Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мравян С.Р.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Петрухин В.А.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Артериальная гипертензия у беременных. Что, зачем и чем лечим?

Авторы:

Мравян С.Р., Петрухин В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(3): 70‑75

Просмотров: 387

Загрузок: 16

Как цитировать:

Мравян С.Р., Петрухин В.А. Артериальная гипертензия у беременных. Что, зачем и чем лечим? Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(3):70‑75.
Mravian SR, Petrukhin VA. Arterial hypertension in pregnant women. What, why and with what are we treating? Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2019;19(3):70‑75. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush20191903170

?>

Под артериальной гипертензией (АГ) у беременных определяют состояние, при котором в результате повторных измерений артериального давления (АД) цифры систолического АД составляют 140 мм рт.ст. и более и/или диастолическое АД равно 90 мм рт.ст. или более [1].

АГ отмечается у 10% беременных и является важным фактором материнской и неонатальной заболеваемости и смертности [2]. Около 15—18% случаев материнской смертности в мире связаны с развитием АГ, что составляет 62 000—77 000 смертей в год [3—7]. Частота А.Г. в последние годы увеличивается в связи с ростом числа беременных женщин старшего возраста и «эпидемией» ожирения [5]. Диагноз данного заболевания необходимо подтвердить определением повышенного АД, как минимум, при двух измерениях и в течение не менее 4 ч.

Гипертензивные состояния при беременности представлены группой заболеваний, существующих до беременности или развившихся непосредственно в связи с беременностью. Выделяют четыре основные формы АГ: артериальная гипертензия, имевшаяся до беременности (гипертоническая болезнь или симптоматическая АГ), гестационная артериальная гипертензия; артериальная гипертензия, имевшаяся до беременности и сочетающаяся с гестационной гипертензией и протеинурией, а также неклассифицируемая артериальная гипертония [8, 9].

Существуют следующие цели антигипертензивной терапии у беременных, которые чаще всего сразу все бывают недостижимы:

1. Предотвращение серьезных материнских осложнений, таких как кровоизлияние в мозг.

2. Предотвращение перехода заболевания в преэклампсию.

3. Улучшение перинатальных исходов.

4. Улучшение отдаленных результатов у детей, рожденных матерями с АГ.

5. Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у женщин с АГ во время беременности.

К сожалению, лечение беременных с АГ не предотвращает развитие преэклампсии. Так, данные электронной базы Кокрановской библиотеки (19 рандомизированных исследований, включавших 2409 женщин и изучавших роль антигипертензивной терапии при мягкой — легкая АГ, или АГ I стадии или умеренно выраженной АГ), свидетельствуют об отсутствии разницы в частоте развития протеинурии или преэклампсии между леченными пациентками и получавшими плацебо.

Определенные опасения вызывает то, что жесткий контроль за уровнем АД способен ухудшить перинатальные исходы из-за снижения маточно-плацентарной перфузии и ухудшения условий для роста плода. Проводимое в настоящее время многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование должно помочь ответить на вопрос: увеличивает или уменьшает вероятность потери беременности и влияет ли на перинатальный исход в ближайшие 48 ч после родов «жесткость» контроля АД (диастолическое АД 100 или 85 мм рт.ст.) [10].

В соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2010), Рабочей группы по лечению А.Г. Европейского общества кардиологов (2007), а также рекомендациями Европейского общества кардиологов по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у беременных (2011, 2018) в настоящее время для лечения АГ в период беременности используют три группы препаратов, отвечающих критериям фармакотерапии в период беременности: препараты центрального действия (метилдопа, допегит), антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда (нифедипины короткого и длительного действия), кардиоселективные β-адреноблокаторы — β-АБ (метопролол сукцинат, бисопролол), а также препарат, оказывающий смешанное α- и β-блокирующее действие (лабеталол). Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии в максимальной дозе. Рациональной комбинацией является сочетание нифедипина длительного действия и β-АБ, при неэффективности такой комбинации возможно присоединение гидрохлортиазида в малых дозах (6,5—25,0 мг/сут).

Препаратом выбора для лечения АГ у беременных в настоящее время является метилдопа (М) (отечественный аналог — допегит). Препарат начал использоваться с 50-х годов прошлого столетия и представляет собой аминокислоту, способную блокировать действие фермента допа-декарбоксилазы и, таким образом, предотвращать образование норадреналина. Другой механизм действия основан на образовании метаболита α-метилового норэпинефрина, действующего как «ложный нейромедиатор». Путем конкурентного блокирования симпатического действии норадреналина, М снижает системное артериальное давление, а также уменьшает активность ренина плазмы.

Кроме того, в последние годы показано, что М, гидралазин и клонидин способны улучшить клеточное взаимодействие между трофобластом и эндотелиальными клетками путем снижения концентрации fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) [11]. Выявлено, что наиболее чувствительными и специфичными прогностическими показателями преэклампсии являются маркеры ангиогенеза — плацентарный фактор роста и fms-подобная тирозинкиназа-1, представляющая собой антиангиогенный протеин, который выполняет роль мощного ингибитора фактора роста эндотелия сосудов и плацентарного фактора роста. Чувствительность тестов определения fms-подобной тирозинкиназы-1 в отношении прогнозирования ПЭ достигает 89%, а специфичность — 97% [12—14].

Исторически сложилось, что метилдопа является наиболее широко используемым антигипертензивным препаратом у беременных.

Тем не менее широко принятое мнение о безопасности данного препарата является явно преувеличенным. Прием препарата часто (до 20% наблюдений) приходится прекращать из-за поражения центральной нервной системы и появления таких сипмтомов, как депрессия и слабость.

Другим тяжелым, однако нечастым (2,5—10%) осложнением лечения М является непрямое поражение печени по типу гепатита, развивающееся обычно через 3 мес от начала лечения. О гепатотоксичности препарата впервые было сообщено S. Elkington в 1969 г., а позже это мнение нашло свое подтверждение в работах других авторов [15—17]. Предполагается, что гепатотоксичность обусловлена аномальным метаболизмом М, проходящим через цитохром Р450, с последующим развитием иммунной реакции на эти метаболиты.

Малоизвестным осложнением терапии М является аутоиммунная гемолитическая анемия, развивающаяся обычно, как и гепатит, также через 3 мес от начала использования препарата, что во многом объединяет патогенез этих страданий. Выяснено, что у 15% больных, получающих М, отмечается появление в крови аутоантител против эритроцитов, а еще у 0,5—1% развивается гемолитическая анемия [18]. Заболевание не имеет характерных особенностей, а тяжесть симптомов колеблется от незначительной слабости до одышки и дыхательной недостаточности, а в отсутствие лечения — смерти [19—21]. Возможно появление гипербилирубинемии у плода за счет непрямой фракции [22]. Кроме того, длительный прием М матерью в высокой дозе 1500 мг/сут и невысокий клиренс препарата у новорожденного способны привести к накоплению препарата в его тканях, а затем — к синдрому отмены с развитием тахикардии, повышения АД и сердечной недостаточности у новорожденного [23].

Обзор электронной базы Кохрановской библиотеки, касающийся 12 рандомизированных контролируемых исследований по вопросам лечения первичной АГ, выявил эффективность М в отношении снижения А.Д. Однако ни в одном из этих исследований не продемонстрировано снижение числа осложнений, например, инсультов, на фоне лечения М по сравнению с плацебо [24]. Обзор электронной базы Кохрановской библиотеки, касающийся лечения мягкой или умеренно выраженной АГ у беременных, выявил, что для предотвращения перехода в выраженную АГ β-АБ являются более эффективными препаратами, чем М [25]. Кроме того, не было установлено различий по частоте развития преэклампсии, случаев смерти и преждевременных родов между пациентками, получающими М или другой антигипертензивный препарат. Однако после рандомизации пациенток, получавших М или лабетолол, выявлено преимущество первого в отношении предотвращения развития выраженной АГ, преэклампсии и преждевременных родов [26].

Все изложенное позволило Обществу акушеров и гинекологов Канады, а также Великобритании не рассматривать М в качестве препарата первого ряда [10, 27, 28].

Возможно использование блокаторов кальциевых каналов: нифедипина короткого (в дозе 30—60 мг/сут на 1 прием) или продленного (амлодипин, норваск) действия (в дозе до 10 мг/сут на 2 приема). Нифедипин, который является наиболее изученным препаратом этой группы, применяемым при беременности, считается достаточно безопасным и эффективным, поэтому может быть с успехом использован, особенно в тех случаях, когда АГ рефрактерна к лечению М или β-АБ, либо имеются противопоказания к названным препаратам. Использование нифедипина (а также его пролонгированных форм) позволяет эффективно снижать АД, однако это не оказывает влияние на частоту госпитализаций беременных и перинатальные исходы [29]. Безопасно у беременных может использоваться верапамил. В настоящее время дилтиазем пока не рассматривается в качестве антигипертензивного препарата у беременных [9], а в инструкции, прилагаемой к препарату, прямо указано, что он противопоказан при беременности и лактации. Однако в «Заявлении Американской ассоциации сердца» — AHA (2017) отмечено, что препарат может применяться, если потенциальная польза выше потенциального риска для плода [30].

β-АБ, в основном — кардиоселективные, также широко применяются при беременности и считаются в целом безопасными и эффективными, что с 80-х годов прошлого столетия подтверждено целым рядом рандомизированных исследований [31—34]. Существует мнение, что β-АБ, назначенные в ранние сроки беременности, в особенности атенолол, могут вызывать брадикардию у плода, задержку его роста и снижение маточно-плацентарного кровотока [35—37], в то время, как, например, карведилол не оказывает такого негативного воздействия [38]. Однако действие атенолола на задержку роста плода прослеживается только при назначении препарата в I триместре беременности, что было подтверждено сравнительными исследованиями [39]. В то же время эффективность атенолола в плане снижения АД является наиболее высокой [40].

P. von Dadelszen и соавт. [41] в 2000 г. провели метаанализ клинических исследований и сделали следующие выводы. Задержка внутриутробного развития плода обусловлена не эффектом β-АБ, а снижением АД в результате антигипертензивной терапии любым препаратом (β-АБ, М, антагонисты кальция). Так, снижение АД на 10 мм рт.ст. приводило к уменьшению массы тела новорожденного на 145 г. Все антигипертензивные препараты в сравнении с плацебо одинаково снижали риск развития тяжелой гипертензии в 2 раза. При сравнении различных антигипертензивных средств между собой каких-либо преимуществ по влиянию на конечные точки (развитие тяжелой АГ, материнская и перинатальная летальность) не выявлено [41]. Использование β-АБ не сопровождается усилением сократимости матки, увеличением частоты преждевременных родов. Ряд авторов считают, что прохождение этих препаратов через кровоток плода не вызывает у него брадикардии, респираторного дистресс-синдрома или гипогликемии [42].

H. Orbach и соавт. [43] считают, что, наоборот, сама АГ является значительным и независимым фактором риска развития таких тяжелых осложнений, как синдром задержки роста плода и преждевременные роды.

Для лечения АГ у беременных могут быть использованы многие β-АБ (метопролол сукцинат, пропранолол, атенолол, оксипренолол относятся к группе C, как и другие препараты, кроме М), однако считается, что их применение не имеет широкой доказательной базы. В Рекомендациях Российского общества кардиологов (2018) отмечена возможность использования только кардиоселективных β-АБ метопролола сукцината и бисопролола [9].

С 70-х годов прошлого столетия в лечении больных с АГ применяется комбинированный α- и β-АБ лабеталол, обладающий способностью снижать АД, сердечный выброс (β-блокирующее действие) и общее периферическое сопротивление (α-блокирующее действие) [44]. В некоторых странах он является препаратом первого ряда при лечении АГ у беременных [28, 45], однако в рекомендации Российского общества кардиологов по лечению АГ у беременных в 2013 и 2018 г. он включен не был [8, 9]. В инструкции, прилагаемой к препарату, сказано, что он может использоваться при беременности и лактации, если его польза для матери превышает вероятность нанесения вреда здоровью плода.

В отдельных работах показано, что у беременных могут также безопасно применяться «чистые» α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин) [46, 47], которые широко используются у пациенток с симптоматической АГ (феохромоцитома) [48, 49]. В нашей стране согласно инструкциям Фармацевтического комитета РФ при АГ у беременных α-блокаторы не применяются.

Таким образом, во-первых, до настоящего времени для начала антигипертензивной терапии у беременных четко не определены уровни АД. В большинстве национальных рекомендаций стран Европы, Австралии и Новой Зеландии указаны таковыми 140/90 или даже 150/100 мм рт.ст., а также случаи хронической АГ, особенно протекающей с поражением органов-мишеней [8, 9]. Показано, что антигипертензивная терапия с использованием М или лабеталола при мягкой или умеренной гестационной АГ позволяет снизить риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов [50].

Собственный многолетний опыт авторов свидетельствует о том, что отечественные практикующие врачи, опасаясь подчас мер административного (а то и уголовного!) воздействия, часто назначают антигипертензивные препараты у беременных при нормально высоких цифрах АД (АД до 140/90 мм рт.ст.), хотя остается недоказанным положительное прогностическое значение этих мероприятий в отношении матери и плода, и вызывает вопросы сохранность при таком лечении маточно-плацентарного кровотока.

Во-вторых, на наш взгляд, до сих пор необоснованно широко назначается препарат метилдопа (допегит). Этому способствует как мнение о его безопасности (препарат «первой линии»), так и распространяемые сведения о побочных эффектах других антигипертензивных средств. Более того, М продолжает назначаться даже в случаях умеренной и выраженной АГ в отсутствие положительного эффекта от лечения, что резко снижает эффективность коррекции терапии в последующем, приводит к необратимым нарушениям маточно-плацентарного кровотока и фетоплацентарной недостаточности.

В-третьих, обоснованным в зависимости от характера гемодинамических изменений является использование (особенно — во II и III триместрах) не только антагонистов кальция, но и β-, а также α-адреноблокаторов. Актуальной выглядит у беременных и комбинированная антигипертензивная терапия с использованием этих препаратов. Собственный опыт свидетельствует о том, что такие подходы к терапии позволяют эффективно снижать АД у беременных при умеренной, а в ряде случаев — и при выраженной АГ, создавая условия для дальнейшего пролонгирования беременности.

Выводы

1. Выделение препаратов «первой линии» у беременных является нецелесообразным, так как ориентирует практикующих врачей исключительно на использование таковых, даже в условиях их неэффективности или развития осложнений АГ.

2. Метилдопа (допегит) должен использоваться только при мягкой АГ и наличии адекватного эффекта от лечения (нормализация или снижение АД).

3. Необходимо менять парадигму подхода к использованию антигипертензивных препаратов у беременных, пересмотрев Рекомендации Всероссийского общества кардиологов. При умеренной и выраженной АГ и в случаях неэффективного лечения М незамедлительно должны назначаться антагонисты кальция, β-, и, возможно, α-адреноблокаторы в виде моно- или комбинированной терапии.

Сведения об авторах

Мравян С.Р. — д.м.н., проф.; e-mail: sergeymrav@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-9591-8433

Петрухин В.А. — д.м.н., проф.; e-mail: petruhin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0460-3047

*e-mail: sergeymrav@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-9591-8433

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail