Актуальной проблемой в гинекологии является генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) — комплекс симптомов, обусловленных развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта (мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна). В рамках ГУМС выделяют вульвовагинальную атрофию (ВВА), значительно снижающую качество жизни пациенток. Симптомы ВВА возникают в результате функциональных и анатомических изменений слизистой оболочки урогенитального тракта [1]. Эпителий влагалища имеет четыре слоя. Рецепторы эстрогенов в основном находятся в базальном и парабазальном слоях и практически отсутствуют в промежуточном и поверхностном. При дефиците половых стероидов митотическая активность клеток базального и парабазального слоев снижается [2].

В микробиоценозе влагалища женщин репродуктивного периода преобладают лактобациллы, которые путем поддержания кислой среды способствуют подавлению роста патогенных и условно-патогенных бактерий. В период пре- и постменопаузы в силу дефицита эстрогенов возникают атрофические явления в эпителии влагалища, в связи с нехваткой гликогена уменьшается количество лактобактерий, увеличивается рН, эпителий истончается, травмируется и, как следствие, инфицируется патогенными и условно-патогенными микроорганизмами [3—5]. Таким образом, основными звеньями патогенеза при развитии ВВА являются: истончение многослойного плоского эпителия влагалища, уменьшение синтеза гликогена, нарушение процессов пролиферации вагинального эпителия, ухудшение кровоснабжения, изменение синтеза и обмена коллагена [6].

При наличии ВВА пациентки жалуются на жжение, зуд, сухость во влагалище, диспареунию, кровянистые выделения из влагалища во время или после полового акта, боль и жжение при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание, ноктурию, а также рецидивирующие инфекции урогенитального тракта, ургентные позывы к мочеиспусканию. Как правило, вышеуказанные жалобы носят прогрессирующий характер. Частота развития и выраженность симптомов ВВА прямо пропорциональны продолжительности гипоэстрогении [7].

Растительные лекарственные средства, или фитоэстрогены (ФЭ), активно используются в гинекологической практике, так как способны модулировать специфические ответы тканей-мишеней репродуктивных органов, тем самым влияя на продукцию и метаболизм эндогенных гормонов и их действие на клеточном уровне. ФЭ делятся на три основные группы (изофлавоны, лигнаны, куместаны) и встречаются в таких растениях, как бобовые, соя, красный клевер. Препараты изофлавонов, в особенности экстракт красного клевера, давно используются в качестве альтернативы гормональной терапии при проявлениях климактерического синдрома, в том числе и симптомов ВВА [8—10]. ФЭ обладают структурным сходством с эндогенными эстрогенами, имеют близкую к ним молекулярную массу и связываются с эстрогенными рецепторами, обладая при этом меньшей биологической активностью. Соответственно эти препараты могут работать как избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов, проявляющие эффекты как агонистов, так и антагонистов эстрогенов. Доказано, что ФЭ оказывают антиоксидантный и противоопухолевый эффекты, стимулируют неоколлагенез [11—13].

В настоящее время, согласно рекомендациям IMS (International Menopause Society), в качестве препаратов первой линии в лечении пациенток с ГУМС используются вагинальные эстроген-содержащие препараты. Однако негормональные вагинальные лубриканты^​*​ по-прежнему широко применяются с целью купирования симптомов ВВА у пациенток, имеющих противопоказания или нежелание использовать гормональные средства. Наиболее популярны в данном направлении препараты, сделанные на основе гиалуроновой кислоты (ГК). Как правило, они регистрируются в качестве косметических или гигиенических средств. Также, учитывая элиминацию лактобактерий в условиях гипоэстрогении в постменопаузальном периоде, такие препараты рекомендуется применять длительно для профилактики вторичных рецидивирующих инфекций, что имеет доказанную эффективность.

Основным действующим веществом дозированного крема для местного применения Эстрогиал является натриевая соль гиалуроновой кислоты, повышающая упругость и эластичность тканей, регулирующая водный баланс. Фитокомпонентами препарата являются экстракты клевера, календулы и хмеля, обладающие тонизирующим, противовоспалительным, успокаивающим, антиоксидантным эффектами, а также стимулирующие процессы неоколлагенеза. Эстрогиал-крем сформирован в виде свечей, каждая содержит дозу применения, что облегчает введение препарата во влагалище.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности монотерапии вагинальными суппозиториями, содержащими гиалуроновую кислоту и ФЭ, у пациенток, имеющих проявления вульвовагинальной атрофии.

В обследуемую группу (n=27) были включены пациентки, имеющие как минимум один из следующих симптомов ВВА: сухость, зуд, жжение, дискомфорт во влагалище, контактные кровяные выделения из влагалища, диспареуния. Средний возраст пациенток составлял 55,6±6,1 года. Распределение индекса массы тела в обследуемой группе было следующим: норма (18—25 кг/м²) — у 19 (70%) пациенток, нарушение жирового обмена I степени (25—30 кг/м²) — у 8 (30%). Всем пациенткам перед началом лечения были проведены гинекологический осмотр, УЗИ органов малого таза, цитологическое исследование мазков влагалища и мазков шейки матки на наличие атипических клеток. С каждой пациенткой перед началом лечения была проведена беседа об эффектах и побочных действиях препарата.

Интенсивность генитоуринарных расстройств оценивалась по шкале D. Barlow и соавт. [14]: от 1 до 5 баллов: 1 балл — минимальные нарушения, не влияющие на повседневную жизнь; 2 балла — дискомфорт, периодически влияющий на повседневную жизнь; 3 балла — умеренные нарушения; 4 балла — выраженные нарушения; 5 баллов — крайне выраженные нарушения, влияющие на повседневную жизнь.

Было проведено анкетирование с помощью вопросника VSQ (The Vulvovaginal Symptom Questionnaire) для оценки проявлений ВВА и их влияния на сексуальную сферу и качество жизни, содержащего 21 вопрос, на который можно ответить «да» или «нет». Максимальное количество баллов — 20, так как вопрос 17 не учитывается при окончательном подсчете. Пациентки, ответившие «нет» на вопрос 17, на последние 4 вопроса не отвечают [15]. Также определялся индекс вагинального здоровья (ИВЗ) в динамике. Пять показателей ИВЗ оценивались по 5-балльной шкале: количество и качество отделяемого влагалища, pH, увлажненность, эластичность и толщина влагалищного эпителия. Результаты оценивались следующим образом: 20—25 баллов — норма, 15—20 баллов — незначительные атрофические изменения, 15 баллов и меньше — вульвовагинальная атрофия [16, 17]. Для оценки микробиоценоза влагалища нами была использована тест-система Фемофлор-8, основанная на методе полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией результатов в режиме реального времени. В основу данного способа положена комплексная количественная оценка микрофлоры влагалища с проведением сравнительного анализа конкретных представителей нормо- и условно-патогенной микрофлоры с общим количеством микроорганизмов для выявления дисбаланса биоты и степени его выраженности.

Все оценочные тесты проводились до начала терапии, через 3 мес от начала лечения и через 1 мес после окончания лечения. Согласие на участие в исследовании было получено от всех пациенток. Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью программы Statistica 10.

Исследование проводилось в период с июня по октябрь 2017 г. Пациенткам в качестве монотерапии был назначен Эстрогиал по следующей схеме: одна доза крема на ночь во влагалище в течение 30 дней, затем по одной дозе крема через день в течение 2 мес.

Оценка распространенности симптомов ВВА в обследуемой группе (n=27) до лечения и после него проводилась с помощью вопросника VSQ. Нами было выявлено достоверно значимое (p<0,05) снижение частоты проявлений ВВА (более чем на 50%), что свидетельствует о восстановлении целостности и тургора влагалищного эпителия. Положительный эффект был достигнут в отношении следующих симптомов: сухость во влагалище до лечения наблюдалась у 22 (81%) пациенток, через 3 мес терапии — у 5 (19%), жжение — у 13 (48%) и 3 (11%), зуд — у 12 (44%) и 4 (15%), дискомфорт во влагалище — у 19 (70%) и 7 (26%) соответственно. Пациентки, ведущие сексуальную жизнь (n=11), после окончания лечения отметили исчезновение таких симптомов, как диспареуния и контактные кровяные выделения из половых путей (рис. 1).

Средний балл по вопроснику VSQ показал положительную динамику при сравнении данных до лечения и через 3 мес терапии (p<0,05). Через 1 мес после окончания лечения было выявлено появление ранее купированных симптомов или незначительное усиление уже имеющейся симптоматики, что отразилось на среднем показателе баллов по вопроснику. Каждая пациентка оценивала интенсивность проявлений ВВА при помощи шкалы D. Barlow. Пациентками было отмечено значительное улучшение после окончания курса лечения (p<0,05). После окончания исследования пациентки отметили динамику симптомов от выраженных нарушений, значительно ухудшающих качество жизни, до минимальных проявлений, не влияющих на повседневную жизнь, что говорит нам об эффективности проведенной терапии (табл. 1).

При определении ИВЗ нами было выявлено достоверно значимое улучшение после 3 мес терапии (p<0,05), что свидетельствует об утолщении многослойного плоского эпителия, повышении его эластичности, уменьшении сухости влагалища. При сравнении отдельно взятого среднего показателя pH содержимого влагалища до лечения отмечалось смещение кислотно-щелочного баланса в сторону уменьшения кислотности, через 3 мес лечения данный показатель находился в пределах нормы (p<0,05) (табл. 2).

Также мы использовали тест-систему Фемофлор-8 с целью комплексной количественной оценки микробиоты влагалища до лечения и после него, различая нормоценоз влагалищной микрофлоры, умеренный и выраженный дисбаланс. Критериями нормоценоза являлись следующие: абсолютный показатель (АП) общей бактериальной массы — 10⁶—10⁸, АП Lactobacillus spp. — 10⁶—10⁸, относительный показатель (ОП) <0,1% (70—100%), АП аэробных и анаэробных условно-патогенных микроорганизмов <10⁴, Mycoplasma hominis и Ureaplasma (urealiticum + parvum) отсутствуют или АП<10⁴, грибы рода Candida spp. отсутствуют или АП<10³. Умеренный дисбаланс микрофлоры влагалища выражался в следующих показателях: АП общей бактериальной массы 10⁶—10⁸, АП Lactobacillus spp. — 10⁶—10⁸, ОП — 70—10%, АП аэробных и анаэробных условно-патогенных микроорганизмов >10⁴, ОП — 0,1—10%, Mycoplasma hominis и Ureaplasma (urealiticum + parvum) отсутствуют или АП>10⁴, грибы рода Candida spp. отсутствуют или АП>10³. Выраженный дисбаланс микробиоты влагалища определялся следующими значениями: АП общей бактериальной массы 10⁶—10⁸ или <10⁵, АП Lactobacillus spp. — 10⁵—10⁶ или отсутствуют, ОП 0—10%, АП аэробных и анаэробных условно-патогенных микроорганизмов >10⁵, ОП — 10—100%, Mycoplasma hominis и Ureaplasma (urealiticum + parvum) отсутствуют или АП>10⁴, грибы рода Candida spp. отсутствуют или АП>10³.

До начала лечения более, чем у 50% пациенток наблюдался умеренный или выраженный смешанный дисбаланс микрофлоры влагалища. После 3 мес терапии нами отмечено изменение состава микрофлоры в сторону увеличения количества лактобацилл до нормальных значений (70—100% от общей бактериальной массы) и нормализации количества некоторых представителей условно-патогенной микрофлоры (меньше 0,1% от общей бактериальной массы) (рис. 2).

Все пациентки перенесли терапию удовлетворительно, побочных эффектов не наблюдалось.

В современной литературе имеются данные, подтверждающие эффективность применения фитоэстрогенов для коррекции вегетососудистых проявлений ГУМС, а также вагинальных эстрогенсодержащих суппозиториев для купирования проявлений ВВА. Меньшее количество исследований посвящено оценке эффективности локальных негормональных средств в лечении пациенток с атрофическими явлениями эпителия влагалища. Среди публикаций можно найти множество данных относительно применения пероральных форм изофлавоноидов с целью купирования вегетососудистых проявлений ГУМС.

Также имеется ряд исследований, посвященных сравнению местного применении ФЭ, гиалуроновой кислоты и гормонсодержащих препаратов. В исследовании M. Ekin и соавт. [18] сравнивалась эффективность применения вагинальных суппозиториев, созданных на основе ГК и эстрадиолсодержащих препаратов для лечения атрофического кольпита у пациенток в постменопаузе (n=21) в течение 8 нед. В обеих группах были отмечены снижение проявлений вагинальной атрофии, нормализация уровня рН содержимого влагалища и увеличение индекса созревания (ИС) эпителия влагалища (р<0.05). Более выраженный положительный эффект был достигнут в группе, принимающей суппозитории, содержащие эстрадиол. Исследователи пришли к выводу, что вагинальные суппозитории с ГК могут применять пациентки с атрофическим вагинитом, которые не хотят или не могут использовать местное лечение препаратами эстрогенов [18]. В нашем исследовании при использовании негормональной терапии также был отмечен положительный эффект в отношении проявлений ВВА и улучшение данных pH-метрии содержимого влагалища, ИВЗ.

В другом исследовании [19] авторы оценивали эффективность применения перорального препарата, имеющего в своем составе ФЭ (цимицифугу, сою, дикий ямс, крапиву) и витамины В₆, Е, фолиевую кислоту, микроэлемент бор, аминокислоты фенилаланин, гидрокситриптофан, индол в терапии пациенток с климактерическим синдромом на фоне лечения гормонально-зависимой патологии агонистами (аГнPГ) (n=54). Результаты на основании данных вопросника модифицированного менопаузального индекса (ММИ), лабораторных данных (ФСГ, ЛГ, эстрадиол), исследования показателей гемостаза выявили купирование проявлений климактерического синдрома легкой и средней степени тяжести при устранении нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений. Еще в одном исследовании [20] изучалось влияние липосомного геля, содержащего гиалуроновую кислоту, изофлавоноиды сои и красного клевера, на восстановление эпителия слизистой оболочки влагалища и устранение симптомов вагинального дискомфорта при лечении больных с неспецифическими кольпитами (n=32) по схеме: 1 туба в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й дни лечения. Компоненты препарата способствовали пролиферации влагалищного эпителия, восстанавливали гликоген в клетках эпителия и физиологический уровень рН влагалища. После курса комплексной терапии липосомным гелем у пациенток основной группы была установлена нормализация состава биотопа влагалища, а также уменьшение таких проявлений, как дискомфорт, сухость, диспареуния, дизурия. Полученные нами положительные результаты относительно проявлений ВВА, а также в отношении изменения влагалищной микрофлоры в сторону уменьшения содержания патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и увеличения количества лактобацилл согласуются с данными этого исследования. Также в литературе имеются данные об использовании в гинекологической практике вагинальных суппозиториев, содержащих ГК и экстракты растений. Результаты показывают, что можно достичь выраженного увлажнения и восстановления эпителия влагалища, создать условия для естественного противомикробного барьера [21].

Известно, что ФЭ, модулируя специфические ответы тканей-мишеней репродуктивных органов, влияют на рецепцию, продукцию и метаболизм эндогенных гормонов, их действие на клеточном уровне, а также стимулируют дифференцировку клеток. ФЭ не депонируются в организме, а подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой и экскретируются с желчью или мочой. Содержащиеся экстракты клевера, хмеля и календулы в составе применяемого нами препарата эстрогиала оказывают ряд положительных эффектов. Доказано выраженное угнетающее действие на стрептококки и стафилококки, а также антисептический, антиоксидантный и противовоспалительный эффект экстракта календулы. Экстракт хмеля обладает успокаивающим, противовоспалительным, гипосенсибилизирующим, регенеративным, бактерицидным и фунгицидным свойствами. Экстракт клевера восстанавливает многослойный плоский эпителий влагалища, обладает антиоксидантным действием, усиливает образование коллагена и гиалуроновой кислоты [22—24]. В условиях гипоэстрогении многослойный плоский эпителий истончается, теряется его эластичность, что влечет за собой появление контактных кровянистых выделений из половых путей, а также возникновение рецидивирующих инфекций. Препарат Эстрогиал способствует восстановлению естественной увлажненности влагалищного эпителия за счет содержания в своем составе гиалуроновой кислоты — естественного молекулярного биополимера, обладающего способностью связывать и удерживать молекулы воды в клетках. Также Г.К. стимулирует выработку коллагена, повышая упругость и эластичность тканей, тем самым оказывая регенеративное действие.

На основании проведенного нами клинического исследования можно сделать вывод, что препарат Эстрогиал, содержащий натриевую соль гиалуроновой кислоты, экстракты клевера, календулы и хмеля, может применяться в качестве монотерапии у пациенток с явлениями вульвовагинальной атрофии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: doctor.suvorova@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0002-7965-4722