Введение
К пролиферативным заболеваниям матки (сочетанным доброкачественным опухолям и гиперпластическим процессам матки) относятся миома матки, эндометриоз и гиперпластические процессы в эндометрии. Миома матки — распространенная доброкачественная опухоль у женщин, являющаяся причиной 2/3 гистерэктомий в России [1]. Эндометриоз — разрастание вне эндометриального слоя матки ткани, по морфологическим и функциональным характеристикам подобной эндометрию — тяжелое заболевание женщин репродуктивного возраста, отрицательно влияющее на общее состояние, работоспособность, качество жизни и фертильность [2, 3]. Гиперплазия эндометрия — патологический процесс слизистой оболочки матки, характеризующийся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [4, 5].
Практически все пролиферативные заболевания матки являются гормонально-зависимыми. Сочетанные пролиферативные заболевания — нередкая патология, поскольку имеются общие факторы риска (раннее менархе и/или поздняя менопауза, генетическая предрасположенность, некоторые элементы патогенетических механизмов, провоцирующие факторы: внутриматочные вмешательства и воспалительные заболевания в анамнезе, неблагоприятное воздействие факторов внешней среды) [3].
По литературным данным, частота сочетаний миомы матки с эндометриозом разнится и составляет 35—85%, с гиперпластическими процессами эндометрия — до 25%. По данным А.Н. Стрижакова и соавт. [6], сочетание миомы матки с аденомиозом в клинике оперативной гинекологии наблюдалось в 49%, по сведениям Н.А. Щукиной и соавт. [7] — у 31,9% оперированных пациенток репродуктивного возраста.
Несмотря на то, что миома матки и эндометриоз развиваются из мезенхимальных стволовых клеток и имеют отдельные общие механизмы патогенеза, в патогенезе миомы матки основная роль принадлежит нарушениям в синтезе и рецепции прогестерона, тогда как эндометриоз относится к эстрогензависимым или эстрогенассоциированным заболеваниям. Одной из ведущих причин развития гиперпластических процессов в эндометри, по мнению ведущих экспертов, является абсолютная или относительная гиперэстрогения [8, 9].
По сведениям С.В. Шрамко и соавт. [10], «...в узлах изолированной миомы матки уровень экспрессии генов прогестероновых рецепторов преобладает над уровнем эстрогеновых. В очагах аденомиоза показатели экспрессии генов эстрогеновых рецепторов доминируют над уровнем прогестероновых рецепторов. При сочетании миомы матки и аденомиоза уровни экспрессии генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов равнозначны».
Исследования у молодых (до 30 лет) женщин с миомой матки показали, что в клетках миомы по сравнению с неизмененным миометрием отмечается высокая экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона с превалирующей экспрессией рецепторов прогестерона; выраженная экспрессия рецепторов прогестерона коррелирует с большим количеством капилляров в опухолевой ткани и повышенным индексом пролиферации клеток (морфологически — формирование пролиферативных типов миомы) [11]. Таким образом, разнонаправленность патогенетических механизмов (эстрогеновая или прогестероновая зависимость) в числе прочих обусловливает трудности лечения сочетанных пролиферативных заболеваний [12—15].
Наиболее частыми симптомами заболеваний матки, связанных с доброкачественными пролиферативными процессами, являются болевой синдром (дисменорея, хроническая тазовая боль) и аномальные маточные кровотечения [16].
В дополнение к отдельным клиническим рекомендациям по лечению больных с миомой матки, эндометриозом и гиперпластическими заболеваниями эндометрия, неоднократно издававшимся и дополнявшимся в России [1, 2, 4], проект клинических рекомендаций по ведению пациенток с сочетанными доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия)» под редакцией академика Л.В. Адамян опубликован в 2015 г., имеются также работы по отдельным нозологическим формам по данной проблеме [10, 13, 14, 16, 17].
Лечение пациенток с миомой матки и варианты послеоперационной реабилитации регламентированы клиническими рекомендациями, обновленный формуляр которых утвержден в ноябре 2020 г. [1]. Стандарты медикаментозного лечения при миоме матки, прописанные в Российских клинических рекомендациях, идентичны зарубежным, в качестве препаратов первой линии чаще всего применяют агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), которые способны не только уменьшать патологическую симптоматику, но и временно воздействовать на объем миоматозных узлов (уровень убедительности рекомендаций — А, достоверности доказательств — 1a). Имеются сообщения, что аГнРГ значительно увеличивают процент апоптотических клеток миометрия у пациенток с миомой матки, что обеспечивает проапоптотический эффект терапии [18]. Стоит также отметить участие агонистов ГнРГ в реализации противоспаечных механизмов, что немаловажно для послеоперационной реабилитации [19, 20].
В 2006 г. создан Всемирный исследовательский фонд эндометриоза (WERF), в 2013 г. опубликован Консенсус по лечению эндометриоза (Global consensus on the management of endometriosis). В России ведущими специалистами подготовлены и утверждены клинические рекомендации [2]. Показано, что эндометриоз является хроническим заболеванием, при наблюдении пациенток следует избегать выжидательной тактики, приводящей к тяжелому инфильтративному поражению. Показано также, что эндометриоз является хирургическим заболеванием (основная цель лечения — радикальное удаление генитальных и экстрагенитальных гетеротопий в ходе органосберегающих операций) [2, 21]. В России общепризнанным считается комплексное лечение эндометриоза, которое сочетает в себе хирургический компонент и медикаментозную терапию. В федеральных клинических рекомендациях «Эндометриоз — 2020» в качестве терапии первой линии рекомендуется монотерапия прогестагенами в непрерывном режиме [2]. Препаратом выбора является диеногест — прогестаген 4-го поколения, производное гормона 19-нортестостерона, который характеризуется сходной с аГнРГ эффективностью по снижению уровня эстрогенов, а также выраженной прогестагенной, антиандрогенной и антипролиферативной активностью, способствующей атрофии эндометриоидных очагов. Сравнение диеногеста (2 мг/сутки) с различными формами аГнРГ демонстрирует равную клиническую эффективность при лучшей переносимости прогестагена (например, «приливы» и снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) встречаются достоверно чаще при лечении аГнРГ [2, 5, 6]. В федеральных клинических рекомендациях в качестве альтернативы пациенткам с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения также «...рекомендовано назначение аГнРГ (уровень убедительности рекомендаций — A, достоверности доказательств — 1)» [2]. В качестве одного из методов лечения рассматривается также внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел, хотя указывается на необходимость дальнейших исследований ее эффективности при эндометриозе [2].
Для пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии клинические рекомендации в качестве терапии первой линии предлагают левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы — ЛНГ-ВМС (уровень убедительности рекомендаций — A, достоверности доказательств — 1) [4]. По результатам обзора 2020 г., включившего 11 рандомизированных клинических исследований, частота регресса заболевания на фоне применения ЛНГ-ВМС значимо выше (в 3 раза) по сравнению с пероральными формами прогестагенов [22]. В случае противопоказаний к назначению ЛНГ-ВМС или отказа от ее применения рекомендуется терапия прогестагенами в непрерывном или пролонгированном циклическом режимах, причем прогестагены при использовании в циклическом режиме менее эффективны по сравнению с таковым в непрерывном режиме и применением ЛНГ-ВМС [4].
Рассматривая возможности приема отдельных препаратов для оптимального лечения сочетанных пролиферативных заболеваний, следует отметить, что аГнРГ включены в клинические рекомендации как средства медикаментозной терапии для купирования симптомов аномальных маточных кровотечений, болевого синдрома и для послеоперационной реабилитации [1, 15, 23—26]. Согласно клиническим протоколам лечения эндометриоза, аГнРГ могут быть рекомендованы пациенткам с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения [2, 8]. Подавление роста микроскопических регенерационных зачатков миомы матки в миометрии в сочетании с прямым антипролиферативным и проапоптотическим действием на очаги внутреннего и наружного эндометриоза приводит к снижению риска рецидива заболевания при сочетании эндометриоза и миомы матки [9].
Ряд исследователей отмечают, что аГнРГ обеспечивают уменьшение объема матки у пациенток с аденомиозом и миомой матки в течение 3 мес до 35% [27—29]. Для лечения гиперплазии эндометрия у пациенток с миомой матки и/или эндометриозом целесообразно применение аГнРГ [4]. Особую роль аГнРГ занимают в лечении субфертильности. Назначение аГнРГ с целью супрессии у женщин с эндометриозом (длинный протокол) перед проведением программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в течение 3—6 мес повышает шансы наступления клинической беременности более чем в 4 раза [30].
По данным Л.А. Озолини и соавт. [31] «...у пациенток в пременопаузальном периоде, имеющих гиперплазию эндометрия в сочетании с миомой матки малых размеров, при выборе гормонального лечения предпочтение следует отдавать аГнРГ, что обеспечивает лечение больных с гиперплазией эндометрия и значительное уменьшение размеров миомы матки (на 40—50%). Назначение гестагенов сопровождается меньшим числом побочных эффектов, однако не гарантирует исключения рецидивов гиперплазии эндометрия в течение первого года после окончания лечения, а также не обеспечивает уменьшения размеров миомы матки» [31]. По мнению И.А. Лапиной и Н.И. Насыровой [13], «...у пациенток пременопаузального периода, имеющих гиперплазию эндометрия в сочетании с миомой матки малых размеров или аденомиозом, при выборе гормонального лечения предпочтение следует отдавать аГнРГ или ЛНГ-ВМС. Назначение данных групп препаратов обеспечивает лечение при гиперплазии эндометрия, в то время как применение агонистов вызывает еще и значительное уменьшение размеров матки при миоме и аденомиозе (на 40—50%). Назначение дидрогестерона не гарантирует исключения рецидивов гиперплазии эндометрия в течение первого года после окончания лечения, а также не обеспечивает уменьшение размеров миомы матки».
С.А. Леваков, Э.В. Жукова [32] полагают, что «...на сегодняшний день аГнРГ (аналоги ГнРГ) являются наиболее изученными и широко применяемыми гормональными препаратами для терапии миомы матки, однако эти препараты вызывают значительную гипоэстрогению, поэтому их использование ограничено. Однако эта терапия показана при наличии сочетанной патологии матки».
Л.А. Озолиня и соавт. [33] свидетельствуют об эффективности комплексного гормонального лечения (аГнРГ, затем дифференцированное применение КОК, пероральных гестагенов на срок до 6—12 мес или системы «Мирена») у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста при сочетанной гормонально-зависимой патологии (миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы в эндометрии). Клинические проявления сочетанных заболеваний (мено- и метроррагии, приводящие к анемизации, рост миоматозных узлов, болевой синдром) регрессировали в 98% наблюдений. Авторы полагают, что у пациенток пременопаузального и позднего репродуктивного возраста данное комплексное лечение может являться альтернативой хирургическому [33].
Терапия аГнРГ — сравнительно безопасная терапия, характеризующаяся щадящим воздействием на жировой и углеводный обмен, функцию печени и почек, отсутствием гиперандрогенных эффектов (акне, себорея, гирсутизм) и оптимизирующая в ряде наблюдений проведение органосохраняющей операции и послеоперационную реабилитацию у женщин репродуктивного возраста.
В своей практике у пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями матки мы применяем отечественный препарат «Бусерелин-депо» (Buserelin 3,75 мг) внутримышечно 1 раз в 28 дней — 3—4 инъекции, что приводит к уменьшению симптомов и дает возможность в ряде случаев отсрочить операцию и провести предоперационную подготовку (и, в том числе, антианемическую терапию), а также считаем, что препарат является оптимальным вариантом для послеоперационной реабилитации.
По нашему мнению, назначение аГнРГ в программе послеоперационной реабилитации показано пациенткам с миомой матки, эндометриозом, а также сочетанными пролиферативными заболеваниями — миомой матки и эндометриозом, когда выполняется миомэктомия и/или органосберегающая операция по поводу эндометриоза. Особенно показано назначение аГнРГ при наличии миомы матки 0—1-го типа или узловой формы эндометриоза при вскрытии полости матки в процессе операции (для обеспечения периода аменореи для профилактики прогрессирования и/или возможности рецидива заболеваний), а также при наличии тяжелой хронической постгеморрагической анемии (в том числе для компенсации и лечения анемии в условиях аменореи). Мы применяем аГнРГ в режиме 3—4 инъекций, что обеспечивает период аменореи около полугода (протекание процессов репарации в более благоприятных условиях), не превышаем сроки использования препарата (в основном 3 депо-инъекции), что снижает риск развития известных гипоэстрогенных осложнений. Немаловажно, что отечественный препарат «Бусерелин-депо» (Buserelin 3,75 мг) в качестве альтернативы могут позволить себе пациентки со скромным материальным достатком. Терапия аГнРГ обеспечивает удобство в применении и дозировании, возможность удовлетворения потребности в высокоэффективной терапии современными отечественными препаратами. Мы также применяем аГнРГ как альтернативу хирургическому вмешательству у женщин с миомой матки и эндометриозом в пременопаузальный период, используя возможный переход медикаментозной аменореи в физиологическую.
Прогестагены. Диеногест
Диеногест обладает хорошей переносимостью, отсутствием выраженных побочных эффектов при его применении, возможностью длительного применения. Эффективность в купировании эндометриоз-ассоциированной боли к концу 24-й недели при применении диеногеста сопоставима с аГнРГ. Однако при назначении данного препарата стоит учитывать, что гестагены могут индуцировать пролиферацию в узлах миомы матки, что является противопоказанием при пролиферативных заболеваниях, сочетанных с миомой. Также стоит обратить внимание, что, согласно инструкции, основным показанием к применению диеногеста является исключительно эндометриоз. Побочными отрицательными явлениями применения гестагенов, снижающими качество жизни пациенток, являются возможные «прорывные» маточные кровотечения, особенно в течение первых трех месяцев применения, что приводит к утяжелению степени анемизации. У пациенток с эндометриозом, планирующих беременность, разрешено применение прогестагенов в циклическом режиме [2, 13]. В клинических рекомендациях [1] отмечается, что прогестагены не оказывают влияния на стабилизацию или уменьшение роста миоматозных узлов, поэтому не рекомендуется применять терапию прогестагенами при наличии миомы матки, особенно при ее субмукозной локализации. Для лечения пациенток с гиперплазией эндометрия применение прогестагенов в непрерывном режиме более эффективно по сравнению с циклическим.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)
У пациенток с миомой матки возможно использование КОК для контрацепции и купирования симптомов. Использование низкодозированных КОК снижает симптоматику на 40—50% [1].
В клинических рекомендациях РФ «Эндометриоз — 2020» применение КОК рекомендовано для контрацепции, эмпирической терапии, а также профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения, однако с более низкими уровнями доказательств [2, 34]. Наличие эстрогенного компонента в составе КОК для лечения эстрогензависимого заболевания заставляет обратить внимание на другие медикаментозные средства, эффективность которых подкреплена доказательными данными [2].
NB! Ввиду опасности тромботических и тромбоэмболических осложнений КОК не следует применять в течение первых двух месяцев послеоперационного периода, когда риск данных осложнений значительно повышен.
Левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы (ЛНГ-ВМС)
Левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система широко применяется для лечения сочетанных доброкачественных пролиферативных заболеваний. Нахождение ЛНГ-ВМС в полости матки до 60 мес обеспечивает гормональную терапию на продолжительный срок.
Согласно клиническим протоколам по лечению гиперплазии эндометрия, в качестве медикаментозной терапии первой линии рекомендовано локальное воздействие левоноргестрела в форме внутриматочной терапевтической системы (уровень убедительности рекомендаций — А, достоверности доказательств — 1) [4].
У пациенток с миомой матки применение ЛНГ-ВМС снижает кровопотерю, не оказывая воздействия на динамику роста миоматозных узлов. Система имеет относительные противопоказания при субмукозной миоме матки вследствие возможной экспульсии и неэффективного лечения маточных кровотечений [35].
В клинических рекомендациях РФ «Эндометриоз — 2020» [2] ЛНГ-ВМС также рассматривается в качестве лечебного средства, хотя указывается на необходимость дальнейших исследований. Хотя исследования по применению ЛНГ-ВМС при аденомиозе показали положительный результат, она не используется в качестве терапии первой линии; показаниями для ее назначения являются контрацепция, меноррагии. Немаловажно, что применение ЛНГ-ВМС позволяет не только оказывать терапевтический эффект при пролиферативных заболеваниях матки, но и в последующем служить этапом гормональной терапии для защиты эндометрия от нежелательных эстрогенных воздействий [13].
Подводя итог вышесказанному, возможности применения лекарственных препаратов у пациенток с пролиферативными заболеваниями матки можно обобщить в следующей таблице.
Возможности применения лекарственных препаратов у пациенток с пролиферативными заболеваниями матки [1, 2, 4]
| Заболевание | аГнРГ | Диеногест | Прогестагены | КОК | ВМС с левоноргестрелом |
| Миома | + | — | — | ± | ± |
| Эндометриоз | + | + | + | ± | + |
| ГПЭ | + | - | + | ± | + |
Заключение
Бесспорно, медикаментозная терапия при сочетанных пролиферативных доброкачественных заболеваниях матки сложна и требует поиска препарата с разнонаправленным и широким спектром воздействия. На выбор препарата влияет возраст пациентки, наличие репродуктивных планов, экстрагенитальных заболеваний, наличие и оценка показаний и противопоказаний к тому или иному методу лечения, время применения медикаментозного компонента (до или после оперативного вмешательства или в качестве основного вида лечения). Выделение доминантного заболевания в структуре сочетанного пролиферативного поражения играет немаловажную роль. Следует согласиться с мнением А.В. Кедровой и С.А. Левакова и соавт. [17] в том, что «...бессистемный выбор гормональных препаратов без учета особенностей таких больных часто приводит к гормонорезистентности в процессе терапии и, в конечном счете, к радикальной операции». Таким образом, только индивидуальный дифференцированный подход с учетом многих факторов позволяет решать сложные клинические задачи у пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Н.А. Щукина, С.Н. Буянова
Сбор и обработка материала — Т.А. Глебов, Н.Ю. Земскова, Е.Л. Бабунашвили, Е.В. Тихомирова
Написание текста — Н.А. Щукина, Н.Ю. Земскова, Т.А. Глебов
Редактирование — Н.А. Щукина, С.Н. Буянова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept of the study — N.A. Shchukina, S.N. Buyanova
Collecting and processing of data — T.A. Glebov, N.Yu. Zemskova, E.L. Babunashvili, E.V. Tikhomirova
Text writing — N.A. Shchukina, N.Yu. Zemskova, T.A. Glebov
Editing — N.A. Shchukina, S.N. Buyanova
Authors declare lack of the conflicts of interests.