Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.

Введение

Прогноз исхода беременности, осложненной угрозой невынашивания, относится к одной из актуальных проблем современного акушерства из-за высокой частоты этой патологии и неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов для матери и новорожденного [1, 2].

Согласно статистическим данным последних десятилетий даже в экономически развитых странах частота преждевременных родов (ПР) достаточно высока. В США, например, она достигает 13% [3—5]. В Российской Федерации с 2012 г. действует классификация невынашивания беременности, соответствующая рекомендациям ВОЗ, а частота ПР достигает 12% [6].

Перинатальные последствия ПР неблагоприятны: до 50% мертворожденных составляют недоношенные дети. При ПР перинатальная смертность в 30—40 раз выше, чем при срочных родах [7]. Самой распространенной причиной младенческой смертности является недоношенность [8]. Поскольку некоторые системы и органы ребенка завершают свое полноценное развитие на последних неделях гестации, ПР также служит причиной неврологических поражений у детей, в том числе инвалидизации [4, 9, 10].

Стоит отметить, что вероятность относительно благоприятного перинатального исхода прямо пропорциональна сроку гестации при рождении. При этом наиболее критическими и прогностически неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 нед гестации, когда чрезвычайно высока перинатальная смертность [8, 11—13].

Несомненно, что перед нами стоит не только медицинская, но и социальная проблема, для решения которой необходимы большие материально-экономические затраты, позволяющие улучшить качество жизни недоношенных детей [4, 14, 15]. Несмотря на все усилия и, казалось бы, комплексный подход к решению этой проблемы, частота ПР не снижается. В половине случаев невынашивания беременности причина остается неясной [15, 16].

В литературе приводятся разные статистические данные относительно распространенности той или иной причины невынашивания, однако лидирующую позицию в этиологии спорадических ранних выкидышей занимает хромосомная патология — до 88%, а на втором месте находится хронический метроэндометрит, который диагностируется у 63,3% женщин с привычным невынашиванием беременности [3]. Привычной потерей беременности считается самопроизвольное прерывание беременности 2 раза подряд и более в сроке гестации до 22 нед (American Society for Reproductive Medicine, Boston, USA, 2013; Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины, Москва, Россия, 2016; European Society of Human Reproductionand Embryology, Geneva, Switzerland, 2017). Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и ПР. Около 40% ПР и около 80% наблюдений преждевременного излития околоплодных вод обусловлены инфекционным фактором, являющимся триггером воспаления [17—21].

Факторы риска ПР можно разделить на две большие группы: социально-биологические и медицинские. К первым относятся психическое здоровье женщины, ее семейное положение, образ жизни, условия быта, профессиональные вредные факторы, а также факторы окружающей среды. К медицинским причинам можно отнести генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунные и тромбофилические факторы [22—24]. Обсуждая факторы риска ПР, нельзя не отметить осложненное течение гестации: угрозу прерывания беременности и перенесенные во время данной беременности инфекции [24—27].

Во II триместре причиной прерывания беременности нередко является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), частота которой у пациенток с привычным невынашиванием в РФ достигает 13—20%. Относительный риск этой патологии возрастает с увеличением числа индуцированных родов, а в III триместре ИЦН встречается в каждом третьем наблюдении [3, 28, 29]. Согласно исследованиям зарубежных авторов ИЦН встречается с частотой 1,5—13,5% [30, 31]. Число случаев интраамниотической инфекции при ИЦН достигает 50% [32]. Это позволяет сделать вывод, что ИЦН занимает большое место в структуре невынашивания беременности.

По определению Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, истмико-цервикальной недостаточностью можно считать укорочение шейки матки менее 25 мм и/или дилатацию цервикального канала более 10 мм ранее 37 нед в отсутствие клинической картины ПР [33, 34]. Частота бессимптомного укорочения шейки матки на ранних сроках гестации остается высокой, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований этой патологии.

Различают органическую и функциональную ИЦН. Органическая, или вторичная, или посттравматическая ИЦН, возникает в результате предшествующих оперативных вмешательств на шейке матке. В результате травмы мышечная ткань в составе шейки заменяется рубцовой, шейка становится более ригидной, теряет способность сокращаться и растягиваться [35]. Функциональная ИЦН является результатом изменения пропорционального соотношения между мышечной и соединительной тканью, шейка матки размягчается и перестает выполнять свою функцию во время беременности.

До 85% всей массы тканевого компонента шейки матки занимает коллаген. Концентрация цервикального гидроксипролина (аминокислота, входящая в состав коллагена) у небеременных женщин с ИЦН в анамнезе гораздо ниже, чем у женщин без таковой [36]. Причины этого неизвестны, но, вероятно, это является ключевым фактором в понимании механизма формирования цервикальной недостаточности.

В 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниотической инфекцией. Причиной тому служит утрата барьерной функции цервикальной слизи в связи с расширением и укорочение шейки матки. Сама инфекция также может выступать в качестве патогенетического фактора ИЦН, но механизм подобного влияния окончательно не установлен [37]. R. Romero и соавт. [38] в одной из своих работ исследовали амниотическую жидкость, полученную при амниоцентезе у женщин с признаками ИЦН, в ходе чего у 62,5% пациенток в амниотической жидкости отмечен рост тех же микроорганизмов, что и во влагалище, что подтверждает восходящий путь инфицирования [38]. В работе E. Bujold и соавт. [39] также подтверждается взаимосвязь интраамниотической инфекции и цервикальной недостаточности. В настоящее время неопровержим тот факт, что при ИЦН происходит инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, и, как следствие, его преждевременный разрыв, приводящий к ПР.

В нашей стране оптимальным методом диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию [34]. Большинство исследований, касающихся проблемы невынашивания беременности, основываются на определении длины шейки матки, начиная с 18-й недели гестации. По данным E. Vaisbuch и соавт. [40], длина шейки матки может начать бессимптомно укорачиваться с 14 нед гестации.

Появление ультразвуковых признаков ИЦН в начале II триместра свидетельствует о значительной степени тяжести этой патологии и повышает частоту перинатальных потерь, что ставит вопрос о необходимости проведения инвазивных методов коррекции [41].

Согласно данным исследований E. Vaisbuch и соавт. (2010) трансвагинальную цервикометрию рекомендовано проводить у всех беременных, начиная с 14—16 нед [40]. В нашей стране ультразвуковая цервикометрия в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ №572н от 01.11.12 проводится только в группах риска при выполнении первого (11—14 нед) и второго (18—21-я неделя) скринингового ультразвукового исследования (УЗИ).

R. Matijevic и соавт. [42] предложили определение pH влагалища как скринингового теста на наличие вагинальной инфекции. По их мнению, этот показатель прогнозирует ПР точнее, чем данные ультразвуковой цервикометрии.

Если по данным УЗИ длина шейки матки у женщины составляет ≤25 мм и имеется расширение цервикального канала при настоящей беременности, или есть указания на ИЦН в анамнезе, то согласно клиническому протоколу, разработанному междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины (МАРС), рекомендована следующая тактика:

— женщинам, имеющим 3 поздних выкидыша и/или ПР в анамнезе и более должен быть предложен вагинальный циркляж. В случае неудачного вагинального циркляжа при предыдущей беременности или при наличии измененных тканей шейки матки — абдоминальный циркляж;

— женщинам, имеющим 1—2 потери беременности или ПР в анамнезе показана выжидательная тактика и динамическая цервикометрия. Если длина шейки матки менее 25 мм в сроке менее 24 нед беременности, то рекомендуется циркляж или терапия прогестероном, или акушерский пессарий в сроке 23—26 нед.

— женщинам без факторов риска с длиной шейки матки ≤25 мм или с расширением цервикального канала более 10 мм в отсутствие хориоамнионита и схваток необходимо решить вопрос об экстренном циркляже и профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) в зависимости от срока гестации или терапия прогестероном. При наличии схваток роды следует вести как преждевременные и решить вопрос о токолизе и профилактике РДС.

Согласно данным исследования A. Shennan соавт. [43], а также D. Drassinower и соавт. [44] по результатам ультразвуковой цервикометрии решается вопрос о хирургической коррекции ИЦН, но нет неопровержимых доказательств в пользу лучших перинатальных исходов после наложенного циркляжа. В литературе описывается техника двойного циркляжа, при которой дистально накладывается второй шов, однако нет достоверных данных о пролонгировании беременности до более поздних сроков [45].

Несмотря на сложившуюся клиническую практику сочетания прогестерона, циркляжа и акушерского пессария, доказательства повышения эффективности профилактики ПР при комбинировании перечисленных методик отсутствуют [46, 47]. Проведение циркляжа не обеспечивает преимуществ для женщин со случайно выявленным укорочением шейки матки по данным УЗИ, не имеющих факторов риска ИЦН, например, ПР в анамнезе [48, 49].

К основным осложнениям после наложения швов на шейку матки относятся развитие воспалительных процессов, повышение тонуса матки, преждевременный разрыв плодных оболочек, расхождение или прорезывание швов. При ношении акушерского пессария основным осложнением является развитие вагинальной инфекции. Оба метода коррекции могут вызывать дискомфорт во влагалище, боли в области таза и поясницы, т.е. нарушение качества жизни беременной [50, 51].

Изучение цитокинов как медиаторов воспалительного ответа стало особенно актуальным в последние годы. Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, а также их уровень имеют прогностическое значение и отражают интенсивность воспаления [52]. Инфекционный агент или какой-либо другой флогоген¹ инициирует выработку макрофагами провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1 (ИЛ-1), который стимулирует выброс других медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., а также способствует синтезу протеиназ. Посредством паракринной регуляции ИЛ-1 стимулирует выработку других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. ФНО-альфа тоже является провоспалительным цитокином, который стимулирует синтез ИЛ-6 и является хемоаттрактантом для нейтрофилов; также он способствует синтезу белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка (СРБ). По данным некоторых исследований, повышение уровня СРБ и лейкоцитов в сыворотке крови достоверно ассоциировано с высоким риском ПР, что подтверждает инфекционный генез истмико-цервикальной недостаточности [53, 54]. Помимо перечисленного ФНО-альфа индуцирует коллагеназу. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует деятельность Т-лимфоцитов, усиливает активность нейтрофилов. K. Lee и соавт. [55], исследовав уровень ИЛ-6 в околоплодных водах, сделали вывод, что его повышение служит прогностически неблагоприятным признаком для пролонгирования беременности. Уровень ИЛ-6 в околоплодных водах при пролабировании плодного пузыря является наиболее ценным прогностическим признаком при угрозе ПР [56]. Одна из основных функций ИЛ-6 — иммунорегуляторное действие: он подавляет синтез провоспалительных цитокинов, ингибирует продукцию ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирует апоптоз нейтрофилов, тем самым завершая развитие воспалительной реакции [52]. В очаге воспаления провоспалительные цитокины активируют нейтрофилы, а активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые оказывают паракринное действие на макрофаги и аутокринное на нейтрофилы [52]. На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, которые активируют фибробласты и вместе с тем оказывают влияние на коллагеногенез и ремоделирование внеклеточного матрикса. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани одновременно увеличивают синтез коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеиназы и металлопротеиназы. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов. На мембране фибробластов обнаружен белок внеклеточного матрикса — фибронектин, который обладает адгезивными свойствами. Посредством образования фибрилл из фибробластов образуется рубец, состоящий их клеток и коллагена. Завершающим этапом воспаления является организация рубца, при которой происходит подавление синтеза и секреции коллагена и одновременно усиливается секреция коллагеназы, образуются малоактивные фиброциты. Нередко происходит переход острого воспаления в хроническое, поскольку под влиянием эндо- и экзогенных факторов в очаге воспаления из-за длительного течения макрофагической фазы не наступает фиброз как завершающий этап воспаления. Признаком активности макрофагов служит гиперцитокинемия [52, 57—59]. В исследовании корейских авторов четко прослеживается взаимосвязь между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-альфа) в амниотической жидкости и неблагоприятными перинатальными исходами у женщин с признаками ИЦН [60]. В 2016 г. в Корее было проведено еще одно исследование, в ходе которого ученые также подтвердили взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с самопроизвольным прерыванием беременности при наличии признаков цервикальной недостаточности [61]. Значимым для прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов является повышенный уровень ФНО-альфа и ИЛ-8 в околоплодных водах [62].

Для исключения микробной инвазии околоплодных вод и, как следствие, снижения риска развития инфекционных осложнений у матери было предложено проведение амниоцентеза перед наложением циркляжа. Не было получено достоверных данных в пользу улучшения перинатальных исходов при использовании этой тактики, так как лишь в 50% наблюдений был обнаружен рост микроорганизмов при культивировании околоплодных вод, что ставит под сомнение целесообразность подобной инвазивной диагностической процедуры [63]. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие инфекции не является обязательным для индукции процесса воспаления.

R. Romero и соавт. [64, 65] предложили концепцию «стерильного» воспаления. В ходе проведенных ими исследований у женщин с признаками ИЦН было выявлено достоверное повышение содержания в околоплодных водах провоспалительного цитокина ИЛ-6 как при наличии микробной инвазии, так и без нее. Подобные результаты были получены и в других исследованиях, в которых помимо уровня ИЛ-6 определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-8 (ММП) в околоплодных водах. Повышение содержания обоих маркеров свидетельствовало о внутриамниотическом воспалении независимо от наличия или отсутствия микробной инвазии [38, 66]. Позже были опубликованы результаты другого исследования, в ходе которого выявлено, что липополисахаридные комплексы, входящие в состав стенки бактериальной клетки, при ПР определяются во влагалище и околоплодных водах даже в отсутствие жизнеспособных патогенных микроорганизмов, что приводит к развитию воспаления [67]. При этом стоит отметить, что в случае наложения циркляжа на фоне положительных результатов культивирования амниотической жидкости (АЖ) перинатальный исход был достоверно хуже, а именно срок гестации при родоразрешении таких женщин был меньше, чем при родоразрешении женщин с отрицательным результатом культивирования околоплодных вод.

В исследованиях разных авторов доказано, что размножение патогенных микроорганизмов в АЖ приводит к повышению уровня липополисахаридов (ЛПС), которые, активизируя деятельность клеток фетального трофобласта, приводят к усиленному синтезу ими цитокинов. Последние, в свою очередь, выступают посредниками в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать—плацента—плод. При наличии воспаления в децидуальной ткани начинается экспрессия ИЛ-6, которую регулирует противовоспалительный цитокин ИЛ-10 [68].

Известно, что высокий уровень провоспалительных цитокинов может приводить к размягчению и укорочению шейки матки несколькими путями: ИЛ-1β и ФНО-альфа усиливают продукцию ферментов: ММП-1, ММП-3, ММП-9. В то же время ИЛ-1β снижает экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ. Эти ферменты разрушают волокна коллагена и эластина в межклеточном мат-риксе шейки матки [69]. Повышение в АЖ уровней ИЛ-8, ФНО-альфа под действием ЛПС продемонстрировано в работе N. Kanayama и соавт. (1995), в которой подчеркивается, что такое увеличение уровней цитокинов приводило к появлению маточных сокращений [70].

Для более точного прогнозирования риска ПР рекомендовано определение уровня сразу нескольких биохимических маркеров в сочетании с клиническими признаками угрозы ПР. Так, S. Lee и соавт. (2016) предложили одновременно определять уровни пяти цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, MIP-1, ФНО-альфа) и пяти металлопротеиназ (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9) [71].

В последнее время многие ученые заняты поиском прогностических биохимических маркеров, позволяющих выявить женщин с высоким риском ПР. На роль таких маркеров претендуют ММП, которые в настоящее время мало изучены в акушерстве.

ММП — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс соединительной ткани. ММП являются представителями цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз. Их роль важна во многих физиологических процессах, таких как эмбриогенез, морфогенез, ремоделирование тканей, а также отмечено повышение их активности при патологических процессах, например, при злокачественном росте и при сердечно-сосудистых заболеваниях [72, 73]. Большинство ММП секретируются в неактивных формах и в обычных условиях их количество незначительно, однако активация этих ферментов посредством внеклеточных факторов приводит к разрушению белков, которые окружают клетку [74—76]. На активность ММП влияют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП), которые блокируют разрушение внеклеточного матрикса [73]. Под воздействием воспалительных цитокинов усиливается синтез металлопротеиназ, а их источниками являются такие клетки, как макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы [52, 73].

Классификация металлопротеиназ по специфичности представлена в таблице.

Классификация металлопротеиназ

Имеются данные о повышении уровней ММП у женщин, имеющих в анамнезе ПР [77, 78]. Во время беременности и родов происходит ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки за счет разрушения коллагеновых волокон и эластина. Так, C. Ulrich (2019) провел эксперимент на лабораторных мышах, применив к ним ингибиторы металлопротеиназ, что отсрочило роды. Кроме того, в этом исследовании использовали очищенные металлопротеиназы 2 и 9, применяя их к участкам миометрия человека, что усилило сократительную активность ткани, в то время как ингибиторы ММП-2 и 9 уменьшали сократительный ответ миометрия [78].

Своевременное выявление начальных признаков ИЦН может значительно снизить частоту перинатальных потерь. По мнению зарубежных авторов, исследования, в которых сочетаются ультразвуковая цервикометрия и определение биохимических маркеров угрозы ПР, могут обеспечить более персонифицированный и патогенетически обоснованный подход к лечению угрозы и профилактике ПР [79].

Таким образом, существующий в настоящее время так называемый комплексный подход к ведению пациенток с укороченной шейкой матки (гестагены, акушерский пессарий, циркляж) является своеобразным «тормозом» для применения дифференцированных, патогенетически об-основанных методов диагностики, профилактики и коррекции при данном осложнении беременности, так как, проведя все три мероприятия, врач уверен в том, что сделано все возможное. Сочетание ультразвуковой цервикометрии с измерением биохимических маркеров, участвующих в процессах, которые связаны с ремоделированием шейки матки накануне родов, позволит прогнозировать невынашивание беременности на ранних этапах. Поскольку шейка матки является иммунокомпетентным органом, в состав которого помимо соединительной ткани входят иммунные клетки, изучение уровней ММП и цитокинов позволит найти дифференцированные подходы к выбору тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки.

Участие авторов:

Концепция исследования — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.V. Novikova, T.S. Budykina

Data collection and processing — L.A. Dal’nikovskaya, N.V. Biryukova, I.V. Klimova

Text writing — L.A. Dal’nikovskaya

Editing — S.V. Novikova, L.A. Dal’nikovskaya

Authors declare lack of the conflicts of interests.

---

¹ — phlogosis — (лат.) воспаление.