Клиническое значение изменений морфометрических показателей тромбоцитов у женщин с гипертензивными расстройствами в III триместре беременности

В настоящее время, согласно данным ВОЗ, частота артериальной гипертензии при беременности составляет 10%. В структуре причин материнской смертности во всем мире гипертензивные расстройства встречаются с частотой 14%, уступая место лишь кровотечениям (27,1%) [1]. В России за период с 2005 по 2017 г. отмечается снижение распространенности отеков, протеинурии и гипертензивных расстройств во время беременности, родов и послеродового периода с 21,6 до 8,07%. Благодаря достижениям медицины удалось добиться снижения материнской смертности в стране по причине артериальной гипертензии во время беременности, родов и послеродового периода за период с 2005 по 2016 г. с 47 до 22 на 100 тыс. живорожденных [2]. Известно, что нормально протекающая беременность сопровождается физиологической перестройкой работы большинства органов и систем. Изменения, происходящие в организме женщины при беременности, необходимы для рождения здорового ребенка и сохранения здоровья и жизни матери. Одной из систем, подверженных изменениям при беременности, является система гемостаза. Цель изменений, с одной стороны, — поддержать маточно-плацентарную перфузию в условиях замедленного тока крови и не допустить тромбообразования, с другой, не допустить избыточную кровопотерю после родов из зияющих сосудов плацентарного ложа, которые в процессе гестационной перестройки лишены мышечного слоя и утратили способность к спазмированию [3]. Дисфункция эндотелия, наблюдаемая при гипертензивных расстройствах, приводит к смещению коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции и вносит отдельный вклад в формирование риска срыва адаптационных изменений в системе гемокоагуляции [4, 5]. Ввиду тесной взаимосвязи всех компонентов гемостаза тромбоцитарное звено также неминуемо подвержено изменениям. Ряд исследователей отмечает, что у беременных с преэклампсией (ПЭ) наблюдаются прогрессирующая тромбоцитопения, увеличение анизоцитоза и среднего объема тромбоцитов [6, 7]. Однако морфометрические показатели тромбоцитов при артериальной гипертензии различного генеза остаются малоизученными.

Цель исследования — изучение изменений морфометрических характеристик тромбоцитов у беременных при гипертензивных расстройствах различного генеза в III триместре беременности.

Исследование проводилось на базе ФГБУ «ИвНИИМиД им. В.Н. Городкова» Минздрава России. В рамках исследования проанализированы клинические данные течения беременности, родов, морфометрические показатели тромбоцитов у 140 женщин в III триместре беременности. Обследуемые пациентки были разделены на группы: в 1-ю группу вошли 43 беременные с умеренной и тяжелой ПЭ (код по МКБ-Х О14.0, О14.1), 2-ю группу составили 38 беременных с хронической артериальной гипертензией (ХАГ) (код по МКБ-Х О10.0), в 3-ю группу включены 16 пациенток с ПЭ, развившейся на фоне ХАГ (код по МКБ-Х О11). Контрольная группа состояла из 43 беременных без гипертензивных расстройств. Критериями исключения стали вторичная артериальная гипертензия (код по МКБ-Х О10.1, О10.2, О10.3, О10.4, О10.9), прием антикоагулянтов и/или дезагрегантов в последние 7 дней до забора крови, острые воспалительные заболевания и обострение хронических на момент обследования. Диагностика гипертензивных расстройств проводилась согласно клиническому протоколу «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (2016). Анализ клинической характеристики обследуемых основывался на данных, указанных в медицинской документации (индивидуальные карты беременной и родильницы ф. № 111/у и истории родов ф. № 096/у). Оценка морфометрических показателей тромбоцитов проводилась на автоматическом гематологическом анализаторе ADVIA 2120i через 20 мин от момента забора крови в вакуумные пробирки до начала терапии, при поступлении беременной в стационар. Анализ выполнялся в лаборатории клинической биохимии и генетики ФГБУ «ИвНИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздрава России. Оценивались следующие тромбоцитарные параметры: PLT (platelet — концентрация тромбоцитов; PLT, ·10³cells/µL), PDW (platelet volume distribution width — ширина распределения тромбоцитов по объему; %), MPV (mean platelet volume — средний объем тромбоцитов; fL), LargePlt (large platelet — концентрация больших форм тромбоцитов; более 18 фемтолитров), LargePlt, ·10³cells/µL), MPC (mean platelet component concentration — средняя концентрация компонентов тромбоцитов; g/dL). Математическая и статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета лицензионных программ Microsoft Office 2013, Statistica for Windows 12.0 («Stat Soft Inc»). Проверка нормальности выборки определялась по критерию Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Для определения достоверности различий величин и клинических данных использовался U-критерий Манна—Уитни и критерий Фишера (при р<0,05 различия считались статистически значимыми). Корреляции между показателями оценивались методом ранговой корреляции Спирмена (r). Данные в таблицах представлены в формате Me — медиана с указанием 25% (q1) и 75% (q3). Наличие признака представлено в формате n — число наблюдений и распространенность (%).

Проведенный анализ клинических данных показал, что средний возраст обследованных пациенток статистически значимо отличался при ХАГ и был старше, чем в контрольной группе (p=0,034) и группе беременных с ПЭ (p=0,000). Отягощенную по артериальной гипертензии наследственность статистически значимо чаще имели пациентки всех групп с гипертензивными расстройствами по сравнению с таковой в контрольной группе (p=0,043 с ПЭ, p=0,000 с ХАГ, p=0,000 с ПЭ на фоне ХАГ), а в группах с ХАГ — чаще, чем при ПЭ (p=0,003 в обоих случаях). Ожирение статистически значимо чаще встречалось в группах с ПЭ различной степени тяжести и с ХАГ по сравнению с этим заболеванием в контрольной группе (p=0,000 и p=0,000 соответственно). Хронический пиелонефрит достоверно чаще отмечен в группе с ПЭ на фоне ХАГ по сравнению с таковым в контрольной группе (p=0,033). Репродуктивный анамнез женщин с ХАГ достоверно чаще был отягощен бесплодием по сравнению с этим показателем в группе ПЭ и контрольной группе (p=0,029 и p=0,006 соответственно). Во всех группах гипертензивных расстройств выявлен повышенный уровень среднего артериального давления (САД) при постановке на учет в женской консультации (до 12 нед беременности), причем наиболее высокие цифры давления отмечены в группе с ПЭ на фоне ХАГ (p=0,000 во всех случаях). Уровень САД в III триместре беременности (на момент поступления в стационар) был также выше во всех группах с артериальной гипертензией (p=0,000 во всех случаях) и был наибольшим в группе с ПЭ на фоне ХАГ. При оценке исхода беременностей выявлено, что частота преждевременных родов была достоверна выше в группах с ПЭ по сравнению с контрольной группой (p=0,000 в обоих случаях), наиболее частой в группе ПЭ, возникшей на фоне ХАГ (p=0,000 при всех сравнениях). При оценке массо-ростовых характеристик новорожденных отмечено, что наименьшие антропометрические показатели были в группах с ПЭ, особенно в группе с ПЭ, возникшей на фоне ХАГ, по сравнению с таковыми в контрольной группе. Были наиболее маловесными и имели наименьший рост дети, рожденные пациентками с ПЭ и ПЭ на фоне ХАГ (p=0,000). Частота умеренной асфиксии у новорожденных была достоверно выше в группах с ПЭ и ПЭ на фоне ХАГ при сравнении с таковой в контрольной группе (p=0,000 и p=0,045). Тяжелая асфиксия достоверно чаще фиксировалась у детей, рожденных пациентками с ПЭ на фоне ХАГ, по сравнению с этим показателем в контрольной группе (p=0,004) и группах с ХАГ (p=0,023) и ПЭ (p=0,017).

Количественно-морфометрический анализ тромбоцитов у беременных с различными формами гипертензивных расстройств продемонстрировал ряд одно- и разнонаправленных изменений при различных видах гипертензивных расстройств в III триместре беременности.

Концентрация и морфометрические показатели тромбоцитов в изучаемых группах представлены в табл. 1.

Изучение количественных показателей тромбоцитов (PLT) у беременных выявило достоверное снижение их количества в 1-й и 3-й группах (группах с ПЭ) независимо от наличия ХАГ, относительно контрольной группы и 2-й группы (группы с ХАГ, p=0,008 в обоих случаях).

Проведенное исследование гетерогенности популяции тромбоцитов у беременных в III триместре показало, что ширина распределения тромбоцитов по объему (степень анизоцитоза) была больше в 1-й и 3-й группах с гипертензивными нарушениями, специфичными для беременности (ПЭ и ПЭ на фоне ХАГ), и достоверно отличалась от таковой в контрольной группе (p=0,007 и p=0,007) и группе с ХАГ (p=0,007 и p=0,009).

Уровни больших форм тромбоцитов в периферической крови (более 18 фл) в группе женщин с ПЭ различной степени тяжести и ПЭ, возникшей на фоне ХАГ, были выше по сравнению как с таковыми контрольной группы (p=0,007 и p=0,048), так и группы женщин с ХАГ (p=0,007 и p=0,045).

Средний объем тромбоцитов был наибольшим в 1-й группе беременных по сравнению с таковым в контрольной группе (p=0,04).

Анализ полученных данных показал, что средняя концентрация компонентов тромбоцитов, отражающая их гранулоцитарность, была достоверно выше во всех группах женщин с артериальной гипертензией по сравнению с этим показателем в контрольной группе (см. табл. 1).

Для расширения представлений об изменениях в тромбоцитарном звене у женщин с различными формами гипертензивных расстройств в III триместре беременности выполнен корреляционный анализ между тромбоцитарными параметрами (табл. 2).

Корреляционный анализ показал, что во всех обследуемых группах женщин, независимо от наличия гипертензии, имеются прямые связи между показателями больших форм тромбоцитов, средним объемом и степенью анизоцитоза (шириной распределения тромбоцитов по объему) тромбоцитов.

У беременных женщин с ПЭ (1-я группа) дополнительно выявлена отрицательная корреляция между количеством тромбоцитов и их средним объемом.

Согласно современным представлениям ключевым звеном в патогенезе ПЭ и ХАГ является дисфункция эндотелия [8—10]. Тромбоциты принимают не только активное участие в поддержании гемостатического баланса, являясь частью гемостаза, но и выполняют не менее важную ангиотрофическую функцию [11]. При формировании дисфункции эндотелия происходит также нарушение гемостатической и адгезивной функции эндотелия, что приводит к смещению коагуляционного баланса в сторону гиперкоагуляции и повышенного потребления тромбоцитов. Повышенная утилизация тромбоцитов рефлекторно приводит к усилению тромбоцитопоэза. В исследовании получены данные, доказывающие, что у женщин с ПЭ различной степени тяжести и ПЭ, развившейся на фоне ХАГ, наблюдается снижение количества тромбоцитов, что согласуется с данными других исследований [12, 13]. Одним из индикаторов повышенного образования тромбоцитов может служить концентрация больших (молодых) форм тромбоцитов [14]. Выявленное нами изменение данного показателя дает основание утверждать об усилении тромбоцитопоэза у женщин с ПЭ.

Ввиду увеличения концентрации больших форм тромбоцитов происходят изменения и в ряде других лабораторных показателей, таких как анизоцитоз и средний объем тромбоцитов, что продемонстрировано в данной работе.

Рядом авторов отмечено, что молодые формы тромбоцитов обладают повышенной функциональной активностью [12, 15]. В ходе анализа полученных результатов выявлено, что средняя концентрация компонентов тромбоцитов (MPC) — параметр, отражающий гранулоцитарность тромбоцитов, был повышен во всех группах с гипертензивными расстройствами (см. табл. 1). Согласно данным литературы последних лет нет единого мнения по поводу изменений указанного параметра при различных заболеваниях. Некоторые авторы отмечают высокую вероятность тромбоза у людей с повышенным уровнем MPC [16]. Напротив, в ряде научных исследований выявлено уменьшение MPC при активации тромбоцитов, обусловленное опорожнением тромбоцитарных гранул [17—19]. Считается, что наиболее активные тромбоциты — молодые (большие клетки) [20]. Несмотря на это, в нашем исследовании не было выявлено корреляции достаточной силы между концентрацией больших форм тромбоцитов и средней концентрацией компонентов тромбоцитов (в контрольной группе r=0,236, p=0,147; в 1-й группе r= –0,268, p=0,104; во 2-й группе r= –0,109, p=0,515; в 3-й группе r= –0,444, p=0,112). Причем повышенный уровень MPC наблюдался и в группе с ХАГ, в которой не отмечено увеличения концентрации больших форм тромбоцитов, что указывает на наличие других механизмов, регулирующих гранулоцитарную насыщенность тромбоцитов, и может явиться объектом дальнейшего исследования.

Современные методы анализа тромбоцитарных параметров, выполненных на автоматических гематологических анализаторах, позволяют получить новые данные о характере их изменений при гипертензивных расстройствах у беременных.

Независимо от вида гипертензивных расстройств у беременных происходит увеличение гранулоцитарности тромбоцитов, что косвенно указывает на их высокую функциональную активность.

У женщин с ПЭ, в том числе на фоне ХАГ, снижение количества тромбоцитов сопровождается увеличением концентрации молодых форм тромбоцитов.

У беременных женщин в III триместре беременности нет зависимости между уровнем больших форм тромбоцитов и степенью их гранулоцитарности.

Полученные данные могут быть дополнительным диагностическим критерием в дифференциальной диагностике гипертензивных расстройств у беременных.

Сведения об авторах

Панова И.А. — д.м.н.; e-mail: ia_panova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0828-6547

Кузьменко Г.Н. — д.м.н.; e-mail: kuzmenko_gnk@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5772-9271

Садов Р.И. — аспирант; e-mail: mail4Ruslan@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8776-7743

Сытова Л.А. — к.м.н.; e-mail: lusytta@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5441-6090

Назаров С.Б. — д.м.н., проф.; e-mail: sb_nazarov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1545-7655