клетки карциномы приводили к снижению экспрессии онкогенов, повышению экспрессии генов-супрессоров, нарастанию дифференцировки и снижению темпа роста опухоли. При этом ингибиторы гистоновой деацетилазы индуцировали синтез гликоделин в клетках аденокарциномы эндометрия по мере повышения степени ее дифференцировки.

Сравнительные данные использования иммуноферментного анализа для оценки содержания гликоделина в плазме пациенток со злокачественными опухолями половых органов и здоровых женщин были представлены I. Horowitz и соавт. [69]. Отмечено заметное повышение уровня гликоделина в плазме крови у больных РЭ, РЯ, раком шейки матки по сравнению с аналогичными показателями у пациенток контрольной группы. Выраженная экспрессия мРНК и гликоделина обнаружена в опухолевых тканях больных РЯ и РЭ. Выявленное увеличение содержания гликоделина может, по их мнению, свидетельствовать (с учетом отмеченных его иммуносупрессивных свойств) о тенденции к генерализации указанных новообразований.

L. Hautala и соавт. [70] обнаружили у больных РЭ некоторое различие в структурах изоформ гликанов по сравнению с ранее описанным GdA в неизмененном эндометрии человека. Для выявления связанного с РЭ так называемого реактивного гликоделина авторами был разработан оригинальный метод гистохимического окрашивания. Показано, что «реактивный гликоделин» обильно накапливался именно в железах аденокарциномы эндометрия и практически отсутствовал в неизмененном эндометрии, где отмечалось высокое содержание изоформы GdA, что свидетельствовало о специфичности указанного маркера.

Целью исследования M. Lenhard и соавт. [71] была оценка влияния иммуносупрессивной изоформы GdA, определяемой в опухолевой ткани больных РЭ, на клиническое течение и прогноз заболевания. У 292 пациенток в ткани аденокарциномы эндометрия иммуногистохимическим методом определяли GdA. Установлено, что исследуемый антиген отличался не только механизмом гликозилирования, но и своей биологической активностью и именно уровень его экспрессии имел важное прогностическое значение при оценке выживаемости больных РЭ. Описанная особенность среди прочих известных факторов (в частности, степени дифференцировки опухоли) может быть связана с иммуносупрессивными свойствами маркера.

С учетом прогестеронзависимости гликоделина E. Mandelin и соавт. [72] было предложено использовать его в качестве прогностического маркера для уточнения степени дифференцировки опухоли у пациенток с серозным РЯ. Установлено и подтверждено наличие гликоделина в цитоплазме опухолевых клеток, тогда как эндотелий сосудов не имел гликоделина. Наиболее показательным оказался факт экспрессии гликоделина при высокодифференцированных опухолях (в 79% наблюдений) по сравнению с низкодифференцированными (51%; p<0,0001). Отмечена также тенденция к снижению содержания гликоделина в ткани опухоли по мере прогрессирования стадии заболевания. К этому следует добавить, что больные с гликоделин-положительными опухолями имели более высокую, чем с гликоделин-отрицательными, 5-летнюю выживаемость (55% против 39%; p<0,0001). Таким образом, увеличение уровня гликоделина в периферической крови и опухолевой ткани при серозном РЯ свидетельствует, по мнению авторов, о более благоприятном прогнозе заболевания, что предположительно связано с влиянием гликоделина на повышение степени дифференцировки опухоли.

J. Cui и соавт. [73] показали, что гликоделин специфически экспрессируется при различных злокачественных новообразованиях, в частности, таких как РЭ, РЯ и РМЖ. Отмечена корреляция уровня гликоделина с гистотипом опухоли и вариантом клинического прогноза у больных. Авторы указывают на способность гликоделина регулировать пролиферацию, дифференцировку и инвазию раковых клеток, стимулировать неоангиогенез и функцию иммунных клеток, включая моноцитарно-макрофагальные, естественные клетки-киллеры, тесно связанные с процессом формирования новообразований. Полагают, что гликоделин является перспективным биохимическим маркером для диагностики и прогнозирования развития опухоли, а с учетом выраженности его иммунорегуляторных эффектов может рассматриваться и в качестве возможного объекта для лечения больных раком.

На возможность оценки прогноза у больных РМЖ в зависимости от уровня экспрессии гликоделина в опухолевой ткани сообщали N. Shabani и соавт. [74]. По их данным, более благоприятный прогноз был отмечен у пациенток с высоким содержанием гликоделина в отсутствие метастазов опухоли в подмышечных лимфатических узлах. Напротив, низкий уровень гликоделина, а также метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов свидетельствовали об ухудшении прогноза. С учетом полученных результатов авторы высказались о возможности использования оценки уровня гликоделина в качестве прогностического критерия течения опухоли этой локализации.

Как известно, неоангиогенез играет важную роль в процессе формирования различных новообразований. Возможный механизм ангиогенных эффектов гликоделина, опосредованных через VEGF, с одновременным увеличением содержания гликоделина при развитии опухолей репродуктивных органов описали M. Song и соавт. [75]. По их мнению, гликоделин не только обладает известными иммуносупрессивными свойствами, но и играет важную роль в неоваскуляризации на этапах развития опухоли.

Трудным и пока во многом нерешенным остается вопрос о способах оценки эффективности гормонотерапии у больных с ГПЭ. Как известно, для этого чаще всего выполняются повторные, поэтапные биопсии эндометрия, однако из-за болезненности процедуры согласие на ее выполнение пациентки дают не всегда. Этим среди прочих причин объясняется необходимость поиска простых по выполнению и методике исследования показателей морфофункционального состояния эндометрия, которые можно было бы определять многократно на амбулаторном этапе лечения [76—78].

В публикации J. Gao и соавт. [79] было показано, что в ткани эндометрия вырабатывается GdA, причем мРНК GdA высоко экспрессируется в чувствительных к прогестинам железистых эпителиальных клетках. Однако до сих пор остается неясным механизм экспрессии гена GdA.

K. So и соавт. [80] подтвердили, что гликоделин содержит четыре изоформы с различными биологическими функциями, при этом динамику уровня изоформы GdA в различных БЖ и тканях следует учитывать не только с позиции диагностики, но и чувствительности опухоли к проводимой гормональной терапии (на это также указывает появление признаков секреторной трансформации желез эндометрия).

K. Ohta и соавт. [81] показали, что применение препаратов прогестерона индуцирует выработку эндометрием многочисленных биологически активных веществ, одним из которых является гликоделин. Согласно представленным данным, гликоделин вызывает торможение фазы G1/S с одновременным повышением регуляции ингибиторов циклинзависимой киназы, способствуя тем самым подавлению роста клеток. Таким образом, индуцированная прогестероном экспрессия гликоделина может, по крайней мере, частично угнетать рост эпителия в фазе секреции. Отмеченную особенность следует учитывать при планировании гормональной терапии у больных с патологией эндометрия.

Л.З. Полищук и соавт. [82] описаны морфологические и биохимические критерии чувствительности аденокарциномы эндометрия к гормональной терапии с использованием теста на содержание гликоделина в ткани опухоли и ЭС. Как известно, степень морфофункциональных изменений в опухолевой ткани эндометрия при прогестинотерапии зависит от степени дифференцировки, убывая по мере ее снижения. Так, первые признаки нарастания уровня гликоделина в ЭС были отмечены у больных с высокодифференцированной аденокарциномой уже после введения 3,0 г 17α-оксипрогестерона капроната. При снижении степени дифференцировки опухоли положительная реакция на выявление маркера наступала позже, после получения пациенткой 6,0—8,0 г препарата. Предлагаемый комплексный подход (изучение структурных изменений ткани и уровня гликоделина в ЭС) к оценке гормонального патоморфоза опухоли позволяет, по мнению авторов, не только оценить степень ее гормоночувствительности, но и сформировать индивидуальный прогноз заболевания.

Заключение

Как было отмечено, гликоделин — это гликопротеин семейства липокалинов, экспрессируемый, главным образом, в репродуктивных тканях и прежде всего в секреторном и децидуализированном эндометрии (называемый поэтому рядом авторов «белком фертильности»). Накопленный опыт свидетельствует о возможности использования гликоделина не только в качестве показателя функционального состояния органов репродуктивной системы, но и диагностического теста для выявления беременности на ранних сроках и риска развития ее осложнений.

С учетом ассоциации гликоделина с процессом развития ряда воспалительных, предопухолевых и опухолевых заболеваний репродуктивных органов сфера оценки его содержания в различных БЖ может быть расширена и рассматриваться в качестве одного из перспективных способов диагностики и оценки эффективности лечения.

Важной особенностью предлагаемого диагностического подхода является возможность одновременного проведения не только биохимического, но и некоторых других лабораторных исследований МВ и ЭС. Атравматичность, техническая простота забора материала (в том числе повторного) позволяют рекомендовать его использование в условиях женских консультаций. Учитывая многообразие функций данного гликопротеина, наличие у него кроме описанных также контрацептивных свойств, можно рассчитывать на расширение области его применения в практической гинекологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Л.В. Дикарева, Е.Г. Шварев

Сбор и обработка материала — Е.Г. Шварев, А.Р. Зоева, О.Г. Тишкова, О.Е. Зайцева

Написание текста — Е.Г. Шварев

Редактирование — Е.Г. Шварев, Л.В. Дикарева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — L.V. Dikareva, E.G. Shvarev

Data collection and processing — E.G. Shvarev, A.R. Zoeva, O.G. Tishkova, O.E. Zaitseva

Text writing — E.G. Shvarev

Editing — E.G. Shvarev, L.V. Dikareva

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Литература / References:

  1. Аксель Е.М., Виноградова Н.Н. Статистика злокачественных новообразований женских репродуктивных органов. Онкогинекология. 2019;3:64-78.  https://doi.org/10.52313/22278710_2018_3_64
  2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:6:394-424.  https://doi.org/10.3322/caac.21492
  3. Siegel R, Miller K, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:1:7-30.  https://doi.org/10.3322/caac.21590
  4. Чернуха Г.Е., Асатурова А.В., Иванов И.А., Думановская М.Р. Структура патологии эндометрия в различные возрастные периоды. Акушерство и гинекология. 2018;8:129-134.  https://doi.org/10.18565/aig.2018.8.129-134
  5. Адамян Л.В., Мельникова Н.С., Касян В.Н. Патология эндометрия в постменопаузе: нужен ли ультразвуковой скрининг? Проблемы репродукции. 2019;25:2:113-119.  https://doi.org/10.17116/repro201925021113
  6. Zhao J, Hu Y, Zhao Y, Chen D, Fang T, Ding M. Risk factors of endometrial cancer in patients with endometrial hyperplasia: implication for clinical treatments. BMC Womens Health. 2021;21:1:312.  https://doi.org/10.1186/s12905-021-01452-9
  7. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. Long-term study of «untreated» hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985;56:2:403-412. 
  8. Mills AM, Longracre TA. Endometrial hyperplasia. Semin Diagn Pathol. 2010;27:4:199-214.  https://doi.org/10.1053/j.semdp.2010.09.002
  9. Jin Young Jeong, Sung Ook Hwang Banghyun Lee, Kidong Kim, Yong Beom Kim, Sung Hye Park, Hwa Yeon Choi. Risk factors of progression to endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A retrospective cohort study. PLoS One. 2020;15:12:e0243064. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243064
  10. Michelle T Doherty, Omolara B Sanni, Helen G Coleman, Chris R Cardwell, W Glenn McCluggage, Declan Quinn, James Wylie, Úna C McMenamin. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020;15:4:e0232231. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0232231
  11. Clarke M, Devesa S, Harvey S, Wentzensen N. Hysterectomy-corrected uterine corpus cancer incidence trends and differences in relative survival reveal racial disparities and rising rates of nonendometrioid. Cancers. J Clin Oncol. 2019;37:22:1895-1908. https://doi.org/10.1200/jco.19.00151
  12. Soja M, Masternak M, Piwowarczyk I, Janas Ł, Szyłło K, Nowak M. Analysis of the results of invasive diagnostic procedures in patients referred to gynecologic department due to abnormal uterine bleeding. Prz Menopauzalny. 2020;19:4:155-159.  https://doi.org/10.5114/pm.2020.101942
  13. Reed SD, Newton KM, Clinton WL, Epplein M, Garcia R, Allison K, Voigt LF, Weiss NS. Incidence of endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol. 2009;200:6:678.e1-6.  https://doi.org/10.1016/j.ajog.2009.02.032
  14. Ghoubara A, Emovon E, Sundar S, Ewies A. Thickened endometrium in asymptomatic postmenopausal women — determining an optimum threshold for prediction of atypical hyperplasia and cancer. J Obstet Gynaecol. 2018;38:8:1146-1149. https://doi.org/10.1080/01443615.2018.1458081
  15. Ikhena DE, Bulun SE. Literature review on the role of uterine fibroids in endometrial function. Reprod Sci. 2018;25:5:635-643.  https://doi.org/10.1177/1933719117725827
  16. Jie Zhao, Yongting Hu, Yanan Zhao, Dongmei Chen, Tingfeng Fang, Miao Ding. Risk factors of endometrial cancer in patients with endometrial hyperplasia: implication for clinical treatments. BMC Womens Health. 2021;21:1:312.  https://doi.org/10.1186/s12905-021-01452-9
  17. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. М.: Книга по требованию; 2012;464. 
  18. Ferenczi A, Gelfand MM. In: Gynecology according to Emil Nowak. Ed. Bereka J., Adashi I., Hillard P. M.: Practice; 2002;267. (In Russ.).
  19. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. М. 2009;48. 
  20. Сабанцев М.А., Шрамко С.В., Левченко В.Г., Волков О.В., Третьякова Т.В. Гиперплазия эндометрия без атипии и с атипией. Гинекология. 2021;23:1:18-24.  https://doi.org/10.26442/20795696.2021.1.200666
  21. Sugiyama Y, Gotoh O, Fukui N, Tanaka N, Hasumi K, Takazawa Y, Noda T, Mori S. Two distinct tumorigenic processes in endometrial Endometrioid adenocarcinoma. Am J Pathol. 2020;190:1:234-251.  https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2019.09.022
  22. Niamh Conlon, Arnaud Da Cruz Paula, Charles W Ashley, Sheila Segura, Louise De Brot, Edaise M da Silva, Robert A Soslow, Britta Weigelt, Deborah F DeLair. Endometrial carcinomas with a «serous» component in young women are enriched for DNA mismatch repair deficiency, Lynch syndrome, and POLE exonuclease domain mutations. 2020;44:5:641-648.  https://doi.org/10.1097/pas.0000000000001461
  23. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коссович Ю.М., Коган Е.А., Демура Т.А. Хронический эндометрит и ВПЧ: тревожные новости. Роль сочетания ВПЧ-инфекции и хронического эндометрита в патогенезе злокачественных опухолей эндометрия. Status Praesens. 2012;3:21-25. 
  24. Connor E, Rose P. Management strategies for recurrent endometrial cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2018;18:9:873-885.  https://doi.org/10.1080/14737140.2018.1491311
  25. Серов В.Н., Тихомиров А.Л. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов. Методическое пособие. М. 2012.
  26. Marina RS Walther-António, Jun Chen, Francesco Multinu, Alexis Hokenstad, Tammy J Distad, E Heidi Cheek, Gary L Keeney, Douglas J Creedon, Heidi Nelson, Andrea Mariani, Nicholas Chia. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer. Genome Med. 2016;8:1:122.  https://doi.org/10.1186/s13073-016-0368-y
  27. Moreno I, Cicinelli E, Garcia-Grau I, Gonzalez-Monfort M, Bau D, Vilella F, De Ziegler D, 25Resta L, Valbuena D, Simon C. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am J Obstet Gynecol. 2018;218:6:602.e1-602.e16.  https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.02.012
  28. Chiara Agostinis, Alessandro Mangogna, Fleur Bossi, Giuseppe Ricci, Uday Kishore, Roberta Bulla. Uterine immunity and microbiota: a shifting paradigm front. Immunol. 2019;10:2387. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02387
  29. Natalia Mlodzik, Krzysztof Lukaszuk, Wlodzimierz Sieg, Grzegorz Jakiel, Roman Smolarczyk..Endometrial microbiota — do they mean more than we have expected? Ginekol Pol. 2020;91:1:45-48.  https://doi.org/10.5603/gp.2020.0010
  30. Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С., Титченко Ю.П. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13:5:21-27. 
  31. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит — руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013;64. 
  32. AlAshqar A, Reschke L, Kirschen GW, Borahay MA. Role of inflammation in benign gynecologic disorders: from pathogenesis to novel therapies. Biol Reprod. 2021;105:1:7-32.  https://doi.org/10.1093/biolre/ioab054
  33. Носенко М.А. Патогенетические нюансы хронического эндометрита. Международный журнал экспериментального образования. 2016;5:1:63-66. 
  34. Радзинский В.Е., Ипастова И.Д. Субклинические ВЗОМТ: от осознания опасности к программе действий. Status Praesens. Информационный бюллетень. 2017;6. 
  35. Демидова Е.М. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности. Акушерство и гинекология. 2005;6:11-13. 
  36. Garry R, Hart R, Karthigasu KA. Structural changes in endometrial basal glands during menstruation. BJOG. 2010;117:1175-1185. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2010.02630.x
  37. Тапильская Н.И., Гзгзян А.М., Коган И.Ю. Скрытые причины репродуктивных неудач. Вирусные инфекции в развитии хронического эндометрита. Status Praesens. Акушерство, гинекология, бесплодный брак. 2019;59:4:118-124. 
  38. Метлицкая М.А., Рогов Ю.И. Анализ частоты встречаемости папилломавирусной инфекции в гиперпластических процессах эндометрия и аденокарциномах. Медицинские новости. 2012;12:78-79. 
  39. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Волкова С.В., Хамошина М.Б., Михалева Л.М., Абитова М.З., Шустова В.Б. Хронический эндометрит у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Гинекология. 2020;22:3:15-20. 
  40. Унанян А.Л., Коссович Ю.М., Демура Т.А., Бабурин Д.В., Сидорова И.С., Ищенко А.И. Клинико-морфологические особенности хронического эндометрита у женщин с бесплодием. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2017;4;4:208-213. 
  41. Ордиянц И.М., Куулар А.А., Ямурзина А.А., Гусейнова Р.Г., Новгинов Д.С. Генетические и эпигенетические механизмы развития гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020;8;3:67-70. 
  42. Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Скальная В.С., Боровков И.М. Хронический эндометрит: состояние изученности проблемы. Гинекология. 2019;21:49-52. 
  43. Ghoubara A, Sundar S, Ewies AAA. Endometrial pathology in recurrent postmenopausal bleeding: observational study of 385 women. Climacteric. 2018;21:4:391-396.  https://doi.org/10.1080/13697137.2018.1461825
  44. Качалина Т.С., Мотовилова Т.М., Боровкова Л.В., Гречканев Г.О., Пономарева И.В., Пучкова Т.Н., Мартьянцева И.В., Замыслова В.П., Зиновьева О.С., Чикалова К.И., Сиротина Л.З. Интегративная оценка биомаркеров менструальной крови в диагностике неопухолевой патологии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;3:121-126.  https://doi.org/10.18565/aig.2019.3.121-126
  45. Shari Boeckstaens, Sara Dewalheyns, Ruben Heremans, Radhika Vikram, Dirk Timmerman, Thierry Van den Bosch, Jan Y Verbakel. Signs and symptoms associated with uterine cancer in pre- and postmenopausal women. Heliyon. 2020;11:6:e05372. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e05372
  46. Maybin JA, Critchley HO. Menstrual physiology: implications for endometrial pathology and beyond. Hum Reprod Update. 2015;21:748-761.  https://doi.org/10.1093/humupd/dmv038
  47. Eremichev R, Kulebyakina M, Alexandrushkina N, Nimiritsky P, Basalova N, Grigorieva O, Egiazaryan M, Dyikanov D, Tkachuk V, Makarevich P. Scar-free healing of endometrium: tissue-specific program of stromal cells and its induction by soluble factors produced after damage front. Front Cell Dev Biol. 2021;9:616893. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.616893
  48. Татаринов Ю.С., Посисеева Л.В., Петрунин Д.Д. Специфический альфа2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. М.—Иваново: МИК; 1998.
  49. Посисеева Л.В., Герасимов А.М., Петрова У.Л. Гликоделин в акушерско-гинекологической практике: прошлое, настоящее, будущее. Проблемы репродукции. 2020;26:3:11-22.  https://doi.org/10.17116/repro20202603111
  50. Бочкова М.С., Заморина С.А., Тимганова В.П., Храмцов П.В., Раев М.Б. Роль гликоделина в регуляции иммунной системы в контексте развивающейся беременности. Медицинская иммунология. 2019;21:4:603-616.  https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-4-603-616
  51. Петрунин Д.Д., Козляева Г.А., Татаринов Ю.С., Цагараева Т.М., Шевченко О.П. Плацентарный альфа-2-микроглобулин — специфический белок фертильности. Акушерство и гинекология. 1981;6:16-17. 
  52. Петрунин Д.Д., Татаринов Ю.С., Щербакова Л.А., Мурашов В.А., Олефиренко Г.А. Содержание фермента альфа-2-микроглобулина фертильности у женщин с нормальным менструальным циклом и на ранних стадиях беременности. Вопросы охраны материнства и детства. 1988;2:50-52. 
  53. Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Татаринов Ю.С. Белки репродуктивной системы человека в акушерстве и гинекологии. Иваново: Иваново; 2006.
  54. Посисеева Л.В., Воронцов Д.М., Петрова У.Л. Иммунохимические показатели репродуктивного здоровья супружеских пар с внематочной беременностью в анамнезе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19:3:22-28.  https://doi.org/10.17116/rosakush20191903122
  55. Waites GT, Bell SC. Immunohistological localization of human pregnancy-associated endometrial alpha-2 globulin (alpha-2 PEG), a glycosylated-lactoglobulin homologue, in the decidua and placenta during pregnancy. J Reprod Fertil. 1989;87:1:291-300. 
  56. Olena O. Taranovska, Volodymyr K. Likhachov, Ludmyla M. Dobrovolska, Oleg G. Makarov, Yanina V. Shymanska. Possibility for non-invasive diagnosis of chronic endometritis in women at risk during pregravid preparation. Wiad Lek. 2019;72:1:64-67. 
  57. Tatarinov YuS, Sherbakova LA, Olefirenko GA, Petrunin DD. Protein factor of fertility in malignancies. Tumor Biology. 1990;11:3:113-119. 
  58. Колесниченко А.А., Петров Ю.А. Хронический эндометрит и невынашивание беременности. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2019;10:2:313-317.  https://doi.org/10.17513/mjpfi.2019.10.2
  59. Seppälä M, Taylor RN, Koistinen H, Koistinen R, Milgrom E. Glycodelin: a major lipocalin protein of the reproductive axis with diverse actions in cell recognition and differentiation. Endocr Rev. 2002;23:4:401-430.  https://doi.org/10.1210/er.2001-0026
  60. Koistinen H, Seppälä M, Nagy B, Tapper J, Knuutila S, Koistinen R. Glycodelin reduces carcinoma-associated gene expression in endometrial adenocarcinoma cells. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:6:1955-1960. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2005.05.073
  61. Болтовская М.Н., Старосветская Н.А. Гликоделин как потенциальный маркер опухолей женской половой системы. Архив патологии. 2008;4:51-55. 
  62. Jeschke U, Kuhn C, Mylonas I, Schulze S, Friese K, Mayr D, Speer R, Briese V, Richter DU, Haase M, Karsten U. Development and characterization of monoclonal antibodies for the immunohistochemical detection of glycodelin A in decidual, endometrial and gynaecological tumour tissues. Histopathology. 2006;48:4:394-406.  https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2006.02351.x
  63. Ben-Nagi J, Miell J, Mavrelos D, Naftalin J, Lee C, Jurkovic D. Endometrial implantation factors in women with submucous uterine fibroids. Reprod Biomed Online. 2010;21:5:610-615.  https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2010.06.039
  64. Elbehery MM, Nouh AA, Mohamed ML, Alanwar AA, Abd-Allah SH, Shalaby SM. Insulin-like growth factor binding protein-1 and glycodelin levels in uterine flushing before and after hysteroscopic polypectomy. Clin Lab. 2011;57(11-12):953-957. 
  65. Richlin SS, Ramachandran S, Shanti A, Murphy AA, Parthasarathy S. Glycodelin levels in uterine flushings and in plasma of patients with leiomyomas and polyps: implications for implantation. Hum Reprod. 2002;78:271.  https://doi.org/10.1016/s0015-0282(02)04203-6
  66. Demir M, Ince O, Ozkan B, Kelekci S, Sutcu R, Yilmaz B. Endometrial flushing alpha(V)beta(3) integrin, glycodelin and PGF2alpha levels for evaluating endometrial receptivity in women with polycystic ovary syndrome, myoma uteri and endometrioma. Gynecol Endocrinol. 2017;33:9:716-720.  https://doi.org/10.1080/09513590.2017.1318276
  67. Pugachev KK, Tatarinov YuS, Tsareva TIu, Shimbireva IB, Krivonosov SK.The cellular localization of the fertility alpha 2-microglobulin in tumors of the reproductive system. Vopr Onkol. 1990;36:7:845-849. 
  68. Koistinen H, Laura C, Hautala LC, Seppälä M, Ulf-Håkan Stenman U, Laakkonen P, Koistinen R. The role of glycodelin in cell differentiation and tumor growth. Scand J Clin Lab Invest. 2009;69:4:452-459.  https://doi.org/10.1080/00365510903056023
  69. Horowitz IR, Cho C, Song M, Flowers LC, Santanam N, Parthasarathy S, Ramachandran S. Increased glycodelin levels in gynecological malignancies. Int J Gynecol Cancer. 2001;11:3:173-179.  https://doi.org/10.1046/j.1525-1438.2001.01017.x
  70. Hautala LC, Pang PC, Antonopoulos A, Pasanen A, Lee CL, Chiu PCN, Yeung WSB, Loukovaara M, Bützow R, Haslam SM, Dell A, Koistinen H. Altered glycosylation of glycodelin in endometrial carcinoma. Lab Invest. 2020;100:7:1014-1025. https://doi.org/10.1038/s41374-020-0411-x
  71. Lenhard M, Heublein S, Kunert-Keil C, Vrekoussis T, Lomba I, Ditsch N, Mayr D, Friese K, Jeschke U. Immunosuppressive glycodelin A is an independent marker for poor prognosis in endometrial cancer BMC Cancer. 2013;13:616.  https://doi.org/10.1186/1471-2407-13-616
  72. Mandelin E, Lassus H, Seppälä M, Leminen A, Gustafsson J-A, Cheng G, Bützow R, Koistinen R. Glycodelin in ovarian serous carcinoma: association with differentiation and survival Cancer Res. 2003;63:19:6258-6264. https://doi.org/10.1016/s0090-8258(03)00262-2
  73. Cui J, Liu Y, Wang X. The roles of glycodelin in cancer development and progression. Front Immunol. 2017;8:1685. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01685
  74. Shabani N, Mylonas I, Kunert-Keil C, Briese V, Janni W, Gerber B, Friese K, Jeschke U. Expression of glycodelin in human breast cancer: immunohistochemical analysis in mammary carcinoma in situ, invasive carcinomas and their lymph node metastases. Anticancer Res. 2005;25:3A:1761-1764.
  75. Song M, Ramaswamy S, Ramachandran S, Flowers LC, Horowitz IR, Rock JA, Parthasarathy S. Angiogenic role for glycodelin in tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:16:9265-9270. https://doi.org/10.1073/pnas.151151198
  76. Hutt S, Tailor A, Ellis P, Michael A, Butler-Manuel S, The role of biomarkers in endometrial cancer and hyperplasia: a literature review. Chatterjee J Acta Oncol. 2019;58:3:342-352.  https://doi.org/10.1080/0284186x.2018.1540886
  77. Travaglino A, Raffone A, Saccone G, Insabato L, Mollo A, De Placido G, Zullo F. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: A systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2019;98:9:1086-1099. https://doi.org/10.1111/aogs.13587
  78. Youssef MY, Mohamed MA. Could E-Cadherin and CD10 Expression be used to differentiate between atypical endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma? Int J Gynecol Pathol. 2019;38:2:128-137.  https://doi.org/10.1097/pgp.0000000000000492
  79. Gao J, Mazella J, Seppala M, Tseng L. Ligand activated hPR modulates the glycodelin promoter activity through the Sp1 sites in human endometrial adenocarcinoma cells Mol Cell Endocrinol. 2001;176:1-2:97-102.  https://doi.org/10.1016/s0303-7207(01)00450-6
  80. So KH, Lee CL, Yeung WS, Lee KF. Glycodelin suppresses endometrial cell migration and invasion but stimulates spheroid attachment. Reprod Biomed Online. 2012;24:6:639-645.  https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.03.004
  81. Ohta K, Maruyama T, Uchida H, Ono M, Nagashima T, Arase T, Kajitani T, Oda H, Morita M, Yoshimura Y. Glycodelin blocks progression to S phase and inhibits cell growth: a possible progesterone-induced regulator for endometrial epithelial cell growth. Mol Hum Reprod. 2008;14:1:17-22.  https://doi.org/10.1093/molehr/gam081
  82. Полищук Л.З., Шварев Е.Г., Володин М.А., Ганина К.П. Морфофункциональная оценка гормоночувствительности рака эндометрия при лечении прогестагенами. Методические рекомендации. Киев. Республиканский центр научной медицинской информации. 1991.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.