Проблема развития гиперпластических процессов в эндометрии (ГПЭ) у женщин в менопаузальном периоде носит ярко выраженный медико-социальный характер. В структуре заболеваний органов репродуктивной системы патологические процессы в эндометрии занимают ведущее место и служат наиболее частым поводом для тех или иных диагностических и оперативных вмешательств.

По данным исследователей [1—6], частота развития патологии эндометрия составляет 4,1—55,1% и неуклонно растет. Трансформация фоновых заболеваний эндометрия в рак достигает 2—10%, а предрака в рак эндометрия — 10—20%.

Так, по данным Н.М. Подзолковой и соавт. [7], распространенность ГПЭ в пременопаузе сохраняется на уровне 6,5%, а простой гиперплазии без атипии возрастает до 17%, при сочетании же с миомой матки показатель выявления ГПЭ увеличивается до 76%. При обследовании пациенток с меноррагиями ГПЭ выявляется в 23% наблюдений [8]. Распространенность различных патологических процессов в эндометрии в постменопаузе является следующей: полипы эндометрия выявляются в 39,2—69,3%, атрофия эндометрия — в 16,72—47,4%, гиперплазия эндометрия без атипии — в 3,34—4,86%, гиперплазия эндометрия с атипией — в 0,54—5,2%, аденокарцинома — в 0,54—14%, субмукозная миома матки — в 3,65—8,5%, внутриматочные синехии — в 4,8—7,9%. Распространенность патологических процессов в эндометрии зависит от методики исследования, длительности постменопаузы и наличия маточного кровотечения (наиболее частого симптома в постменопаузе, заставляющего пациентку обратиться к врачу) [1, 2, 9—12].

В пременопаузе ГПЭ клинически может проявляться кровянистыми выделениями из половых путей, но нередко протекает бессимптомно.

У пациенток в постменопаузе чрезвычайно важны своевременная диагностика и лечение патологических процессов в эндометрии. По мнению многих отечественных и зарубежных авторов [13—15], все пациентки, даже в отсутствие жалоб, должны подвергаться скрининговому исследованию с целью исключения каких-либо изменений в полости матки. К такому скрининговому методу для выявления патологических процессов в эндометрии и их дифференциальной диагностики относится ультразвуковое исследование (УЗИ). Трансвагинальное УЗИ позволяет оценить структуру, симметричность и толщину М-эха. В настоящее время за норму принята толщина М-эха 3— 4 мм в зависимости от длительности постменопаузы [15, 16]. По мнению большинства специалистов, толщина эндометрия в постменопаузе, превышающая 5 мм, рассматривается как ведущий эхографический признак патологических изменений в эндометрии [4, 13]. Среди пациенток без жалоб при эхографическом скрининге частота выявления патологии эндометрия в постменопаузе составляет 4,9%.

Лечебная тактика при ГПЭ определяется морфологической характеристикой гиперплазии, возрастом и метаболическим статусом пациентки, сопутствующей экстрагенитальной патологией и наличием противопоказаний [17].

С внедрением новых технологий в лечение пациенток с ГПЭ существенно расширился лечебный диапазон для пациенток, имеющих соматическую патологию (O. Kochli, 2000). Одним из таких методов является фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на селективной деструкции пролиферирующих клеток в результате фотохимического воздействия при взаимодействии накапливающегося в них фотосенсибилизатора (ФС) и активирующего его света определенной длины волны [18, 19]. В механизме деструкции клеток важную роль играют нарушение кровоснабжения тканей за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов и их микротромбоза; реакции, обусловленные стимуляцией продукции интерлейкинов, фактора некроза опухоли, активацией макрофагов и лимфоцитов.

Однако оценка роли и места ФДТ, а также ее эффективности при лечении таких нозологических форм, как гиперплазия эндометрия, находится на начальном этапе [20]. Применение ФДТ в гинекологии является одним из перспективных направлений, что обусловливает необходимость проведения дальнейших клинических исследований.

Цель исследования — оценка эффективности лечения гиперпластических процессов в эндометрии у пациенток в пре- и менопаузальном периодах с использованием метода ФДТ.

Отбор пациенток для проведения данного исследования осуществлялся в отделении вспомогательных репродуктивных технологий с дневным стационаром в ЦКБ РАН. Были проведены обследование и лечение 65 женщин с ГПЭ. Все пациентки были разделены на две группы: 1-я группа — 42 пациентки с полипом эндометрия, 2-я группа — 23 пациентки с гиперплазией эндометрия.

Всем пациенткам на момент госпитализации проведено стандартное клинико-лабораторное обследование, исследование системы гемостаза — активированное частично тромбопластиновое время, микроскопическое исследование мазков из уретры, цервикального канала и влагалища на степень чистоты, онкоцитологическое исследование эпителия шейки матки и цервикального канала.

Диагноз устанавливался на основании обследования пациенток, включающего УЗИ органов малого таза, гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой оболочки цервикального канала и стенок полости матки (для оценки состояния эндометрия после проведенного лечения производился вакуум-кюретаж эндометрия по общепринятой методике) с последующим патоморфологическим исследованием полученного материала, исследование уровня, функциональной активности и авидности (степени прочности соединения антитела с антигеном) антител класса G.

При гинекологическом исследовании оценивалось состояние наружных половых органов, проводился осмотр влагалища и шейки матки при помощи зеркал. Всем пациенткам была выполнена кольпоскопия с обязательным цитологическим исследованием мазков из экзо- и эндоцервикса, по результатам которой атипических клеток выявлено не было.

При бимануальном гинекологическом исследовании изучали величину, форму и положение матки и ее придатков, наличие патологических образований внутренних половых органов.

УЗИ органов малого таза производилось на аппаратах VOLUSON 730 и Pro V AIXPLORER MULTIWAVE трансабдоминальным и трансвагинальным датчиками. При УЗИ особое внимание уделялось длине и ширине матки, что имеет немаловажное значение, так как внутриматочный баллонный световод, вводимый в полость матки для сеанса ФДТ, имеет стандартные размеры.

Для оценки влияния ФДТ на иммунную систему у всех пациенток с ГПЭ было проведено исследование уровня, функциональной активности и авидности естественных иммуноглобулинов G (к антигенам грамположительных и грамотрицательных бактерий). Как известно, антитела являются важнейшим фактором гуморального иммунитета, обеспечивающим специфическую защиту и долгосрочную адаптацию организма.

Забор крови осуществляли до ФДТ и через 1, 30 и 90 дней после сеанса терапии. Для определения уровня антител был использован модифицированный микрометод РПГА (реакция пассивной гемагглютинации), интенсивности и эффективности антителогенеза — тест-система для экспресс-диагностики доклинических и клинически выраженных форм иммунологической недостаточности, в основу которой положены структурные различия высоко- и низкоавидных антител и их способность к трансформации с изменением функциональной активности in vivo/in vitro. В норме относительное содержание высокоавидных антител составляет 75—100%, низкоавидных — 0—25%. Нарушение соотношения в сторону увеличения последних свидетельствует о снижении эффективности иммунного ответа и наличии вторичной иммунной недостаточности (ВИН) [12, 21—23].

Всем пациенткам были произведены гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание эндометрия с использованием аппаратуры Karl Storz (Германия) с последующим патоморфологическим исследованием соскобов эндометрия.

Аспирационная биопсия эндометрия производилась при помощи пайпеля по общепринятой методике через 4 нед после проведенной ФДТ эндометрия.

Методика проведения фотодинамической терапии. Всем 65 пациенткам была проведена ФДТ эндометрия. Методика проведения процедуры включала несколько этапов. На 1-м этапе — за 1,5—2,0 ч до проведения ФДТ внутривенно вводился фотосенсибилизатор Фотодитазин (ООО «Вета-гранд») в дозе 1 мг/кг массы тела на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Раствор вводился внутривенно капельно со скоростью 20 капель в минуту. На втором этапе в положении больной на гинекологическом кресле проводилось УЗИ органов малого таза вагинальным датчиком, с измерением толщины М-эха. Мощность лазерного излучения устанавливалась на уровне 1,0—1,3 Вт. После соответствующей обработки наружных половых органов шейка матки обнажалась при помощи зеркал, обрабатывалась раствором антисептика. Без дополнительного расширения в полость матки вводился стерильный внутриматочный баллонный световод — оптоволоконный диффузор баллонного типа (ОВДБ КОВБ-660). Баллонная манжета наполнялась физиологическим раствором, производилось УЗИ полости матки, измерение по продольным и поперечным осям полости матки. Удельная доза лазерного излучения составляла 150—300 Дж/см². Индивидуально для каждой пациентки производился расчет площади эндометрия, определение плотности мощности и времени лазерного воздействия в минутах для достижения плотности энергии согласно формуле. Расчет площади эндометрия (S) производится по формуле:

S = Ш×Д×3,14,

где Ш — размер полости матки в поперечной оси в сантиметрах, Д — размер полости матки в продольной оси в сантиметрах.

Путем вычисления производилось определение плотности мощности (P_s) лазерного излучения по формуле:

где Р — мощность лазерного излучения на конце световода (Вт), S — площадь поверхности эндометрия (см²).

Время лазерного воздействия в минутах для достижения плотности энергии (Е) 40 Дж/см² определялось по формуле:

Проводилось облучение полости матки лазером с длиной волны 660 нм. Световод извлекался из полости матки.

Лазерное воздействие проводили без применения внутривенной анестезии, с использованием только нестероидных противовоспалительных средств внутримышечно во время и в течение 12 ч после процедуры ФДТ.

Статистическую значимость различий определяли с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни. Различия считались достоверными при p<0,05.

Возраст обследованных пациенток с патологией эндометрия колебался от 43 до 65 лет, средний возраст составил 54±2,3 года. Основными жалобами у пациенток с полипами эндометрия были мажущие кровянистые выделения из половых путей нерегулярного характера, у пациенток с гиперплазией эндометрия — обильные кровянистые выделения из половых путей.

Все обследованные пациентки имели сопутствующую экстрагенитальную патологию различной степени выраженности (табл. 1).

Анамнестически при изучении становления менструальной функции у всех обследованных пациенток было выявлено, что средний возраст менархе составлял 13 лет, продолжительность менструаций по 4,5 дня. Начало половой жизни в обеих группах было преимущественно в возрасте от 18 лет до 21 года, средний возраст составил 18,9 года. Число родов у каждой обследуемой пациентки не превышало двух. Искусственное прерывание беременности отмечалось в анамнезе у 86% пациенток. Внематочные беременности имели место у 6 (14%) пациенток в 1-й группе, во 2-й группе внематочной беременности выявлено не было.

Тщательному анализу были подвергнуты сопутствующие гинекологические заболевания как перенесенные ранее, так и существующие на момент обследования. Структура гинекологических заболеваний представлена в табл. 2, из

У всех пациенток в анамнезе были гинекологические оперативные вмешательства. Структура перенесенных оперативных вмешательств на органах малого таза представлена в табл. 3.

Эффективность методики ФДТ у пациенток с ГПЭ оценивали на основании клинических данных, УЗИ, морфологического исследования материала из полости матки, полученного путем аспирационной биопсии, исследования уровня антител класса G и их авидности.

Исследование уровня иммуноглобулинов G и их авидности до ФДТ и через 1, 30 и 90 дней после сеанса терапии.

По результатам первичного обследования иммунного статуса у всех больных были обнаружены лабораторные признаки вторичного иммунодефицита, отражающие недостаточность антибактериального иммунитета и дисбаланс в функционировании звеньев иммунной системы. Несмотря на высокий уровень антителогенеза, превышающий норму в 5,8—6,4 раза, преобладающей продукцией плазматических клеток являлись иммуноглобулины G с низкой авидностью и функциональной активностью, не способные к реализации эффекторных функций антител. Относительное содержание низкоавидных антител в 1-й группе достигло 82,4±1,4%, во 2-й группе — 91,8±1,3% (р<0,001), при норме 0—25%. Напротив, уровень высокоавидных антител, обеспечивающих реализацию иммунного ответа, упал соответственно в 5 и 10,6 раза по отношению к норме и не превышал соответственно 17,6±1,4 и 8,2±1,1%, при норме 75—100% (табл. 4).

Столь резкое смещение соотношения высоко- и низкоавидных антител в сторону увеличения последних свидетельствовало о глубокой супрессии протективной функции В-системы иммунитета, несмотря на активацию процессов пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки.

Таким образом, в обеих группах ГПЭ развивались на фоне дисбаланса В-системы иммунитета, следствием чего являлась гиперактивация антителогенеза функционально неактивных низкоавидных иммуноглобулинов G, не способных к реализации защитных функций антител. Изучение патогенеза ВИН-ассоциированных заболеваний показало, что их накопление в органах и тканях в составе плохо фагоцитирующихся иммунных комплексов, как правило, провоцирует развитие воспалительных и патологических процессов [24—26].

Существенные изменения в иммунном статусе были отмечены у 94% гинекологических больных после проведения одного сеанса ФДТ. Двукратная активация иммунного ответа, обусловленная трансформацией низкоавидных антител в высокоавидное состояние при неизменном уровне антителогенеза, была отмечена в первые же сутки после проведения процедуры (см. табл. 4).

К 30-м суткам после проведения ФДТ при незначительном повышении антителогенеза содержание высокоавидных антител увеличилось в 1-й группе до 56±2,8%, во 2-й группе — до 46,6±1,3%. К 90-м суткам после терапии наметилась тенденция к уменьшению напряженности иммунной системы. При снижении уровня антител на 30—32% содержание высокоавидных антител в 1-й группе увеличилось в 3,7 раза по сравнению с исходными данными и достигло 65±1,6%, во 2-й группе — в 6,8 раза, в то же время относительное содержание высокоавидных антител не превысило 55,6±1,4% (см. табл. 4).

Из полученных данных следует, что повышение адаптивного иммунитета связано исключительно с качеством секретируемых антител. Значения уровня антител и их авидности слабо коррелируют между собой (r=–0,4), что можно объяснить различными механизмами активации иммунного ответа.

Таким образом, анализируя эффективность ФДТ с позиции иммунореактивности организма, важно отметить мультивекторный характер действия электромагнитных излучений, которые, с одной стороны, непосредственно влияют на циркулирующие в крови антитела, вызывая их трансформацию из низкоавидного в высокоавидное состояние, о чем свидетельствовало увеличение относительного содержания высокоавидных антител в первые часы после процедуры, с другой — на процессы фолдинга иммуноглобулинов в плазматической клетке, предопределяющие структурно-функциональную организацию секретируемых антител, что отражалось на повышении уровня высокоавидных антител в среднем и отдаленном периодах наблюдения. Способность антител акцептировать кванты света была открыта и использована при разработке способов и приборов для фотоиммуномодулирующей терапии при ВИН-ассоциированных заболеваниях [22, 27, 28]. Как известно, высокоавидные антитела посредством образования комплекса антиген—антитело обеспечивают запуск и усиление естественных механизмов разрушения и выведения антигенов и патогенов из организма (активация системы комплемента, фагоцитоза, нейтрализация вирусов и др.).

Состояние эндометрия оценивалось на дооперационном этапе с помощью УЗИ. При гиперплазии эндометрия у 23 пациенток М-эхо было утолщено до 20±2,7 мм (p<0,05) и характеризовалось неоднородной структурой, у 42 пациенток М-эхо имело включения округлой или овоидной формы с четкими контурами различных размеров, максимальные из описанных размеров были до 2,5±0,5 мм (p<0,05), что мы расценивали как полипы эндометрия. Правильность ультразвуковой диагностики в последующем была подтверждена при гистероскопии.

При гистероскопии полипы эндометрия различной формы, как одиночные, так и множественные, были обнаружены у 42 из 65 пациенток. Размеры полипов варьировали от 1,5 до 3 мм и были локализованы в области устьев маточных труб и в дне матки. Всем 42 пациенткам были произведены полипэктомия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки эндометрия под контролем гистероскопии.

У 23 пациенток при гистероскопии полипы выявлены не были, у этих пациенток было произведено раздельное диагностическое выскабливание, патологический эндометрий удалялся при помощи кюретки. В последующем этим пациенткам после получения результатов гистологического исследования производили ФДТ эндометрия по поводу диагностированной железистой гиперплазии эндометрия.

В результате анализа полученных данных УЗИ было отмечено, что у всех пациенток на 3, 30 и 90-е сутки после проведения сеанса ФДТ отмечено линейное М-эхо.

В наших наблюдениях максимальная точность диагностики (100%) выявлена при полипах эндометрия — у всех пациенток с полипами эндометрия, которые были обнаружены при гистероскопии и затем были подтверждены гистологически. Чувствительность гистероскопии в диагностике железистой гиперплазии эндометрия у пациенток в менопаузе составила 94%.

Все обследованные пациентки к моменту проведения ФДТ эндометрия находились в удовлетворительном состоянии, экстрагенитальные заболевания были в стадии компенсации.

Оценивая переносимость пациенткамиФДТ, было отмечено, что 25 больных во время сеанса ФДТ и в течение 12 ч после него испытывали болевые ощущения внизу живота ноющего характера слабо, либо умеренно выраженные, что купировалось с помощью внутримышечного введения нестероидных противовоспалительных средств.

Изучив отдаленные результаты лечения у пациенток с ГПЭ, мы выявили, что методика ФДТ эндометрия была эффективной в 94% наблюдений, что делает полученные результаты вполне удовлетворительными. Эхография, выполненная в первые 3 сут после ФДТ эндометрия, показала, что у всех пациенток сформировалась зона инфильтрации в полости матки в прилегающем миометрии. Она имела повышенную эхогенность, относительно четкие контуры, в менопаузу и постменопаузу толщина ее была не более 5±0,3 мм, в пременопаузе до 6±0,6 мм, что явилось статистически достоверным. При допплеровском картировании в зоне инфильтрации эхосигналы кровотока не определялись. Наличие зоны инфильтрации вокруг всей полости матки свидетельствовало о равномерном лазерном воздействии.

Рецидив был выявлен у 4 (6%) пациенток в группе с гиперплазией эндометрия в пременопаузе, который проявлялся кровотечениями, а также был связан с персистирующими фолликулярными кистами, что потребовало повторного проведения гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания эндометрия.

Реабилитация пациенток происходила быстро, всех пациенток на следующие сутки после операции выписывали домой. Состояние органов гениталий по данным гинекологического исследования и УЗИ в первые 2 сут после операции свидетельствовало об отсутствии осложнений. Сразу после выписки пациентки возвращались к обычному образу жизни, либо к труду.

Обобщая полученные результаты, можно заключить, что разработка и внедрение в клиническую практику принципиально новой высокоэффективной технологии лечения пациенток с ГПЭ с помощью ФДТ и уникальной конструкции диффузора баллонного типа (ОВДБ КОВБ-660), вызывающей в организме синергичные процессы — селективную фотохимическую деструкцию пролиферирующих клеток и фотоактивацию иммунной системы, в частности IgG-зависимых механизмов защиты организма, супрессия которых отмечается при ГПЭ, обеспечат развитие стойкой клинической и иммунологической ремиссии, необходимых для восстановления и возвращения трудоспособности пациенткам.

1. Фотодинамическая терапия является малоинвазивным, локальным, щадящим, легко переносимым, безопасным методом лечения.

2. Проведение сеанса фотодинамической терапии в амбулаторных условиях возможно без анестезиологического пособия.

3. Фотодинамическая терапия пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии является альтернативным методом лечения в пре- и менопаузальном периодах при отягощенном соматическом анамнезе.

4. Благодаря уникальной конструкции диффузора, лазерное излучение равномерно распределяется в полости матки, не приводя к дальнейшей облитерации стенок полости матки.

5. Фотодинамическая терапия пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин позволяет в короткие сроки добиться клинической ремиссии (в 94% наблюдений).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: klaraserebrennikova@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0003-0249-8829