Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Серебренникова К.Г.

Центральная клиническая больница Российской академии наук, Москва, Россия

Алехин А.И.

Центральная клиническая больница Российской академии наук, Москва, Россия

Твердикова М.А.

Центральная клиническая больница Российской академии наук, Москва, Россия

Гевондян Н.М.

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, Москва, Россия

Ванке Е.С.

Центральная клиническая больница Российской академии наук, Москва, Россия

Арутюнян Н.А.

Кафедра акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Эффективность фотодинамической терапии при лечении гиперпластических процессов в эндометрии у пациенток старшего возраста

Авторы:

Серебренникова К.Г., Алехин А.И., Твердикова М.А., Гевондян Н.М., Ванке Е.С., Арутюнян Н.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(4): 68‑74

Просмотров: 1338

Загрузок: 50

Как цитировать:

Серебренникова К.Г., Алехин А.И., Твердикова М.А., Гевондян Н.М., Ванке Е.С., Арутюнян Н.А. Эффективность фотодинамической терапии при лечении гиперпластических процессов в эндометрии у пациенток старшего возраста. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(4):68‑74.
Serebrennikova KG, Alekhin AI, Tverdikova MA, Gevondyan NM, Vanke ES, Arutyunyan NA. Efficiency of photodynamic therapy in the treatment of endometrial hyperplastic processes in older patients. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(4):68‑74. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201818468

?>

Проблема развития гиперпластических процессов в эндометрии (ГПЭ) у женщин в менопаузальном периоде носит ярко выраженный медико-социальный характер. В структуре заболеваний органов репродуктивной системы патологические процессы в эндометрии занимают ведущее место и служат наиболее частым поводом для тех или иных диагностических и оперативных вмешательств.

По данным исследователей [1—6], частота развития патологии эндометрия составляет 4,1—55,1% и неуклонно растет. Трансформация фоновых заболеваний эндометрия в рак достигает 2—10%, а предрака в рак эндометрия — 10—20%.

Так, по данным Н.М. Подзолковой и соавт. [7], распространенность ГПЭ в пременопаузе сохраняется на уровне 6,5%, а простой гиперплазии без атипии возрастает до 17%, при сочетании же с миомой матки показатель выявления ГПЭ увеличивается до 76%. При обследовании пациенток с меноррагиями ГПЭ выявляется в 23% наблюдений [8]. Распространенность различных патологических процессов в эндометрии в постменопаузе является следующей: полипы эндометрия выявляются в 39,2—69,3%, атрофия эндометрия — в 16,72—47,4%, гиперплазия эндометрия без атипии — в 3,34—4,86%, гиперплазия эндометрия с атипией — в 0,54—5,2%, аденокарцинома — в 0,54—14%, субмукозная миома матки — в 3,65—8,5%, внутриматочные синехии — в 4,8—7,9%. Распространенность патологических процессов в эндометрии зависит от методики исследования, длительности постменопаузы и наличия маточного кровотечения (наиболее частого симптома в постменопаузе, заставляющего пациентку обратиться к врачу) [1, 2, 9—12].

В пременопаузе ГПЭ клинически может проявляться кровянистыми выделениями из половых путей, но нередко протекает бессимптомно.

У пациенток в постменопаузе чрезвычайно важны своевременная диагностика и лечение патологических процессов в эндометрии. По мнению многих отечественных и зарубежных авторов [13—15], все пациентки, даже в отсутствие жалоб, должны подвергаться скрининговому исследованию с целью исключения каких-либо изменений в полости матки. К такому скрининговому методу для выявления патологических процессов в эндометрии и их дифференциальной диагностики относится ультразвуковое исследование (УЗИ). Трансвагинальное УЗИ позволяет оценить структуру, симметричность и толщину М-эха. В настоящее время за норму принята толщина М-эха 3— 4 мм в зависимости от длительности постменопаузы [15, 16]. По мнению большинства специалистов, толщина эндометрия в постменопаузе, превышающая 5 мм, рассматривается как ведущий эхографический признак патологических изменений в эндометрии [4, 13]. Среди пациенток без жалоб при эхографическом скрининге частота выявления патологии эндометрия в постменопаузе составляет 4,9%.

Лечебная тактика при ГПЭ определяется морфологической характеристикой гиперплазии, возрастом и метаболическим статусом пациентки, сопутствующей экстрагенитальной патологией и наличием противопоказаний [17].

С внедрением новых технологий в лечение пациенток с ГПЭ существенно расширился лечебный диапазон для пациенток, имеющих соматическую патологию (O. Kochli, 2000). Одним из таких методов является фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на селективной деструкции пролиферирующих клеток в результате фотохимического воздействия при взаимодействии накапливающегося в них фотосенсибилизатора (ФС) и активирующего его света определенной длины волны [18, 19]. В механизме деструкции клеток важную роль играют нарушение кровоснабжения тканей за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов и их микротромбоза; реакции, обусловленные стимуляцией продукции интерлейкинов, фактора некроза опухоли, активацией макрофагов и лимфоцитов.

Однако оценка роли и места ФДТ, а также ее эффективности при лечении таких нозологических форм, как гиперплазия эндометрия, находится на начальном этапе [20]. Применение ФДТ в гинекологии является одним из перспективных направлений, что обусловливает необходимость проведения дальнейших клинических исследований.

Цель исследования — оценка эффективности лечения гиперпластических процессов в эндометрии у пациенток в пре- и менопаузальном периодах с использованием метода ФДТ.

Материал и методы

Отбор пациенток для проведения данного исследования осуществлялся в отделении вспомогательных репродуктивных технологий с дневным стационаром в ЦКБ РАН. Были проведены обследование и лечение 65 женщин с ГПЭ. Все пациентки были разделены на две группы: 1-я группа — 42 пациентки с полипом эндометрия, 2-я группа — 23 пациентки с гиперплазией эндометрия.

Всем пациенткам на момент госпитализации проведено стандартное клинико-лабораторное обследование, исследование системы гемостаза — активированное частично тромбопластиновое время, микроскопическое исследование мазков из уретры, цервикального канала и влагалища на степень чистоты, онкоцитологическое исследование эпителия шейки матки и цервикального канала.

Диагноз устанавливался на основании обследования пациенток, включающего УЗИ органов малого таза, гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой оболочки цервикального канала и стенок полости матки (для оценки состояния эндометрия после проведенного лечения производился вакуум-кюретаж эндометрия по общепринятой методике) с последующим патоморфологическим исследованием полученного материала, исследование уровня, функциональной активности и авидности (степени прочности соединения антитела с антигеном) антител класса G.

При гинекологическом исследовании оценивалось состояние наружных половых органов, проводился осмотр влагалища и шейки матки при помощи зеркал. Всем пациенткам была выполнена кольпоскопия с обязательным цитологическим исследованием мазков из экзо- и эндоцервикса, по результатам которой атипических клеток выявлено не было.

При бимануальном гинекологическом исследовании изучали величину, форму и положение матки и ее придатков, наличие патологических образований внутренних половых органов.

УЗИ органов малого таза производилось на аппаратах VOLUSON 730 и Pro V AIXPLORER MULTIWAVE трансабдоминальным и трансвагинальным датчиками. При УЗИ особое внимание уделялось длине и ширине матки, что имеет немаловажное значение, так как внутриматочный баллонный световод, вводимый в полость матки для сеанса ФДТ, имеет стандартные размеры.

Для оценки влияния ФДТ на иммунную систему у всех пациенток с ГПЭ было проведено исследование уровня, функциональной активности и авидности естественных иммуноглобулинов G (к антигенам грамположительных и грамотрицательных бактерий). Как известно, антитела являются важнейшим фактором гуморального иммунитета, обеспечивающим специфическую защиту и долгосрочную адаптацию организма.

Забор крови осуществляли до ФДТ и через 1, 30 и 90 дней после сеанса терапии. Для определения уровня антител был использован модифицированный микрометод РПГА (реакция пассивной гемагглютинации), интенсивности и эффективности антителогенеза — тест-система для экспресс-диагностики доклинических и клинически выраженных форм иммунологической недостаточности, в основу которой положены структурные различия высоко- и низкоавидных антител и их способность к трансформации с изменением функциональной активности in vivo/in vitro. В норме относительное содержание высокоавидных антител составляет 75—100%, низкоавидных — 0—25%. Нарушение соотношения в сторону увеличения последних свидетельствует о снижении эффективности иммунного ответа и наличии вторичной иммунной недостаточности (ВИН) [12, 21—23].

Всем пациенткам были произведены гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание эндометрия с использованием аппаратуры Karl Storz (Германия) с последующим патоморфологическим исследованием соскобов эндометрия.

Аспирационная биопсия эндометрия производилась при помощи пайпеля по общепринятой методике через 4 нед после проведенной ФДТ эндометрия.

Методика проведения фотодинамической терапии. Всем 65 пациенткам была проведена ФДТ эндометрия. Методика проведения процедуры включала несколько этапов. На 1-м этапе — за 1,5—2,0 ч до проведения ФДТ внутривенно вводился фотосенсибилизатор Фотодитазин (ООО «Вета-гранд») в дозе 1 мг/кг массы тела на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Раствор вводился внутривенно капельно со скоростью 20 капель в минуту. На втором этапе в положении больной на гинекологическом кресле проводилось УЗИ органов малого таза вагинальным датчиком, с измерением толщины М-эха. Мощность лазерного излучения устанавливалась на уровне 1,0—1,3 Вт. После соответствующей обработки наружных половых органов шейка матки обнажалась при помощи зеркал, обрабатывалась раствором антисептика. Без дополнительного расширения в полость матки вводился стерильный внутриматочный баллонный световод — оптоволоконный диффузор баллонного типа (ОВДБ КОВБ-660). Баллонная манжета наполнялась физиологическим раствором, производилось УЗИ полости матки, измерение по продольным и поперечным осям полости матки. Удельная доза лазерного излучения составляла 150—300 Дж/см². Индивидуально для каждой пациентки производился расчет площади эндометрия, определение плотности мощности и времени лазерного воздействия в минутах для достижения плотности энергии согласно формуле. Расчет площади эндометрия (S) производится по формуле:

S = Ш×Д×3,14,

где Ш — размер полости матки в поперечной оси в сантиметрах, Д — размер полости матки в продольной оси в сантиметрах.

Путем вычисления производилось определение плотности мощности (Ps) лазерного излучения по формуле:

где Р — мощность лазерного излучения на конце световода (Вт), S — площадь поверхности эндометрия (см2).

Время лазерного воздействия в минутах для достижения плотности энергии (Е) 40 Дж/см2 определялось по формуле:

Проводилось облучение полости матки лазером с длиной волны 660 нм. Световод извлекался из полости матки.

Лазерное воздействие проводили без применения внутривенной анестезии, с использованием только нестероидных противовоспалительных средств внутримышечно во время и в течение 12 ч после процедуры ФДТ.

Статистическую значимость различий определяли с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты

Возраст обследованных пациенток с патологией эндометрия колебался от 43 до 65 лет, средний возраст составил 54±2,3 года. Основными жалобами у пациенток с полипами эндометрия были мажущие кровянистые выделения из половых путей нерегулярного характера, у пациенток с гиперплазией эндометрия — обильные кровянистые выделения из половых путей.

Все обследованные пациентки имели сопутствующую экстрагенитальную патологию различной степени выраженности (табл. 1).

Таблица 1. Сопутствующая экстрагенитальная патология у пациенток обследованных групп
Достоверно чаще (p<0,0001) вне зависимости от возраста в 1-й группе преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и детские инфекции, во 2-й группе — заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания почек и мочевыводящих путей и детские инфекции.

Анамнестически при изучении становления менструальной функции у всех обследованных пациенток было выявлено, что средний возраст менархе составлял 13 лет, продолжительность менструаций по 4,5 дня. Начало половой жизни в обеих группах было преимущественно в возрасте от 18 лет до 21 года, средний возраст составил 18,9 года. Число родов у каждой обследуемой пациентки не превышало двух. Искусственное прерывание беременности отмечалось в анамнезе у 86% пациенток. Внематочные беременности имели место у 6 (14%) пациенток в 1-й группе, во 2-й группе внематочной беременности выявлено не было.

Тщательному анализу были подвергнуты сопутствующие гинекологические заболевания как перенесенные ранее, так и существующие на момент обследования. Структура гинекологических заболеваний представлена в табл. 2, из

Таблица 2. Гинекологические заболевания у пациенток обследованных групп
которой видно, что наиболее частым заболеваниями органов репродуктивной системы вне зависимости от возраста были полип эндометрия (рецидивирующий), миома матки, гиперплазия эндометрия, эктопия шейки матки (p<0,001).

У всех пациенток в анамнезе были гинекологические оперативные вмешательства. Структура перенесенных оперативных вмешательств на органах малого таза представлена в табл. 3.

Таблица 3. Перенесенные оперативные вмешательства на органах малого таза у пациенток обследованных групп
Достоверно чаще (p<0,05) вне зависимости от возраста были выполнены органосохраняющие оперативные вмешательства.

Эффективность методики ФДТ у пациенток с ГПЭ оценивали на основании клинических данных, УЗИ, морфологического исследования материала из полости матки, полученного путем аспирационной биопсии, исследования уровня антител класса G и их авидности.

Исследование уровня иммуноглобулинов G и их авидности до ФДТ и через 1, 30 и 90 дней после сеанса терапии.

По результатам первичного обследования иммунного статуса у всех больных были обнаружены лабораторные признаки вторичного иммунодефицита, отражающие недостаточность антибактериального иммунитета и дисбаланс в функционировании звеньев иммунной системы. Несмотря на высокий уровень антителогенеза, превышающий норму в 5,8—6,4 раза, преобладающей продукцией плазматических клеток являлись иммуноглобулины G с низкой авидностью и функциональной активностью, не способные к реализации эффекторных функций антител. Относительное содержание низкоавидных антител в 1-й группе достигло 82,4±1,4%, во 2-й группе — 91,8±1,3% (р<0,001), при норме 0—25%. Напротив, уровень высокоавидных антител, обеспечивающих реализацию иммунного ответа, упал соответственно в 5 и 10,6 раза по отношению к норме и не превышал соответственно 17,6±1,4 и 8,2±1,1%, при норме 75—100% (табл. 4).

Таблица 4. Результаты исследования уровня IgG и относительного содержания высоко- и низкоавидных антител у обследованных больных до ФДТ и после нее Примечание. * — Среднее значение титра IgG в усл.ед. (М±m), р<0,001; **ваIgG — высокоавидные иммуноглобулины G; ***наIgG — низкоавидные иммуноглобулины G.

Столь резкое смещение соотношения высоко- и низкоавидных антител в сторону увеличения последних свидетельствовало о глубокой супрессии протективной функции В-системы иммунитета, несмотря на активацию процессов пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки.

Таким образом, в обеих группах ГПЭ развивались на фоне дисбаланса В-системы иммунитета, следствием чего являлась гиперактивация антителогенеза функционально неактивных низкоавидных иммуноглобулинов G, не способных к реализации защитных функций антител. Изучение патогенеза ВИН-ассоциированных заболеваний показало, что их накопление в органах и тканях в составе плохо фагоцитирующихся иммунных комплексов, как правило, провоцирует развитие воспалительных и патологических процессов [24—26].

Существенные изменения в иммунном статусе были отмечены у 94% гинекологических больных после проведения одного сеанса ФДТ. Двукратная активация иммунного ответа, обусловленная трансформацией низкоавидных антител в высокоавидное состояние при неизменном уровне антителогенеза, была отмечена в первые же сутки после проведения процедуры (см. табл. 4).

К 30-м суткам после проведения ФДТ при незначительном повышении антителогенеза содержание высокоавидных антител увеличилось в 1-й группе до 56±2,8%, во 2-й группе — до 46,6±1,3%. К 90-м суткам после терапии наметилась тенденция к уменьшению напряженности иммунной системы. При снижении уровня антител на 30—32% содержание высокоавидных антител в 1-й группе увеличилось в 3,7 раза по сравнению с исходными данными и достигло 65±1,6%, во 2-й группе — в 6,8 раза, в то же время относительное содержание высокоавидных антител не превысило 55,6±1,4% (см. табл. 4).

Из полученных данных следует, что повышение адаптивного иммунитета связано исключительно с качеством секретируемых антител. Значения уровня антител и их авидности слабо коррелируют между собой (r=–0,4), что можно объяснить различными механизмами активации иммунного ответа.

Таким образом, анализируя эффективность ФДТ с позиции иммунореактивности организма, важно отметить мультивекторный характер действия электромагнитных излучений, которые, с одной стороны, непосредственно влияют на циркулирующие в крови антитела, вызывая их трансформацию из низкоавидного в высокоавидное состояние, о чем свидетельствовало увеличение относительного содержания высокоавидных антител в первые часы после процедуры, с другой — на процессы фолдинга иммуноглобулинов в плазматической клетке, предопределяющие структурно-функциональную организацию секретируемых антител, что отражалось на повышении уровня высокоавидных антител в среднем и отдаленном периодах наблюдения. Способность антител акцептировать кванты света была открыта и использована при разработке способов и приборов для фотоиммуномодулирующей терапии при ВИН-ассоциированных заболеваниях [22, 27, 28]. Как известно, высокоавидные антитела посредством образования комплекса антиген—антитело обеспечивают запуск и усиление естественных механизмов разрушения и выведения антигенов и патогенов из организма (активация системы комплемента, фагоцитоза, нейтрализация вирусов и др.).

Состояние эндометрия оценивалось на дооперационном этапе с помощью УЗИ. При гиперплазии эндометрия у 23 пациенток М-эхо было утолщено до 20±2,7 мм (p<0,05) и характеризовалось неоднородной структурой, у 42 пациенток М-эхо имело включения округлой или овоидной формы с четкими контурами различных размеров, максимальные из описанных размеров были до 2,5±0,5 мм (p<0,05), что мы расценивали как полипы эндометрия. Правильность ультразвуковой диагностики в последующем была подтверждена при гистероскопии.

При гистероскопии полипы эндометрия различной формы, как одиночные, так и множественные, были обнаружены у 42 из 65 пациенток. Размеры полипов варьировали от 1,5 до 3 мм и были локализованы в области устьев маточных труб и в дне матки. Всем 42 пациенткам были произведены полипэктомия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки эндометрия под контролем гистероскопии.

У 23 пациенток при гистероскопии полипы выявлены не были, у этих пациенток было произведено раздельное диагностическое выскабливание, патологический эндометрий удалялся при помощи кюретки. В последующем этим пациенткам после получения результатов гистологического исследования производили ФДТ эндометрия по поводу диагностированной железистой гиперплазии эндометрия.

Обсуждение

В результате анализа полученных данных УЗИ было отмечено, что у всех пациенток на 3, 30 и 90-е сутки после проведения сеанса ФДТ отмечено линейное М-эхо.

В наших наблюдениях максимальная точность диагностики (100%) выявлена при полипах эндометрия — у всех пациенток с полипами эндометрия, которые были обнаружены при гистероскопии и затем были подтверждены гистологически. Чувствительность гистероскопии в диагностике железистой гиперплазии эндометрия у пациенток в менопаузе составила 94%.

Все обследованные пациентки к моменту проведения ФДТ эндометрия находились в удовлетворительном состоянии, экстрагенитальные заболевания были в стадии компенсации.

Оценивая переносимость пациенткамиФДТ, было отмечено, что 25 больных во время сеанса ФДТ и в течение 12 ч после него испытывали болевые ощущения внизу живота ноющего характера слабо, либо умеренно выраженные, что купировалось с помощью внутримышечного введения нестероидных противовоспалительных средств.

Изучив отдаленные результаты лечения у пациенток с ГПЭ, мы выявили, что методика ФДТ эндометрия была эффективной в 94% наблюдений, что делает полученные результаты вполне удовлетворительными. Эхография, выполненная в первые 3 сут после ФДТ эндометрия, показала, что у всех пациенток сформировалась зона инфильтрации в полости матки в прилегающем миометрии. Она имела повышенную эхогенность, относительно четкие контуры, в менопаузу и постменопаузу толщина ее была не более 5±0,3 мм, в пременопаузе до 6±0,6 мм, что явилось статистически достоверным. При допплеровском картировании в зоне инфильтрации эхосигналы кровотока не определялись. Наличие зоны инфильтрации вокруг всей полости матки свидетельствовало о равномерном лазерном воздействии.

Рецидив был выявлен у 4 (6%) пациенток в группе с гиперплазией эндометрия в пременопаузе, который проявлялся кровотечениями, а также был связан с персистирующими фолликулярными кистами, что потребовало повторного проведения гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания эндометрия.

Реабилитация пациенток происходила быстро, всех пациенток на следующие сутки после операции выписывали домой. Состояние органов гениталий по данным гинекологического исследования и УЗИ в первые 2 сут после операции свидетельствовало об отсутствии осложнений. Сразу после выписки пациентки возвращались к обычному образу жизни, либо к труду.

Обобщая полученные результаты, можно заключить, что разработка и внедрение в клиническую практику принципиально новой высокоэффективной технологии лечения пациенток с ГПЭ с помощью ФДТ и уникальной конструкции диффузора баллонного типа (ОВДБ КОВБ-660), вызывающей в организме синергичные процессы — селективную фотохимическую деструкцию пролиферирующих клеток и фотоактивацию иммунной системы, в частности IgG-зависимых механизмов защиты организма, супрессия которых отмечается при ГПЭ, обеспечат развитие стойкой клинической и иммунологической ремиссии, необходимых для восстановления и возвращения трудоспособности пациенткам.

Выводы

1. Фотодинамическая терапия является малоинвазивным, локальным, щадящим, легко переносимым, безопасным методом лечения.

2. Проведение сеанса фотодинамической терапии в амбулаторных условиях возможно без анестезиологического пособия.

3. Фотодинамическая терапия пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии является альтернативным методом лечения в пре- и менопаузальном периодах при отягощенном соматическом анамнезе.

4. Благодаря уникальной конструкции диффузора, лазерное излучение равномерно распределяется в полости матки, не приводя к дальнейшей облитерации стенок полости матки.

5. Фотодинамическая терапия пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин позволяет в короткие сроки добиться клинической ремиссии (в 94% наблюдений).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: klaraserebrennikova@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0003-0249-8829

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail