Эндометриоз в постменопаузе

Эндометриоз — эстрогензависимое хроническое заболевание, при котором эндометриальные железы и строма обнаруживаются вне полости матки. Более 80 млн женщин в мире страдают этим заболеванием [1]. Обычно эндометриоз рассматривается как проблема репродуктивного возраста, приводящая к синдрому хронической тазовой боли и бесплодию [2]. Считается, что эндометриоз угасает с наступлением менопаузы. Но в литературе описаны наблюдения рецидива заболевания в постменопаузе: как побочный эффект гормонального лечения или без него, а также случаи эндометриоза, диагностированные впервые.

История эндометриоза в научной литературе начинается с 1690 г., когда Даниэль Кристиан Шрон в своей диссертации «Disputatio Inauguralis Medica de Ulce ribus Ulceri» описал клиническую картину заболевания, тождественного современному представлению об эндометриозе. Он не только дал клиническую характеристику, но и описал макроскопические признаки пораженных органов (цит. по [1]). И только через 250 лет появились первые сообщения о постменопаузальном эндометриозе. В 1942 г. Edgar Haydon описал первое наблюдение постменопаузального эндометриоза у 78-летней женщины, которая ранее не лечилась по поводу данного заболевания (цит. по [3]). В 1960 г. R. Kemper и соавт. [4] сообщили о 136 наблюдениях эндометриоза у женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 85 лет. В 1980 г. R. Punnonen и соавт. [5] наблюдали 11 пациенток с постменопаузальным эндометриозом яичников и высказали гипотезу о «роли экстрагландулярного синтеза эстрогенов» в развитии заболевания, так как большинство пациенток страдали ожирением.

До настоящего времени прошло множество сообщений о постменопаузальном эндометриозе: клинические случаи, ретроспективные анализы, гистологические исследования, объясняющие патофизиологию заболевания. Это дает право утверждать, что эндометриоз является проблемой не только репродуктивного периода.

Сложно оценить распространенность эндометриоза в репродуктивном возрасте, поскольку значения варьируют в широких пределах в зависимости от изучаемой популяции и метода исследования. Еще тяжелее оценить распространенность эндометриоза среди женщин пери- и постменопаузального возраста. Согласно данным немногочисленных исследований распространенность эндометриоза среди женщин пери- и постменопаузального возраста составляет 2—5% [1, 3]. В 1955 г. E. Henriksens [6] обследовал 1000 пациенток с эндометриозом старше 20 лет, из которых 37 (3,7%) были менопаузального возраста. В другом наблюдательном исследовании B. Ranney из 350 женщин, оперированных по поводу эндометриоза, 17 (4,8%) были в постменопаузе [7]. В 1980 г. R. Punnonen и соавт. [5] показали, что в обследуемой группе (женщины с эндометриозом яичников) частота постменопаузального эндометриоза в среднем составила 2,2%, а средняя продолжительность менопаузы до момента постановки диагноза — 7,3 года. В 1984 г. та же исследовательская группа проанализировала истории болезни 801 женщины разных возрастных групп, которые имели оперативные вмешательства в анамнезе по разным гинекологическим причинам в период с 1969 по 1976 г. Показано, что 19% из них имели эндометриоз, а случаи данной патологии в постменопаузе наблюдались у 2,5% женщин [8]. В недавнем ретроспективном эпидемиологическом исследовании D. Haas и соавт. [9] проанализировали 42 079 наблюдений хирургически подтвержденного эндометриоза в клиниках Германии. У 1074 (2,55%) женщин из этого числа выявлен постменопаузальный эндометриоз (возраст от 55 до 95 лет). Следует отметить, что 9 пациенток были в крайне преклонном возрасте (от 80 до 90 лет).

Несмотря на то что существует множество теорий, объясняющих патофизиологию эндометриоза, до сих пор данное заболевание считается неизученным. Постменопаузальный эндометриоз еще более сложен, поскольку до конца неясно: это продолжение имеющегося заболевания или развитие de novo. В ряде публикаций, касающихся случаев постменопаузального эндометриоза, не было упоминаний об имеющихся симптомах в репродуктивном возрасте или обнаружении заболевания во время предыдущих оперативных вмешательств. В серии наблюдений, изученных M. Morotti и соавт. [10], сообщалось о 72 женщинах с постменопаузальным эндометриозом, из которых только 11 (15,3%) имели в анамнезе эндометриоидные гетеротопии. Подобные случаи заболевания может объяснить теория целомической метаплазии. Однако эта теория не объясняет экстраперитонеальный эндометриоз в постменопаузе [11, 12]. Если считать постменопаузальный эндометриоз продолжением ранее имевшегося заболевания, то теория ретроградной менструации Сампсона могла бы объяснить, по крайней мере, некоторые случаи. Действительно, эндометриоз может быть обнаружен у 7% рожавших женщин и иметь бессимптомное течение [1, 11, 13]. Эти неучтенные случаи заболевания вполне могут прогрессировать в постменопаузе и давать клинические проявления. Патогенетические звенья прогрессирования эндометриоза в менопаузе можно объяснить с точки зрения «теории эстрогенового порога» [11, 14, 15]. Независимо от того, когда возник эндометриоз, известно, что решающую роль в патогенезе заболевания играют эстрогены. Главными источниками эстрогенов в постменопаузе являются жировая ткань, надпочечники и кожа, где происходит конверсия андрогенов с образованием эстрона (Е₁) [11, 16]. Е₁ преобразуется в эстрадиол (Е₂ — активную форму эстрогенов) при участии 17β-гидроксилазы 1-го типа в эндометриоидной ткани. Однако в отличие от нормальной ткани эндометрия, в которой присутствует 17β-гидроксилстероиддегидрогеназа 2-го типа (17β-ГСД), в эндометриоидной ткани Е₂ не метаболизируется [16, 17]. Вследствие этого локальный уровень Е₂ в эндометриоидной ткани повышается. Эстрогены стимулируют циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) по принципу положительной обратной связи, что увеличивает образование простагландинов Е₂ — потенциальных стимуляторов ароматазы [11]. Ароматаза — фермент, который катализирует конверсию андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Ароматаза повышает экспрессию белков острой регуляции стероидогенеза, которые способствуют проникновению холестерола в митохондрии, что инициирует продукцию эстрогенов [11, 12]. Таким образом, запускается «порочный круг», который способствует пролиферации очагов и прогрессированию заболевания посредством аутокринного и паракринного эффектов [11, 17].

Если это представление точно, возможно, эндометриоз способен к самовоспроизведению, очаги сами продуцируют эстрогены, и заболевание прогрессирует даже при низкой концентрации эстрадиола в сыворотке [18].

ЗГТ особенно важна для женщин, перенесших стерилизацию по поводу эндометриоза яичников в молодом возрасте [18—21]. Роль гормонотерапии в развитии рецидивов эндометриоза изучалась во многих исследованиях.

В крупном рандомизированном исследовании R. Matorras и соавт. [22] приняли участие 172 женщины, перенесшие двустороннюю аднексэктомию с гистерэктомией или без нее по поводу эндометриоза. Через 4 нед после операции 115 из них получали ЗГТ: трансдермальный эстрадиол 50 мкг 2 раза в неделю и микронизированный пероральный прогестерон 200 мг в день 14 дней в месяц. Пациентки контрольной группы (n=57) не получали ЗГТ и плацебо. Срок наблюдения составил 45 мес. При этом в группе ЗГТ отмечено 4 случая рецидива эндометриоза (0,91% в год), в группе без ЗГТ — ноль. Кроме того, исследователи обратили внимание на то, что двусторонняя аднексэктомия без гистерэктомии, а также перитонеальные эндометриоидные инфильтраты более 3 см являются факторами риска развития рецидивов эндометриоза на фоне приема ЗГТ [22].

В другом рандомизированном исследовании 123 пациентки, перенесшие тотальную гистерэктомию с придатками по поводу эндометриоза, были разделены на четыре группы: 17 — контрольная группа без ЗГТ, 50 принимали монотерапию эстрогенами, 16 — комбинированную эстрогенгестагенную терапию в циклическом режиме, 24 — комбинированную эстрогенгестагенную терапию в непрерывном режиме. В ходе наблюдения выявлено 4 (8%) наблюдения рецидива эндометриоза только в группе, получавшей монотерапию эстрогенами [23].

На основании результатов рандомизированных исследований были сформулированы ключевые положения рекомендаций EMAS и IMS относительно ведения пациенток с эндометриозом в анамнезе [21, 24—26]:

1. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) показана женщинам с билатеральной аднексэктомией до среднего возраста менопаузы и вопрос о ее назначении должен решаться у женщин старшего возраста с тяжелыми вазомоторными симптомами.

2. Пациенткам с эндометриозом в анамнезе рекомендован непрерывный комбинированный режим МГТ вне зависимости от того, была ли произведена гистерэктомия или нет. Это поможет снизить риск рецидива заболевания и малигнизации оставшихся очагов эндометриоза.

3. Назначение препаратов, произведенных на основе трав, следует применять с осторожностью, поскольку их эффективность должным образом не изучена и они могут включать эстрогенподобные компоненты с непредсказуемым действием у таких пациенток.

5. При появлении симптомов, свидетельствующих о возможном рецидиве заболевания, например болей, необходимо приостановить лечение и провести обследование пациентки.

Тамоксифен (ТМ) — нестероидное производное трифенилэтилена, оказывает антиэстрогеновое действие на ткани молочной железы, в связи с чем широко применяется у больных раком молочной железы в качестве противорецидивной терапии. В то же время ТМ оказывает эстрогеноподобное действие на эндометрий [27]. В 1993 г. впервые был описан случай распространенного генитального эндометриоза, потребовавший хирургического вмешательства, у пациентки 50 лет, получавшей в течение 2 лет адъювантную терапию ТМ по поводу рака молочной железы [3, 27]. В 1994 г. появилось сообщение о развитии эндометриоза и эндометриоидной карциномы желудочно-кишечного тракта у пациентки 57 лет, получающей ТМ после оперативного лечения по поводу рака молочной железы. В 1999 г. появилась публикация о том, что у 62-летней женщины на фоне адъювантной терапии ТМ возникли множественные полиповидные эндометриоидные очаги в матке, на фоне которых позднее развилась эндометриальная карцинома. Авторы назвали данную опухоль «базалома» [1, 28]. С 2000 г. опубликовано множество сообщений о связи лечения ТМ и развитием эндометриоза и карциномы. Несмотря на то что не представлено убедительных данных о причинах и следствии такой взаимосвязи, эксперты сделали вывод, что использование ТМ в постменопаузе при раке молочной железы может увеличивать риск развития эндометриоза и эндометриальной карциномы [28].

Поскольку эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, а после менопаузы уровень эстрогена невысок, можно задаться вопросом, имеются ли гистологические особенности эндометриоидных поражений в этом периоде. T. Toki и соавт. [29] рассмотрели образцы эктопической и эутопической эндометриоидной ткани 21 женщины с постменопаузальным эндометриозом. Очаги эндометриоза оставались биологически активными, имели пролиферативную активность и реагировали на гормональную стимуляцию даже при низком уровне эстрогенов в постменопаузе [29, 32].

Основным клиническим проявлением постменопаузального эндометриоза служит хроническая тазовая боль. Другие симптомы могут быть связаны с расположением эндометриоидных очагов [2]. В литературе описано множество разных локализаций эндометриоза в постменопаузе, включая эндометриоз кожи и печени. Кроме того, были сообщения об обструкции толстой кишки и мочеточников эндометриоидными инфильтратами [33].

Хирургическое лечение является первой линией терапии постменопаузального эндометриоза ввиду риска малигнизации [32, 33].

Оперативное вмешательство предполагает определенные риски для этой группы больных ввиду наличия различной сопутствующей патологии, поэтому были исследованы альтернативные методы лечения. Эстрогенная зависимость эндометриоза и участие ароматазы в локальном синтезе эстрогенов в эндометриоидной ткани обусловливают логику применения ингибиторов ароматазы (ИА) [34]. Первое сообщение о применении ИА при эндометриозе появилось в 1998 г. (K. Takayama и соавт. [35]), в котором говорилось об успешной терапии анастрозолом 57-летней женщины с рецидивом эндометриоза влагалища. Авторы отметили, что циркулирующий эстрадиол снизился на 50%, боль купировалась ко 2-му месяцу, а размеры инфильтрата значительно уменьшились к 6-му месяцу терапии. Затем появился целый ряд публикаций о применении ИА при постменопаузальном эндометриозе. Согласно данным литературы летрозол и анастрозол не только купируют симптомы, но и уменьшают размеры очагов поражения. Однако применение подобных препаратов ограничивает побочные эффекты: приливы, сухость во влагалище, артралгии, развитие остеопороза [36—38].

Возраст является важным фактором риска развития многих злокачественных опухолей. Вопрос о возможной малигнизации очагов эндометриоза у женщин в постменопаузе продолжает активно обсуждаться [39, 40]. P. Priest и соавт. впервые указали на связь между эндометриоидной карциномой яичников и эндометриозом. Они обследовали 42 женщины с эндометриоидной карциномой яичников и обнаружили эндометриоз яичников в 11 (26%) случаях. Таким образом, авторы предположили, что эндометриоз яичников имеет высокий потенциал малигнизации у женщин в постменопаузе, и имеющиеся очаги должны быть своевременно удалены хирургическим путем [40, 41]. В 2002 г. были проанализированы 25 наблюдений рака яичников и 21 наблюдение экстраовариальной карциномы, возникших на фоне эндометриоза в постменопаузе. В ходе исследования выявлено, что рак яичников преобладал у пациенток в перименопаузе, а экстраовариальные карциномы — у женщин постменопаузального возраста [42, 43]. Наиболее распространенными гистологическими типами опухолей являлись эндометриоидная и светлоклеточная карциномы [44, 45].

Таким образом, вопрос возможного злокачественного перерождения постменопаузального эндометриоза приобретает особую актуальность. Клетки эндометриоза имеют общие черты со злокачественными клетками, они способны быстро пролиферировать и выживать во внематочной среде, а также метастазировать [42, 46].

Следует также помнить, что факторы риска развития эндометриом и рака яичников сходны: низкое число/отсутствие родов, бесплодие, поздний возраст первых родов и редкое использование комбинированных оральных контрацептивов. Установлено, что эндометриомы диаметром более 9 см являются фактором высокого риска развития рака яичников у женщин в возрасте старше 45 лет [46, 47].

Постменопаузальный эндометриоз — важная и недооцениваемая форма эндометриоза, распространенность которой составляет 2—5%.

Неизвестны механизмы, которые могли бы объяснить природу всех вариантов постменопаузального эндометриоза; тем не менее роль локального синтеза эстрогена имеет решающее значение.

Монотерапия эстрогенами может стимулировать активность эндометриоидных очагов.

Использование тамоксифена повышает риск развития эндометриоза и его малигнизации в постменопаузе.

Основной метод лечения постменопаузального эндометриоза — хирургический. У пациенток, которым противопоказана операция, может быть применена консервативная терапия, в частности терапия ингибиторами ароматазы.

Сведения об авторах

Балан В.Е. — д.м.н., проф.; e-mail: balanmed@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2364-6838

Ермакова Е.И. — к.м.н.; e-mail: ermakova.health@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6629-051X

Тихомирова Е.В. — к.м.н.; e-mail: heltik03@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2977-323X

Царькова А.В. — e-mail: alinka-lapina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7251-1182