Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Бабунашвили Е.Л.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Буянова С.Н.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Щукина Н.А.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Роль различных генетических альтераций в патогенезе миомы матки и систем вторичных мессенджеров как потенциальных фармакодинамических мишеней

Авторы:

Бабунашвили Е.Л., Буянова С.Н., Щукина Н.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(3): 41‑48

Просмотров: 379

Загрузок: 6

Как цитировать:

Бабунашвили Е.Л., Буянова С.Н., Щукина Н.А. Роль различных генетических альтераций в патогенезе миомы матки и систем вторичных мессенджеров как потенциальных фармакодинамических мишеней. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(3):41‑48.
Babunashvili EL, Buianova SN, Shchukina NA. Role of different genetic alterations in the pathogenesis of uterine myoma and secondary messenger systems as potential pharmacodynamic targets. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(3):41‑48. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201818341-48

?>

Последние годы ознаменовались усилением научного поиска в области молекулярной генетики миомы матки, поскольку это направление не только позволяет углубить знания о патофизиологии данного заболевания, но и предоставляет новые потенциальные фармакодинамические мишени для таргетной​*​​*​ терапии миомы [1, 2].

Еще в конце 80-х годов XX века было установлено, что до 30% всех миом матки ассоциируются с клональными хромосомными аберрациями (изменениями) [3, 4]. Эксперты отмечают, что миомы с кариотипическими аномалиями характеризуются более выраженной клеточностью, более высоким митотическим индексом и склонностью к интрамуральной или субсерозной локализации [5, 6]. Среди хромосомных аберраций доминирующее место занимают транслокации (обмен участками) и другие структурные повреждения, затрагивающие хромосомный участок 12q14 ~ 15, в первую очередь — простая реципрокная транслокация, другими словами — перекрестный обмен участками между хромасомами t (12;14)(q14 ~ 15;q24), которая составляет треть всех случаев упомянутых мутаций в 12-й хромосоме. Прочие структурные хромосомные аберрации на участке 12q14 ~ 15 представляют собой либо другие реципрокные транслокации, либо комплексные реорганизации с одновременным вовлечением участка 14q24. Используя методики выделения гена, так называемого позиционного клонирования, E. Schoenmakers и соавт. [7, 8] сумели четко локализовать область разрыва и идентифицировать ген, который вовлекается в большинство перестроек 12q14 ~ 15. Этим геном оказался HMGA2, который кодирует одноименный белок (high mobility group protein AT-hook 2). Точки разрыва обычно локализуются экстрагенно (проксимально) по отношению к гену HMGA2. В случае типичной транслокации между 12-й и 14-й хромосомами точка разрыва на принимающей хромосоме локализуется в гене RAD51B, который кодирует один из белков репарации ДНК. По результатам молекулярно-генетического картирования данного участка была зафиксирована экспрессия гибридного транскрипта [9]. Эти реорганизации в большинстве случаев приводят к выраженной экспрессии (апрегуляции) гена HMGA2 на уровне мРНК и продукта трансляции [10]. Белок гена HMGA2 характеризуется высокой консервативностью структуры у всех млекопитающих и представляет собой транскрипционный фактор, практически отсутствующий в большинстве дифференцированных клеток. При этом его экспрессия индуцируется в ходе активации некоторых стволовых клеток (например, мезенхимальные) [11]. Белок связывается с малой бороздкой ДНК с помощью трех заряженных доменов, известных под названием «AT-крючки» (англ. — AT-hooks), что приводит к изменению локальной структуры хроматина и повышению доступа для других факторов транскрипции [12]. Высказывались предположения о том, что повышенная экспрессия HMGA2 приводит к дестабилизации генома вследствие нарушения репликации ДНК [13]. Однако данный феномен, будучи справедливым в отношении многих солидных злокачественных новообразований, все же не является универсальным, поскольку сверхэкспрессия этого гена наблюдается, например, во многих зародышевых клетках в ходе эмбриогенеза и не ассоциируется с генетической нестабильностью [14].

В человеческом геноме имеется другой ген, кодируюший аналогичный белок, — HMGA1. Этот ген локализуется на участке 6p21, который реже вовлекается в ходе хромосомных перестроек при миоме матки. При этом следует отметить, что сочетанные аберрации 6p21 и 12p14 ~ 15 являются взаимоисключающими и не выявляются в рамках одного новообразования [1]. Другим распространенным цитогенетическим повреждением, индуцирующим развитие миомы матки, являются вторичные хромосомные перестройки (делеции) длинного плеча 7-й хромосомы. В редких случаях в этом участке также выявляются транслокации или инверсии (варианты перестройки хромосом) с аналогичными молекулярно-патофизиологическими последствиями, что позволило ученым сузить поле поиска гена, способствующего росту опухоли (таргетного гена), делеция которого обусловливает туморогенез. Таким геном оказался CUX1, который кодирует один из ДНК-связывающих белков гомеодомена (элемент белковой структуры, индуцирующий дифференцировку клеток) [15]. Другими, менее распространенными цитогенетическими аномалиями, играющими роль в патогенезе миомы, являются моносомия 22-й хромосомы, кольцевая 1-я хромосома, делеции X-хромосомы, моносомия или делеция 10-й хромосомы и др. [1]. Следует отметить, что в миомах большего размера клональные цитогенетические девиации (отклонения) встречаются чаще, чем в малых опухолях [16, 17]. Таким образом, результаты молекулярно-генетических исследований опухолевых образцов, взятых в ходе гистерэктомии, будут неизбежно искажены вследствие сравнительно низкой представленности опухолевых узлов размером менее 1 см. Учитывая изложенное, эксперты обращают внимание на значительное завышение частоты хромосомных аберраций в большинстве исследований и, напротив, недооценку важности других, субмикроскопических мутаций в патогенезе миомы матки. Так, в ходе лабораторных исследований с применением методик секвенирования экзома и генома (тест для определения мутаций в ДНК, которые являются причиной наследственных болезней) было установлено, что наиболее распространенными мутациями при миоме матки (до 70%), по данным некоторых исследований, являются точечные мутации (чаще всего замена азотистых оснований внутри 44-го кодона (кодон — это кодирующий тринуклеотид, другими словами — единица генетического кода, состоящая из трех нуклеотидных остатков) или делеции гена, кодирующего медиаторный субкомплекс 12 (MED12) и расположенного на Xq13.1 [18]. Данный ген кодирует 250 кДа белок, который входит в состав комплекса, участвующего в транскрипционной регуляции РНК-полимеразы II [19]. Было показано, что мутации чаще всего затрагивают активный аллель данного гена, что свидетельствует об их функциональной значимости. В случае делеции этого гена размер удаленного фрагмента значительно варьирует, однако последний всегда включает 2-й экзон гена MED12 или смежную область 1-й интрон/2-й экзон. S. Tommaso и соавт. [20] провели селективный генетический анализ клеток псевдокапсулы, окружающей миоматозные узлы, и обнаружили, что в этих клетках мутации гена MED12 отсутствуют. Данное наблюдение стало дополнительным свидетельством в пользу того, что сама псевдокапсула не является опухолевым образованием. N. Markowski и соавт. [21] в ходе экспериментального исследования обнаружили, что клетки лейомиомы с мутациями в гене MED12 обладают значительно меньшей выживаемостью in vitro по сравнению с опухолевыми клетками, мутантными по HMGА2. Мутации в гене MED12 чаще всего отмечаются в миомах с нормальным кариотипом, однако в редких случаях также выявляются сопутствующие клональные кариотипические альтерации, например транслокации 6p21 (с вовлечением гена HMGA1) или делеции длинного плеча 7-й хромосомы. В то же время сочетание мутаций MED12 и хромосомных аберраций, затрагивающих 12q14 ~ 15, в профессиональной литературе не описаны [22]. Редкий подтип миомы матки выявляется у женщин с врожденными мутациями в гене фумаратгидратазы (фермент, участвующий в каталитических реакциях организма). В этом случае развивается синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, который помимо миомы матки включает кожные лейомиомы и рак почки [23]. Другой редкий врожденный синдром — диффузный лейомиоматоз с синдромом Альпорта (наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением функции почек в сочетании с патологией слуха и зрения), который развивается вследствие смежной делеции генов COL4A5 и COL4A6, локализующихся на X-хромосоме (Xp22) [24].

Таким образом, на основании изложенной информации можно сделать вывод о выраженной генетической гетерогенности миомы матки и о важнейшей роли генетических альтераций в патогенезе данного заболевания, что создает предпосылки для использования генной терапии в лечении больных с миомой. Экспериментальные работы в этом направлении немногочисленны, но демонстрируют очень высокий потенциал генно-инженерных методик. S. Li и соавт. [25] подавляли экспрессию одного из опухолевых генов (AK000953) с помощью малых интерферирующих РНК (это короткие РНК, состоящие из 2 цепочек, используются в генной инженерии для искусственного проникновения в клетку с целью изменения последовательности нуклеотидов в составе практически любого гена) in vitro в культуре клеток лейомиомы и in vivo на экспериментальной модели морских свинок. Авторы отметили, что воздействие при помощи генно-инженерных методик приводило к повышению эффективности противоопухолевой терапии в сочетании с применением даназола, что проявлялось в снижении клеточной пролиферации и миграции, усилении апоптоза опухолевых клеток в культуре, а также в уменьшении размеров опухоли in vivo.

Благодаря особенностям жизненного цикла вирусов, первые векторы (носители трансгенов) для генотерапии стали изобретать именно на их основе. Вирусы переносят чужеродные гены, которые затем способны экспрессироваться в клетках-мишенях. Упрощенно вирус можно представить как нуклеиновую кислоту, упакованную в оболочку; вирус проникает в клетку-мишень, где происходит экспрессия его генома. Для создания хорошего вектора необходимо изменить некоторые его свойства. В большинстве случаев вирус должен быть лишен способности к репродукции, чтобы предотвратить неконтролируемое распространение трансгена. Вирусные векторы широко используют в доклинических исследованиях и в настоящее время именно с ними проводят большинство клинических испытаний. А. Al-Hendy и соавт. [26] осуществили сайленсинг («выключение», подавление генов при помощи эпигенетических механизмов, не затрагивающих последовательности ДНК) гена MED12 в клетках лейомиомы матки человека in vitro с помощью специфической лентивирусной РНК-интерференции (процесс «разрезания» молекулы РНК при помощи особого фермента, который тормозит экспрессию соответствующего гена). Авторы отметили, что в клетках, нокаутных по гену MED12 (т.е. данный ген в этих клетках был подвержен инактивации), наблюдался пониженный уровень экспрессии Wnt4 и β-катенина (см. ниже), что сопровождалось уменьшением клеточной пролиферации. В дополнение к этому в измененных клетках был зафиксирован пониженный уровень регуляторных белков клеточного цикла (циклин D1, Cdk1, Cdk2) и сигнального пути трансформирующего ростового фактора-β (TGF-β). Авторы сделали вывод, что сайленсинг гена MED12 позволяет в значительной степени подавить опухолевый рост в клетках миомы матки. В серии других лабораторных работ были продемонстрированы антипролиферативные и проапоптотические эффекты аденовирусной трансдукции клеток миомы различными векторами, содержащими вирусную тимидинкиназу, c последующим воздействием ганцикловира (препарат, обладающий противовирусной активностью) in vitro и in vivo [27—29]. S. Shalaby и соавт. [30] показали, что эффективность этого процесса можно дополнительно повысить, используя магнитные наночастицы в ходе магнетофекции (метод образования в плазматической мембране отверстий, через которые внутрь клетки может проникать внеклеточный материал, например, наночастицы, содержащие нуклеиновую кислоту). Эксперты подчеркивают, что, несмотря на продемонстрированную высокую противоопухолевую эффективность генно-инженерных методик в ходе лабораторных работ, оценить реальные перспективы этого направления для клинической медицины невозможно до проведения экспериментов на более сложных гуманоидных моделях, а также в рамках доклинических испытаний на человеке.

Другой потенциальный подход к разработке новых лекарственных препаратов для лечения больных с миомой матки заключается в углубленном изучении молекулярной биологии миомы матки, а именно — каскадов внутриклеточных реакций, которые лежат в основе туморогенеза [31]. К настоящему моменту накоплен значительный объем экспериментальных данных, посвященных данному вопросу. Так, была установлена патофизиологическая роль таких сигнальных каскадов, как Smad 2/3, PI3K, ERK ½ и β-катениновый путь. Эти каскады регулируют воспалительный ответ, фиброз, пролиферативные процессы и ангиогенез в миоматозных узлах, а потому являются перспективными фармакодинамическими мишенями [32]. Smad — это группа внутриклеточных белков, которые осуществляют трансдукцию внеклеточных сигналов, индуцируемых цитокинами семейства трансформирующего ростового фактора-β. Эти белки подразделяются на три категории: рецептор-регулируемые (R-Smad), ко-медиаторные (Co-Smad) и ингибиторные (I-Smad) [33]. Каскад запускается после связывания лиганда (например, активин-А или TGF-β1) с рецептором II типа (ActRIIA или TFG-βRII соответственно), что влечет за собой укомплектовку (рекрутинг) и активирующее фосфорилирование соответствующих рецепторов I типа. Последние в свою очередь фосфорилируют белки Smad2 и Smad3 (относящиеся к R-Smad), которые далее взаимодействуют с Co-Smad в цитоплазме. Образовавшийся белковый комплекс транспортируется в ядро, где происходят взаимодействие с другими транскрипционными факторами и регуляция экспрессии таргетных генов [34]. В клетках миомы было отмечено повышенное содержание Smad3, Co-Smad, а также рецепторов TGF-βRI и TGF-βRII, что отчасти обусловливает тенденцию к опухолевому росту [35].

Другим молекулярным каскадом, играющим важную роль в патогенезе миомы матки, является PI3K-путь. PI3K — это крупное семейство внутриклеточных вторичных мессенджеров. Активация данного пути может происходить с помощью рецепторов, связанных с G-белками, и тирозинкиназных рецепторов [36]. В ходе экспериментальных исследований была продемонстрирована индукция PI3K-каскада в клетках лейомиомы матки под действием пролактин-высвобождающего пептида (англ. — prolactin-releasing peptide, PrRP) и эпидермального ростового фактора (EGF) in vitro [37]. Связывание с лигандом влечет за собой активацию рецепторного комплекса, что приводит к фосфорилированию мембранного белка PI3K. Последний осуществляет конверсию PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата) в PIP3 (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат), который опосредует фосфорилирование протеинкиназы B (PKB/AKT). Данный фермент впоследствии активирует или дезактивирует ряд других белков каскада, что способствует дальнейшей передаче сигнала. Наиболее изученным субстратом PKB/AKT является белок mTOR (англ. — mammalian target of rapamycin). Активация комплекса mTORC1 — Raptor приводит к фосфорилированию дальнейших субстратов, к числу которых относятся фактор трансляции 4E-BP1 и p70S6-киназа, что способствует интенсификации синтеза таргетных генов. Накопленные данные позволяют с уверенностью утверждать, что каскад PI3K/AKT/mTOR занимает одну из центральных позиций в патогенезе миомы матки. J. Crabtree и соавт. [38] продемонстрировали апрегуляцию этого пути в клетках лейомиомы человека и крысы in vitro и in vivo. Среди прочего, ученые обнаружили, что воздействие аналога рапамицина — WAY-129327 — приводило к уменьшению размеров и количества миоматозных узлов у крыс линии Eker. В другой экспериментальной работе было установлено, что воздействие MK-2206 — ингибитора AKT позволяет уменьшить фосфорилирование mTOR и p70S6K, что ассоциируется с апоптозом клеток миомы in vitro [39]. Исследовательская группа B. Varghese [40] провела серию экспериментов, которые подтвердили, что PrRP стимулирует пролиферацию клеток лейомиомы в культуре за счет активации PI3K/AKT/mTOR-пути. И напротив, экзогенное ингибирование AKT c помощью специфического антагониста данного фермента (API-59) приводило к гипопролиферации, снижению жизнеспособности и усилению апоптоза миоматозных клеток in vitro [41]. N. Friedman и соавт. [42] инкубировали клетки миомы и неизмененного миометрия, взятые в ходе гистерэктомии, в среде, содержащей трансретиноевую кислоту (ATRA от англ. — «all trans-retinoid acid») в сочетании со специфическим супрессором PI3K-пути (LY294002) или без него. АТRА — производное витамина A — с огромным успехом используется в онкологии для лечения больных с промиелоцитарным лейкозом. Авторы применяли вестерн-блоттинг (аналитический метод, используемый для определения в образце специфических белков) для оценки различий в экспрессии различных целевых генов и колориметрический метод для идентификации пролиферативного потенциала; основным статистическим методом стал дисперсионный анализ (метод математической статистики). Было обнаружено, что ATRA подавляет пролиферацию миометриальных (в большей степени) и миоматозных клеток (в меньшей) за счет супрессии PI3K-каскада. Авторы сделали вывод о значимости сигнальных каскадов вторичных мессенджеров в патогенезе миомы матки и необходимости дальнейшего изучения потенциального противоопухолевого действия ATRA в отношении этих новообразований.

Другим важным сигнальным каскадом является путь ERK ½. Последний является цитопоплазматическим белком, который опосредует передачу сигнала от EGF, тромбоцитарного ростового фактора (PDGF), инсулиноподобного ростового фактора-I и TGF-β в клетках миомы и здорового миометрия [43, 44]. Каскад инициируется после связывания лиганда с соответствующим рецептором, после чего происходит активирующее аутофосфорилирование рецепторного комплекса. Последний ассоциирован со вспомогательными белками Grb2 (англ. — growth factor receptor-bound protein 2) и Shc, которые обеспечивают рекрутинг гуанин-нуклеотидного обменного фактора под названием SOS (англ. — son of sevenless). Данный фактор способствует активации мессенджера Ras путем переноса фосфатной группы между ГДФ и ГТФ. Ras — это небольшой ГТФ-связывающий белок, который рекрутирует и активирует другой вторичный мессенджер — Raf. Описанный каскад внутриклеточных молекулярных реакций приводит к активации комплекса ERK ½, который транспортируется в ядро и влияет на транскрипцию таргетных генов [45, 46]. Значительная роль этого каскада в патофизиологии миомы матки была продемонстрирована в серии экспериментальных исследований. Так, L. Yu и соавт. [44] зафиксировали повышенную экспрессию Shc, Grb2 и ERK в клетках миомы матки по сравнению с клетками здорового миометрия. В другой работе была отмечена активация каскада ERK ½ в результате воздействия эстрогенов на миоматозные клетки, но не на интактный миометрий. E. Nierth-Simpson и соавт. [47] в ходе экспериментов in vitro обнаружили, что стимуляция клеток лейомиомы матки с помощью EGF приводит к значительному повышению продукции реактивных окислительных радикалов внутри клеток, что влечет за собой активацию ERK ½ и усиление клеточной пролиферации. При этом применение AG1478 и TKS050 — селективных блокаторов рецепторов EGF — может останавливать пролиферацию миоматозных клеток, а также индуцировать апоптоз [48, 49]. β-Катенин является центральным компонентом сигнального WNT-каскада (англ. — wingless type). В отсутствие специфических лигандов этот белок быстро деградирует в цитоплазме под действием «деструктивного комплекса». Упомянутый комплекс содержит белки APC и AXIN, которые опосредуют фосфорилирование β-катенина ферментами CK1 (казеинкиназа 1) и GSK3 (киназа-3 гликогенсинтазы). В присутствии лигандов WNT связывается с особыми frizzled-рецепторами и с некоторыми ко-рецепторами (такими как LRP-5/6, RYL, ROR2), что приводит к ингибированию «деструктивного комплекса» и стабилизации β-катенина в цитоплазме. Последний транспортируется в ядро и взаимодействует с транскрипционными факторами LEF/TCF (англ. — lymphoid enhancer factor/T-cell factor), что приводит к изменению экспрессии таргетных генов [50]. К настоящему времени накоплен значительный массив экспериментальных данных, указывающих на большую роль WNT/β-катенинового каскада в патогенезе миомы матки. P. Tanwar и соавт. [51] использовали в качестве экспериментальной модели мышей с конститутивной экспрессией β-катенина и зафиксировали значительное повышение частоты развития мезенхимальных опухолей в матке. Экспериментальная работа на лабораторных мышах, проведенная М. Ono и соавт. [52], продемонстрировала центральную роль WNT/β-катенинового пути в туморогенезе миомы матки: ученые обнаружили, что эктопическая экспрессия ингибитора β-катенина и TCF4 приводила к остановке гормонзависимого опухолевого роста в клетках-предшественниках лейомиомы матки in vivo. Кроме того, в этих клетках была зафиксирована повышенная экспрессия frizzled-рецепторов (FZD1 и FZD7) и ряда других ко-рецепторов WNT.

Цитокины и ростовые факторы как потенциальные фармакодинамические мишени. В профессиональной литературе описан существенный вклад некоторых факторов роста в развитие и прогрессирование миомы матки [53]. К числу таких веществ, безусловно, можно отнести группу инсулиноподобных факторов роста (IGF), выдающаяся роль которых в патобиологии лейомиомы была продемонстрирована в серии научных работ. L. Peng и соавт. [54] в своей публикации отмечают, что нарушение регуляции передачи сигнала IGF наблюдается как минимум в трети наблюдений больных с миомой матки. Ученые провели серию экспериментов (анализ с помощью микрочипов, иммуногистохимии, вестерн-блоттинга и др.) на образцах миомы, взятых в ходе гистерэктомии, и обнаружили повышенную экспрессию IGF-2 на уровне мРНК и белка, тогда как повышение уровня IGF-1 не сопровождалось изменениями концентрации транскрипта. В дополнение к перечисленному, ученые обнаружили, что существует корреляция между уровнем IGF-1 и активацией сигналинга AKT. Последний, как упоминалось ранее, играет одну из центральных ролей в молекулярной биологии лейомиомы. В другом исследовании [55] на крысах линии Eker было показано, что экспрессия IGF-1 в тканях миомы в 7,5 раза превышает таковую в нормальных тканях. Кроме того, авторы продемонстрировали выраженную интенсификацию процессов тирозинового фосфорилирования IRS-1 — одного из внутриклеточных трансдукторов сигнала от IGF-1, в клетках миомы. Эксперты также обращают внимание на то, что сигналинг IGF-1 во многом регулируется эстрогенами. Так, в работе С. Swartz и соавт. [56] было установлено, что воздействие эстрадиола на клетки лейомиомы матки in vitro приводит к апрегуляции генов IGF-1 и Myb (транскрипционный фактор, способствующий прогрессии клеточного цикла). Учитывая, что уже существуют таргетные препараты (в том числе моноклональные антитела), воздействующие на систему IGF, этот ростовой фактор представляется крайне перспективной фармакодинамической мишенью [57]. Эпидермальный ростовой фактор (EGF) является активирующим лигандом каскадов PI3K и ERK ½, что отражает значительную роль этого вещества в онкобиологии лейомиомы матки. Y. Fayed и соавт. [58] изучали последствия связывания EGF, PDGF и инсулина с рецепторами в клетках лейомиомы и здорового миометрия. Ученые обнаружили, что упомянутые сигнальные молекулы стимулировали синтез белка в клетках обоих типов. В работе M. Liang и соавт. [59] была зафиксирована повышенная экспрессия PDGF по сравнению с окружающим миометрием. Кроме того, ученые выяснили, что экзогенный PDGF повышает экспрессию так называемого ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA, от англ. proliferating cells nuclear antigen), который, в полном соответствии со своим названием, повышает митотическую активность и рост клеток. Наконец, те же авторы показали, что PDGF способствует повышенной продукции коллагена α1. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что воздействие данного ростового фактора способствует интенсификации процессов пролиферации и фиброза в миоматозных узлах.

Повышенная экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецепторов (VEGFR-1 и VEGFR-2) была продемонстрирована как в нормальном миометрии, так и в тканях лейомиомы [60—62]. Используя различные методики иммуногистохимического окрашивания, C. Gentry и соавт. [63] обнаружили, что в клетках миомы наиболее интенсивно экспрессируется особый тип этого ростового фактора — VEGF-A. Следует отметить, что наличие VEGF абсолютно необходимо для роста и пролиферации миоматозных ксенографтов (ткань, взятая у одного организма для пересадки другому) in vivo [64]. Таким образом, VEGF представляет собой потенциально привлекательную фармакодинамическую мишень для медикаментозного лечения больных с миомой матки. Дополнительным подтверждением этого стала работа Q. Xu и соавт. [65]. Ученые обнаружили, что применение экспериментального препарата из группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (CDB-2914) определенно приводит к снижению пролиферации VEGF.

Факторы роста фибробластов (FGF, от англ. — fibroblast growth factor), по данным литературы, также могут играть определенную роль в патогенезе миомы матки [66]. Существует два ключевых подтипа этого ростового фактора: кислый (aFGF, от англ. — acidic) и основной (bFGF, от англ. — basic). aFGF, также известный под названием FGF-1, экспрессирует как в здоровом миометрии, так и в тканях лейомиомы, однако в случае последней экспрессия имеет более выраженный характер. Аналогичная закономерность справедлива и для bFGF (другое название — FGF-2) [67, 68]. C. Anania и соавт. [69] продемонстрировали изменения экспрессии рецепторов 1-го типа к bFGF у женщин с маточным кровотечением на фоне миомы матки, в том числе отсутствие синхронизации с фазами менструального цикла, свойственной здоровым женщинам. Результаты опубликованного недавно иммуногистохимического исследования свидетельствуют о том, что FGF-2 экспрессируется в 85% случаев миомы матки, при этом наличие данного маркера ассоциируется с более высокой частотой рецидива опухоли и менее благоприятным прогнозом, что свидетельствует о большой патофизиологической значимости FGF [70].

TGF-β активизирует сигнальные каскады Smad и ERK ½, что приводит к усилению пролиферации опухолевых клеток миомы. В литературе описаны три изоформы этого белка, которые встречаются в организме человека: TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3. Эти изоформы экскретируются в экстрацеллюлярный матрикс миомы, после чего происходит их активация под действием тканевых протеаз. Таким образом, TGF-β становится активным лигандом, связывается с одним из своих рецепторов (TGF-β-R1, TGF-β-R2 или TGF-β-R3) и запускает один из вышеупомянутых каскадов вторичных мессенджеров [71]. TGF-β1 и TGF-β2 в равной степени встречаются в клетках как миомы, так и здорового миометрия, тогда как сверхэкспрессия TGF-β3 характерна только для опухолевых клеток [72]. B. Lee и соавт. [73] обнаружили, что концентрации мРНК TGF-β3 в 5 раз выше в клетках лейомиомы по сравнению с клетками здорового миометрия. В дополнение к этому они продемонстрировали рефрактерность миомы к потенциальным антипролиферативным эффектам TGF-β1 и TGF-β3, проявляемым в отношении миометриальных миоцитов. Таким образом, был сделан вывод о том, что в клетках лейомиомы имеется искажение сигнальных путей TGF-β. A. Arici и I. Sozen [74] зафиксировали сверхэкспрессию TGF-β3 в тканях лейомиомы в сравнении с нормальным миометрием. Кроме того, они обнаружили, что TGF-β3 индуцирует секрецию фибронектина опухолевыми клетками и, таким образом, способствует усилению фибротических процессов в миоматозных узлах. Профибротическое действие TGF-β3 было описано и в других публикациях: так, в одной из лабораторных работ было продемонстрировано усиление экспрессии коллагена I и III типа в клетках миомы в результате воздействия этого ростового фактора [75]. Обоснованность рассмотрения TGF-β как потенциального объекта для фармакологического воздействия подтверждается в серии экспериментальных работ. Так, в ходе упомянутого исследования B. Lee и соавт. [73] показали, что применение антител, нейтрализующих TGF-β, приводит к снижению количества мРНК коллагена I и III типов в клетках миомы, что снижает их потенциал к опухолевому росту и фиброзированию. В другой публикации отмечается, что введение специфического ингибитора сигналинга TGF-β (SB-525334) крысам линии Eker in vivo ассоциируется с уменьшением размеров и количества миоматозных узлов [76].

Таким образом, результаты проведенных экспериментальных исследований позволяют рассматривать все описанные цитокины и факторы роста как одно из направлений разработки новых лекарственных средств для лечения больных с миомой матки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: guzmoniiag@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0002-3580-7221

* — от англ. target — мишень.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail