Под артериальной гипертензией (АГ) у беременных определяют состояние, при котором в результате повторных измерений артериального давления (АД) цифры систолического АД составляют 140 мм рт.ст. и более и/или диастолическое АД равно 90 мм рт.ст. или более [1].

АГ отмечается у 10% беременных и является важным фактором материнской и неонатальной заболеваемости и смертности [2]. Около 15—18% случаев материнской смертности в мире связаны с развитием АГ, что составляет 62 000—77 000 смертей в год [3—7]. Частота А.Г. в последние годы увеличивается в связи с ростом числа беременных женщин старшего возраста и «эпидемией» ожирения [5]. Диагноз данного заболевания необходимо подтвердить определением повышенного АД, как минимум, при двух измерениях и в течение не менее 4 ч.

Гипертензивные состояния при беременности представлены группой заболеваний, существующих до беременности или развившихся непосредственно в связи с беременностью. Выделяют четыре основные формы АГ: артериальная гипертензия, имевшаяся до беременности (гипертоническая болезнь или симптоматическая АГ), гестационная артериальная гипертензия; артериальная гипертензия, имевшаяся до беременности и сочетающаяся с гестационной гипертензией и протеинурией, а также неклассифицируемая артериальная гипертония [8, 9].

Существуют следующие цели антигипертензивной терапии у беременных, которые чаще всего сразу все бывают недостижимы:

1. Предотвращение серьезных материнских осложнений, таких как кровоизлияние в мозг.

2. Предотвращение перехода заболевания в преэклампсию.

3. Улучшение перинатальных исходов.

4. Улучшение отдаленных результатов у детей, рожденных матерями с АГ.

5. Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у женщин с АГ во время беременности.

К сожалению, лечение беременных с АГ не предотвращает развитие преэклампсии. Так, данные электронной базы Кокрановской библиотеки (19 рандомизированных исследований, включавших 2409 женщин и изучавших роль антигипертензивной терапии при мягкой — легкая АГ, или АГ I стадии или умеренно выраженной АГ), свидетельствуют об отсутствии разницы в частоте развития протеинурии или преэклампсии между леченными пациентками и получавшими плацебо.

Определенные опасения вызывает то, что жесткий контроль за уровнем АД способен ухудшить перинатальные исходы из-за снижения маточно-плацентарной перфузии и ухудшения условий для роста плода. Проводимое в настоящее время многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование должно помочь ответить на вопрос: увеличивает или уменьшает вероятность потери беременности и влияет ли на перинатальный исход в ближайшие 48 ч после родов «жесткость» контроля АД (диастолическое АД 100 или 85 мм рт.ст.) [10].

В соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2010), Рабочей группы по лечению А.Г. Европейского общества кардиологов (2007), а также рекомендациями Европейского общества кардиологов по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у беременных (2011, 2018) в настоящее время для лечения АГ в период беременности используют три группы препаратов, отвечающих критериям фармакотерапии в период беременности: препараты центрального действия (метилдопа, допегит), антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда (нифедипины короткого и длительного действия), кардиоселективные β-адреноблокаторы — β-АБ (метопролол сукцинат, бисопролол), а также препарат, оказывающий смешанное α- и β-блокирующее действие (лабеталол). Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии в максимальной дозе. Рациональной комбинацией является сочетание нифедипина длительного действия и β-АБ, при неэффективности такой комбинации возможно присоединение гидрохлортиазида в малых дозах (6,5—25,0 мг/сут).

Препаратом выбора для лечения АГ у беременных в настоящее время является метилдопа (М) (отечественный аналог — допегит). Препарат начал использоваться с 50-х годов прошлого столетия и представляет собой аминокислоту, способную блокировать действие фермента допа-декарбоксилазы и, таким образом, предотвращать образование норадреналина. Другой механизм действия основан на образовании метаболита α-метилового норэпинефрина, действующего как «ложный нейромедиатор». Путем конкурентного блокирования симпатического действии норадреналина, М снижает системное артериальное давление, а также уменьшает активность ренина плазмы.

Кроме того, в последние годы показано, что М, гидралазин и клонидин способны улучшить клеточное взаимодействие между трофобластом и эндотелиальными клетками путем снижения концентрации fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) [11]. Выявлено, что наиболее чувствительными и специфичными прогностическими показателями преэклампсии являются маркеры ангиогенеза — плацентарный фактор роста и fms-подобная тирозинкиназа-1, представляющая собой антиангиогенный протеин, который выполняет роль мощного ингибитора фактора роста эндотелия сосудов и плацентарного фактора роста. Чувствительность тестов определения fms-подобной тирозинкиназы-1 в отношении прогнозирования ПЭ достигает 89%, а специфичность — 97% [12—14].

Исторически сложилось, что метилдопа является наиболее широко используемым антигипертензивным препаратом у беременных.

Тем не менее широко принятое мнение о безопасности данного препарата является явно преувеличенным. Прием препарата часто (до 20% наблюдений) приходится прекращать из-за поражения центральной нервной системы и появления таких сипмтомов, как депрессия и слабость.

Другим тяжелым, однако нечастым (2,5—10%) осложнением лечения М является непрямое поражение печени по типу гепатита, развивающееся обычно через 3 мес от начала лечения. О гепатотоксичности препарата впервые было сообщено S. Elkington в 1969 г., а позже это мнение нашло свое подтверждение в работах других авторов [15—17]. Предполагается, что гепатотоксичность обусловлена аномальным метаболизмом М, проходящим через цитохром Р450, с последующим развитием иммунной реакции на эти метаболиты.

Малоизвестным осложнением терапии М является аутоиммунная гемолитическая анемия, развивающаяся обычно, как и гепатит, также через 3 мес от начала использования препарата, что во многом объединяет патогенез этих страданий. Выяснено, что у 15% больных, получающих М, отмечается появление в крови аутоантител против эритроцитов, а еще у 0,5—1% развивается гемолитическая анемия [18]. Заболевание не имеет характерных особенностей, а тяжесть симптомов колеблется от незначительной слабости до одышки и дыхательной недостаточности, а в отсутствие лечения — смерти [19—21]. Возможно появление гипербилирубинемии у плода за счет непрямой фракции [22]. Кроме того, длительный прием М матерью в высокой дозе 1500 мг/сут и невысокий клиренс препарата у новорожденного способны привести к накоплению препарата в его тканях, а затем — к синдрому отмены с развитием тахикардии, повышения АД и сердечной недостаточности у новорожденного [23].

Обзор электронной базы Кохрановской библиотеки, касающийся 12 рандомизированных контролируемых исследований по вопросам лечения первичной АГ, выявил эффективность М в отношении снижения А.Д. Однако ни в одном из этих исследований не продемонстрировано снижение числа осложнений, например, инсультов, на фоне лечения М по сравнению с плацебо [24]. Обзор электронной базы Кохрановской библиотеки, касающийся лечения мягкой или умеренно выраженной АГ у беременных, выявил, что для предотвращения перехода в выраженную АГ β-АБ являются более эффективными препаратами, чем М [25]. Кроме того, не было установлено различий по частоте развития преэклампсии, случаев смерти и преждевременных родов между пациентками, получающими М или другой антигипертензивный препарат. Однако после рандомизации пациенток, получавших М или лабетолол, выявлено преимущество первого в отношении предотвращения развития выраженной АГ, преэклампсии и преждевременных родов [26].

Все изложенное позволило Обществу акушеров и гинекологов Канады, а также Великобритании не рассматривать М в качестве препарата первого ряда [10, 27, 28].

Возможно использование блокаторов кальциевых каналов: нифедипина короткого (в дозе 30—60 мг/сут на 1 прием) или продленного (амлодипин, норваск) действия (в дозе до 10 мг/сут на 2 приема). Нифедипин, который является наиболее изученным препаратом этой группы, применяемым при беременности, считается достаточно безопасным и эффективным, поэтому может быть с успехом использован, особенно в тех случаях, когда АГ рефрактерна к лечению М или β-АБ, либо имеются противопоказания к названным препаратам. Использование нифедипина (а также его пролонгированных форм) позволяет эффективно снижать АД, однако это не оказывает влияние на частоту госпитализаций беременных и перинатальные исходы [29]. Безопасно у беременных может использоваться верапамил. В настоящее время дилтиазем пока не рассматривается в качестве антигипертензивного препарата у беременных [9], а в инструкции, прилагаемой к препарату, прямо указано, что он противопоказан при беременности и лактации. Однако в «Заявлении Американской ассоциации сердца» — AHA (2017) отмечено, что препарат может применяться, если потенциальная польза выше потенциального риска для плода [30].

β-АБ, в основном — кардиоселективные, также широко применяются при беременности и считаются в целом безопасными и эффективными, что с 80-х годов прошлого столетия подтверждено целым рядом рандомизированных исследований [31—34]. Существует мнение, что β-АБ, назначенные в ранние сроки беременности, в особенности атенолол, могут вызывать брадикардию у плода, задержку его роста и снижение маточно-плацентарного кровотока [35—37], в то время, как, например, карведилол не оказывает такого негативного воздействия [38]. Однако действие атенолола на задержку роста плода прослеживается только при назначении препарата в I триместре беременности, что было подтверждено сравнительными исследованиями [39]. В то же время эффективность атенолола в плане снижения АД является наиболее высокой [40].

P. von Dadelszen и соавт. [41] в 2000 г. провели метаанализ клинических исследований и сделали следующие выводы. Задержка внутриутробного развития плода обусловлена не эффектом β-АБ, а снижением АД в результате антигипертензивной терапии любым препаратом (β-АБ, М, антагонисты кальция). Так, снижение АД на 10 мм рт.ст. приводило к уменьшению массы тела новорожденного на 145 г. Все антигипертензивные препараты в сравнении с плацебо одинаково снижали риск развития тяжелой гипертензии в 2 раза. При сравнении различных антигипертензивных средств между собой каких-либо преимуществ по влиянию на конечные точки (развитие тяжелой АГ, материнская и перинатальная летальность) не выявлено [41]. Использование β-АБ не сопровождается усилением сократимости матки, увеличением частоты преждевременных родов. Ряд авторов считают, что прохождение этих препаратов через кровоток плода не вызывает у него брадикардии, респираторного дистресс-синдрома или гипогликемии [42].

H. Orbach и соавт. [43] считают, что, наоборот, сама АГ является значительным и независимым фактором риска развития таких тяжелых осложнений, как синдром задержки роста плода и преждевременные роды.

Для лечения АГ у беременных могут быть использованы многие β-АБ (метопролол сукцинат, пропранолол, атенолол, оксипренолол относятся к группе C, как и другие препараты, кроме М), однако считается, что их применение не имеет широкой доказательной базы. В Рекомендациях Российского общества кардиологов (2018) отмечена возможность использования только кардиоселективных β-АБ метопролола сукцината и бисопролола [9].

С 70-х годов прошлого столетия в лечении больных с АГ применяется комбинированный α- и β-АБ лабеталол, обладающий способностью снижать АД, сердечный выброс (β-блокирующее действие) и общее периферическое сопротивление (α-блокирующее действие) [44]. В некоторых странах он является препаратом первого ряда при лечении АГ у беременных [28, 45], однако в рекомендации Российского общества кардиологов по лечению АГ у беременных в 2013 и 2018 г. он включен не был [8, 9]. В инструкции, прилагаемой к препарату, сказано, что он может использоваться при беременности и лактации, если его польза для матери превышает вероятность нанесения вреда здоровью плода.

В отдельных работах показано, что у беременных могут также безопасно применяться «чистые» α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин) [46, 47], которые широко используются у пациенток с симптоматической АГ (феохромоцитома) [48, 49]. В нашей стране согласно инструкциям Фармацевтического комитета РФ при АГ у беременных α-блокаторы не применяются.

Таким образом, во-первых, до настоящего времени для начала антигипертензивной терапии у беременных четко не определены уровни АД. В большинстве национальных рекомендаций стран Европы, Австралии и Новой Зеландии указаны таковыми 140/90 или даже 150/100 мм рт.ст., а также случаи хронической АГ, особенно протекающей с поражением органов-мишеней [8, 9]. Показано, что антигипертензивная терапия с использованием М или лабеталола при мягкой или умеренной гестационной АГ позволяет снизить риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов [50].

Собственный многолетний опыт авторов свидетельствует о том, что отечественные практикующие врачи, опасаясь подчас мер административного (а то и уголовного!) воздействия, часто назначают антигипертензивные препараты у беременных при нормально высоких цифрах АД (АД до 140/90 мм рт.ст.), хотя остается недоказанным положительное прогностическое значение этих мероприятий в отношении матери и плода, и вызывает вопросы сохранность при таком лечении маточно-плацентарного кровотока.

Во-вторых, на наш взгляд, до сих пор необоснованно широко назначается препарат метилдопа (допегит). Этому способствует как мнение о его безопасности (препарат «первой линии»), так и распространяемые сведения о побочных эффектах других антигипертензивных средств. Более того, М продолжает назначаться даже в случаях умеренной и выраженной АГ в отсутствие положительного эффекта от лечения, что резко снижает эффективность коррекции терапии в последующем, приводит к необратимым нарушениям маточно-плацентарного кровотока и фетоплацентарной недостаточности.

В-третьих, обоснованным в зависимости от характера гемодинамических изменений является использование (особенно — во II и III триместрах) не только антагонистов кальция, но и β-, а также α-адреноблокаторов. Актуальной выглядит у беременных и комбинированная антигипертензивная терапия с использованием этих препаратов. Собственный опыт свидетельствует о том, что такие подходы к терапии позволяют эффективно снижать АД у беременных при умеренной, а в ряде случаев — и при выраженной АГ, создавая условия для дальнейшего пролонгирования беременности.

1. Выделение препаратов «первой линии» у беременных является нецелесообразным, так как ориентирует практикующих врачей исключительно на использование таковых, даже в условиях их неэффективности или развития осложнений АГ.

2. Метилдопа (допегит) должен использоваться только при мягкой АГ и наличии адекватного эффекта от лечения (нормализация или снижение АД).

3. Необходимо менять парадигму подхода к использованию антигипертензивных препаратов у беременных, пересмотрев Рекомендации Всероссийского общества кардиологов. При умеренной и выраженной АГ и в случаях неэффективного лечения М незамедлительно должны назначаться антагонисты кальция, β-, и, возможно, α-адреноблокаторы в виде моно- или комбинированной терапии.

Сведения об авторах

Мравян С.Р. — д.м.н., проф.; e-mail: sergeymrav@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-9591-8433

Петрухин В.А. — д.м.н., проф.; e-mail: petruhin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0460-3047

*e-mail: sergeymrav@list.ru; https://orcid.org/0000-0002-9591-8433