Проблема невынашивания беременности является чрезвычайно актуальной в настоящее время. Привычное невынашивание в популяции составляет от 2 до 5% от общего числа беременностей. Данное осложнение — полиэтиологическое — является мощным стрессогенным фактором, который может оказать негативное влияние на психическое здоровье женщины [1—3].

Специалистами в области психологии и медицины в настоящее время активно изучаются психоэмоциональные особенности женщины, влияющие на физиологическое течение беременности [4—7].

В последние годы в литературе [8—10] все чаще появляются данные, указывающие на связь биохимических маркеров повреждения головного мозга и иммунного ответа с уровнем тревожности и депрессии у пациенток. Ранее такие биохимические маркеры повреждения головного мозга, как цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor — CNTF), нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor — BDNF), специфический белок астроцитарной глии S-100 использовались только для оценки степени тяжести, эффективности лечения и прогнозирования исхода таких заболеваний, как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, эпилепсия, ишемический и геморрагический инсульты и т. д. Однако в последние годы были проведены отдельные исследования, которые продемонстрировали изменения содержания этих маркеров у пациенток, страдающих указанными психоэмоциональными проблемами, причем как в сторону уменьшения, так и увеличения их уровня в сыворотке крови. В частности, в одном из исследований было показано, что стресс и депрессия еще на этапе прегравидарной подготовки являются факторами риска нарушений нормального формирования плаценты и развития спонтанного аборта [8—10]: у данной категории больных отмечено повышение уровня нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), провоспалительных цитокинов. Кроме того, у пациенток с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) выявлено снижение содержания CD49, CD14, что свидетельствует об иммуносупрессии [11—13]. На основании проведенных исследований были доказаны связь депрессии и тревожности у пациенток с повышением в крови уровня белка S-100 (маркер, ассоциированный с повреждением глии), нейротрофического фактора головного мозга и снижением уровня цилиарного нейротрофического фактора, а также влияние указанных биохимических маркеров на эффективность терапии данных состояний [14—18], что, безусловно, представляет прогностическую ценность в диагностике и лечении этих нарушений.

Имеются лишь единичные научные работы, затрагивающие данный аспект ПНБ.

Цель исследования — на основании оценки уровня маркеров повреждения мозговой ткани, про- и противовоспалительных интерлейкинов у женщин, перенесших одно- и многократное прерывание беременности, повысить эффективность прегравидарной подготовки данных пациенток.

Обследованы 150 пациенток, которые были разделены на пять равных по числу женщин (n=30) групп: 1-я — практически здоровые небеременные пациентки, 2-я — здоровые беременные женщины (I триместр беременности) — контрольная группа, 3-ю группу составили небеременные пациентки, в анамнезе у которых было спорадическое прерывание беременности (группа сравнения), 4-ю — небеременные женщины с ПНБ в анамнезе (на этапе прегравидарной подготовки), 5-ю — беременные с ПНБ (I триместр беременности).

Исследования проводились в рамках НИР кафедры акушерства и гинекологии «Невынашивание беременности: возможности улучшения акушерских и перинатальных показателей для матери и новорожденного», имеется разрешение этического комитета ФГБОУ В.О. Тверского ГМУ для проведения данных исследований.

Критерии включения: отсутствие у обследуемых пациенток тяжелой соматической патологии, психических расстройств, перенесенных тяжелых стрессов.

Средний возраст обследуемого контингента составил 29,5 года. В результате ранее проведенных нами исследований было установлено, что в группах пациенток с ПНБ достоверно чаще встречались высокие показатели ситуативной и личностной тревожности, а также умеренно выраженная и выраженная депрессия [7].

В сыворотке крови исследовали у всех пациенток содержание маркеров повреждения мозговой и нервной ткани: нейротрофического фактора повреждения головного мозга, цилиарного нейротрофического фактора, специфического белка астроцитарной глии S-100, интерлейкинов: IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, маркеров апоптоза: лиганда фактора некроза опухолей, вызывающего апоптоз (TRAIL — TNF-related apoptosis-inducing ligand), фермента каспазы-1 (интерлейкин-1, превращающего фермента) посредством иммуноферментного анализа с помощью иммуноферментного анализатора Униплан с использованием коммерческих наборов для определения уровня содержания BDNF, CNTF-RSD, белка S-100 — CanAg, интерлейкинов, TRAIL, каспазы-1. Единицы измерения для BDNF, CNTF — пг/мл, белка S-100 — мкг/л, интерлейкинов, TRAIL, каспазы-1 — пг/мл.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакетов прикладных программ Statistica 6.0. Сравнительный анализ проводили попарно с помощью критерия Манна—Уитни, различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты представлены в виде медианы, нижнего (Q1) и верхнего (Q3) квартилей.

Анализ биохимических показателей в плазме крови позволил установить (см. таблицу),

Исследование цилиарного нейротрофического фактора у пациенток всех групп не выявило статистически значимых различий.

Установлено, что содержание специфического белка астроцитарной глии S-100, способного связывать кальций, у пациенток 3-й группы выше, чем у пациенток 1-й группы (критерий Манна—Уитни 39,5; p<0,0001). Такая же закономерность выявлена при сравнении этого показателя у беременных 5-й группы с ПНБ и здоровых беременных (2-я группа) (критерий Манна—Уитни 41,2; р<0,0001). Вместе с тем уровень данного белка у пациенток 3-й группы статистически значимо не отличался от его значения в 5-й группе (р<0,05) и не зависел от числа прервавшихся беременностей.

Обобщая полученные данные, можно сделать заключение, что изменения исследуемых маркеров характерны для пациенток как с ПНБ, так и со спорадическим прерыванием беременности в анамнезе, чего не наблюдается в других группах пациенток.

Учитывая, что маркеры повреждения мозговой ткани тесно связаны с изменениями апоптоза и различными звеньями иммунной системы [18—21], мы посчитали целесообразным исследовать в сыворотке крови уровень цитокинов (интерлейкинов) и маркеров апоптоза у обследуемых пациенток.

Полученные нами данные (см. таблицу) показали, что содержание IL-2 и IL-8 в обследуемых группах статистически значимо не различалось. Однако содержание IL-4 статистически значимо было выше у пациенток со спорадическим прерыванием беременности в анамнезе (3-я группа) и ПНБ как на этапе прегравидарной подготовки (4-я группа), так и в I триместре беременности (5-я группа) (критерий Манна—Уитни 61 и 87 соответственно; p<0,0001), что было установлено при сравнении данного показателя с показателями у пациенток 1-й и 3-й групп, 2-й и 5-й групп соответственно. Та же закономерность наблюдалась при исследовании IL-6 (критерий Манна—Уитни 62 и 78; p<0,0001). Данные исследований свидетельствуют, что повышение уровня IL-6 (в 3, 4 и 5-й группах), являющегося фактором дифференцировки В-лимфоцитов, и тенденция к повышению содержания IL-1β (4-я и 5-я группы) индуцируют синтез белков острой фазы воспаления, и изменение их концентрации возможно при воспалительном процессе. Вместе с тем увеличение концентрации IL-4 у пациенток 3—5-й групп, являющегося антагонистом IL-6, свидетельствует о подавлении иммунного ответа при развитии патологии. При исследовании содержания маркеров апоптоза — TRAIL, каспазы-1 в сыворотке крови также выявлено статистически значимое увеличение их содержания у пациенток с ПНБ по сравнению с таковым у здоровых женщин (критерий Манна—Уитни 60 и 27 соответственно; p<0,0001).

Учитывая изложенное, всем пациенткам групп риска невынашивания беременности на этапе прегравидарной подготовки рекомендуется проведение психофармакотерапии и психотерапии, направленных на устранение стрессзависимых осложнений, сопровождающих данную патологию. Психофармакотерапевтические и психотерапевтические мероприятия у пациенток с привычным невынашиванием беременности должны проводиться в сочетании с коррекцией нарушений функциональной активности головного мозга и иммунного ответа.

Установлено, что у пациенток, страдающих привычным и спорадическим невынашиванием беременности, изменяются уровни маркеров повреждения мозговой и нервной ткани (нейротрофического фактора головного мозга — BDNF, специфического белка астроцитарной глии — S-100), которые сочетаются с характером изменений интерлейкинов — IL-4, IL-1β и IL-6 и маркеров апоптоза — TRAIL, каспазы-1.

Установлено, что уровни IL-4, IL-1β и IL-6, маркеров апоптоза TRAIL, каспазы-1 в крови пациенток с привычным невынашиванием выше, чем у пациенток с неотягощенным анамнезом и физиологической беременностью. Указанные изменения свидетельствуют об особенностях функциональной активности головного мозга, иммунного ответа при развитии патологии.

Пациентки, у которых имеются перечисленные биохимические изменения, психоэмоциональные нарушения, нуждаются в проведении психотерапевтических и психофармакотерапевтических мероприятий в сочетании с коррекцией иммунных нарушений на этапе прегравидарной подготовки.

Сведения об авторах

Досова С.Ю. — аспирант; e-mail: snegaru1@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-2911-2092

Стольникова И.И. — к.м.н.; e-mail: stolnikovaii@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-0001-400X

Слюсарь Н.Н. — д.м.н.; e-mail: slusar2011@rambler.ru, https://orcid.org/0000-0001-7865-0984

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Досова С.Ю., Стольникова И.И., Слюсарь Н.Н. Исследование маркеров повреждения головного мозга и цитокинов у пациенток с привычным невынашиванием беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):-17. https://doi.org/10.17116/rosakush201919051