Последние годы ознаменовались усилением научного поиска в области молекулярной генетики миомы матки, поскольку это направление не только позволяет углубить знания о патофизиологии данного заболевания, но и предоставляет новые потенциальные фармакодинамические мишени для таргетной^{​*​​*​} терапии миомы [1, 2].

Еще в конце 80-х годов XX века было установлено, что до 30% всех миом матки ассоциируются с клональными хромосомными аберрациями (изменениями) [3, 4]. Эксперты отмечают, что миомы с кариотипическими аномалиями характеризуются более выраженной клеточностью, более высоким митотическим индексом и склонностью к интрамуральной или субсерозной локализации [5, 6]. Среди хромосомных аберраций доминирующее место занимают транслокации (обмен участками) и другие структурные повреждения, затрагивающие хромосомный участок 12q14 ~ 15, в первую очередь — простая реципрокная транслокация, другими словами — перекрестный обмен участками между хромасомами t (12;14)(q14 ~ 15;q24), которая составляет треть всех случаев упомянутых мутаций в 12-й хромосоме. Прочие структурные хромосомные аберрации на участке 12q14 ~ 15 представляют собой либо другие реципрокные транслокации, либо комплексные реорганизации с одновременным вовлечением участка 14q24. Используя методики выделения гена, так называемого позиционного клонирования, E. Schoenmakers и соавт. [7, 8] сумели четко локализовать область разрыва и идентифицировать ген, который вовлекается в большинство перестроек 12q14 ~ 15. Этим геном оказался HMGA2, который кодирует одноименный белок (high mobility group protein AT-hook 2). Точки разрыва обычно локализуются экстрагенно (проксимально) по отношению к гену HMGA2. В случае типичной транслокации между 12-й и 14-й хромосомами точка разрыва на принимающей хромосоме локализуется в гене RAD51B, который кодирует один из белков репарации ДНК. По результатам молекулярно-генетического картирования данного участка была зафиксирована экспрессия гибридного транскрипта [9]. Эти реорганизации в большинстве случаев приводят к выраженной экспрессии (апрегуляции) гена HMGA2 на уровне мРНК и продукта трансляции [10]. Белок гена HMGA2 характеризуется высокой консервативностью структуры у всех млекопитающих и представляет собой транскрипционный фактор, практически отсутствующий в большинстве дифференцированных клеток. При этом его экспрессия индуцируется в ходе активации некоторых стволовых клеток (например, мезенхимальные) [11]. Белок связывается с малой бороздкой ДНК с помощью трех заряженных доменов, известных под названием «AT-крючки» (англ. — AT-hooks), что приводит к изменению локальной структуры хроматина и повышению доступа для других факторов транскрипции [12]. Высказывались предположения о том, что повышенная экспрессия HMGA2 приводит к дестабилизации генома вследствие нарушения репликации ДНК [13]. Однако данный феномен, будучи справедливым в отношении многих солидных злокачественных новообразований, все же не является универсальным, поскольку сверхэкспрессия этого гена наблюдается, например, во многих зародышевых клетках в ходе эмбриогенеза и не ассоциируется с генетической нестабильностью [14].

В человеческом геноме имеется другой ген, кодируюший аналогичный белок, — HMGA1. Этот ген локализуется на участке 6p21, который реже вовлекается в ходе хромосомных перестроек при миоме матки. При этом следует отметить, что сочетанные аберрации 6p21 и 12p14 ~ 15 являются взаимоисключающими и не выявляются в рамках одного новообразования [1]. Другим распространенным цитогенетическим повреждением, индуцирующим развитие миомы матки, являются вторичные хромосомные перестройки (делеции) длинного плеча 7-й хромосомы. В редких случаях в этом участке также выявляются транслокации или инверсии (варианты перестройки хромосом) с аналогичными молекулярно-патофизиологическими последствиями, что позволило ученым сузить поле поиска гена, способствующего росту опухоли (таргетного гена), делеция которого обусловливает туморогенез. Таким геном оказался CUX1, который кодирует один из ДНК-связывающих белков гомеодомена (элемент белковой структуры, индуцирующий дифференцировку клеток) [15]. Другими, менее распространенными цитогенетическими аномалиями, играющими роль в патогенезе миомы, являются моносомия 22-й хромосомы, кольцевая 1-я хромосома, делеции X-хромосомы, моносомия или делеция 10-й хромосомы и др. [1]. Следует отметить, что в миомах большего размера клональные цитогенетические девиации (отклонения) встречаются чаще, чем в малых опухолях [16, 17]. Таким образом, результаты молекулярно-генетических исследований опухолевых образцов, взятых в ходе гистерэктомии, будут неизбежно искажены вследствие сравнительно низкой представленности опухолевых узлов размером менее 1 см. Учитывая изложенное, эксперты обращают внимание на значительное завышение частоты хромосомных аберраций в большинстве исследований и, напротив, недооценку важности других, субмикроскопических мутаций в патогенезе миомы матки. Так, в ходе лабораторных исследований с применением методик секвенирования экзома и генома (тест для определения мутаций в ДНК, которые являются причиной наследственных болезней) было установлено, что наиболее распространенными мутациями при миоме матки (до 70%), по данным некоторых исследований, являются точечные мутации (чаще всего замена азотистых оснований внутри 44-го кодона (кодон — это кодирующий тринуклеотид, другими словами — единица генетического кода, состоящая из трех нуклеотидных остатков) или делеции гена, кодирующего медиаторный субкомплекс 12 (MED12) и расположенного на Xq13.1 [18]. Данный ген кодирует 250 кДа белок, который входит в состав комплекса, участвующего в транскрипционной регуляции РНК-полимеразы II [19]. Было показано, что мутации чаще всего затрагивают активный аллель данного гена, что свидетельствует об их функциональной значимости. В случае делеции этого гена размер удаленного фрагмента значительно варьирует, однако последний всегда включает 2-й экзон гена MED12 или смежную область 1-й интрон/2-й экзон. S. Tommaso и соавт. [20] провели селективный генетический анализ клеток псевдокапсулы, окружающей миоматозные узлы, и обнаружили, что в этих клетках мутации гена MED12 отсутствуют. Данное наблюдение стало дополнительным свидетельством в пользу того, что сама псевдокапсула не является опухолевым образованием. N. Markowski и соавт. [21] в ходе экспериментального исследования обнаружили, что клетки лейомиомы с мутациями в гене MED12 обладают значительно меньшей выживаемостью in vitro по сравнению с опухолевыми клетками, мутантными по HMGА2. Мутации в гене MED12 чаще всего отмечаются в миомах с нормальным кариотипом, однако в редких случаях также выявляются сопутствующие клональные кариотипические альтерации, например транслокации 6p21 (с вовлечением гена HMGA1) или делеции длинного плеча 7-й хромосомы. В то же время сочетание мутаций MED12 и хромосомных аберраций, затрагивающих 12q14 ~ 15, в профессиональной литературе не описаны [22]. Редкий подтип миомы матки выявляется у женщин с врожденными мутациями в гене фумаратгидратазы (фермент, участвующий в каталитических реакциях организма). В этом случае развивается синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, который помимо миомы матки включает кожные лейомиомы и рак почки [23]. Другой редкий врожденный синдром — диффузный лейомиоматоз с синдромом Альпорта (наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением функции почек в сочетании с патологией слуха и зрения), который развивается вследствие смежной делеции генов COL4A5 и COL4A6, локализующихся на X-хромосоме (Xp22) [24].

Таким образом, на основании изложенной информации можно сделать вывод о выраженной генетической гетерогенности миомы матки и о важнейшей роли генетических альтераций в патогенезе данного заболевания, что создает предпосылки для использования генной терапии в лечении больных с миомой. Экспериментальные работы в этом направлении немногочисленны, но демонстрируют очень высокий потенциал генно-инженерных методик. S. Li и соавт. [25] подавляли экспрессию одного из опухолевых генов (AK000953) с помощью малых интерферирующих РНК (это короткие РНК, состоящие из 2 цепочек, используются в генной инженерии для искусственного проникновения в клетку с целью изменения последовательности нуклеотидов в составе практически любого гена) in vitro в культуре клеток лейомиомы и in vivo на экспериментальной модели морских свинок. Авторы отметили, что воздействие при помощи генно-инженерных методик приводило к повышению эффективности противоопухолевой терапии в сочетании с применением даназола, что проявлялось в снижении клеточной пролиферации и миграции, усилении апоптоза опухолевых клеток в культуре, а также в уменьшении размеров опухоли in vivo.

Благодаря особенностям жизненного цикла вирусов, первые векторы (носители трансгенов) для генотерапии стали изобретать именно на их основе. Вирусы переносят чужеродные гены, которые затем способны экспрессироваться в клетках-мишенях. Упрощенно вирус можно представить как нуклеиновую кислоту, упакованную в оболочку; вирус проникает в клетку-мишень, где происходит экспрессия его генома. Для создания хорошего вектора необходимо изменить некоторые его свойства. В большинстве случаев вирус должен быть лишен способности к репродукции, чтобы предотвратить неконтролируемое распространение трансгена. Вирусные векторы широко используют в доклинических исследованиях и в настоящее время именно с ними проводят большинство клинических испытаний. А. Al-Hendy и соавт. [26] осуществили сайленсинг («выключение», подавление генов при помощи эпигенетических механизмов, не затрагивающих последовательности ДНК) гена MED12 в клетках лейомиомы матки человека in vitro с помощью специфической лентивирусной РНК-интерференции (процесс «разрезания» молекулы РНК при помощи особого фермента, который тормозит экспрессию соответствующего гена). Авторы отметили, что в клетках, нокаутных по гену MED12 (т.е. данный ген в этих клетках был подвержен инактивации), наблюдался пониженный уровень экспрессии Wnt4 и β-катенина (см. ниже), что сопровождалось уменьшением клеточной пролиферации. В дополнение к этому в измененных клетках был зафиксирован пониженный уровень регуляторных белков клеточного цикла (циклин D1, Cdk1, Cdk2) и сигнального пути трансформирующего ростового фактора-β (TGF-β). Авторы сделали вывод, что сайленсинг гена MED12 позволяет в значительной степени подавить опухолевый рост в клетках миомы матки. В серии других лабораторных работ были продемонстрированы антипролиферативные и проапоптотические эффекты аденовирусной трансдукции клеток миомы различными векторами, содержащими вирусную тимидинкиназу, c последующим воздействием ганцикловира (препарат, обладающий противовирусной активностью) in vitro и in vivo [27—29]. S. Shalaby и соавт. [30] показали, что эффективность этого процесса можно дополнительно повысить, используя магнитные наночастицы в ходе магнетофекции (метод образования в плазматической мембране отверстий, через которые внутрь клетки может проникать внеклеточный материал, например, наночастицы, содержащие нуклеиновую кислоту). Эксперты подчеркивают, что, несмотря на продемонстрированную высокую противоопухолевую эффективность генно-инженерных методик в ходе лабораторных работ, оценить реальные перспективы этого направления для клинической медицины невозможно до проведения экспериментов на более сложных гуманоидных моделях, а также в рамках доклинических испытаний на человеке.

Другой потенциальный подход к разработке новых лекарственных препаратов для лечения больных с миомой матки заключается в углубленном изучении молекулярной биологии миомы матки, а именно — каскадов внутриклеточных реакций, которые лежат в основе туморогенеза [31]. К настоящему моменту накоплен значительный объем экспериментальных данных, посвященных данному вопросу. Так, была установлена патофизиологическая роль таких сигнальных каскадов, как Smad 2/3, PI3K, ERK ½ и β-катениновый путь. Эти каскады регулируют воспалительный ответ, фиброз, пролиферативные процессы и ангиогенез в миоматозных узлах, а потому являются перспективными фармакодинамическими мишенями [32]. Smad — это группа внутриклеточных белков, которые осуществляют трансдукцию внеклеточных сигналов, индуцируемых цитокинами семейства трансформирующего ростового фактора-β. Эти белки подразделяются на три категории: рецептор-регулируемые (R-Smad), ко-медиаторные (Co-Smad) и ингибиторные (I-Smad) [33]. Каскад запускается после связывания лиганда (например, активин-А или TGF-β1) с рецептором II типа (ActRIIA или TFG-βRII соответственно), что влечет за собой укомплектовку (рекрутинг) и активирующее фосфорилирование соответствующих рецепторов I типа. Последние в свою очередь фосфорилируют белки Smad2 и Smad3 (относящиеся к R-Smad), которые далее взаимодействуют с Co-Smad в цитоплазме. Образовавшийся белковый комплекс транспортируется в ядро, где происходят взаимодействие с другими транскрипционными факторами и регуляция экспрессии таргетных генов [34]. В клетках миомы было отмечено повышенное содержание Smad3, Co-Smad, а также рецепторов TGF-βRI и TGF-βRII, что отчасти обусловливает тенденцию к опухолевому росту [35].

Другим молекулярным каскадом, играющим важную роль в патогенезе миомы матки, является PI3K-путь. PI3K — это крупное семейство внутриклеточных вторичных мессенджеров. Активация данного пути может происходить с помощью рецепторов, связанных с G-белками, и тирозинкиназных рецепторов [36]. В ходе экспериментальных исследований была продемонстрирована индукция PI3K-каскада в клетках лейомиомы матки под действием пролактин-высвобождающего пептида (англ. — prolactin-releasing peptide, PrRP) и эпидермального ростового фактора (EGF) in vitro [37]. Связывание с лигандом влечет за собой активацию рецепторного комплекса, что приводит к фосфорилированию мембранного белка PI3K. Последний осуществляет конверсию PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата) в PIP3 (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат), который опосредует фосфорилирование протеинкиназы B (PKB/AKT). Данный фермент впоследствии активирует или дезактивирует ряд других белков каскада, что способствует дальнейшей передаче сигнала. Наиболее изученным субстратом PKB/AKT является белок mTOR (англ. — mammalian target of rapamycin). Активация комплекса mTORC1 — Raptor приводит к фосфорилированию дальнейших субстратов, к числу которых относятся фактор трансляции 4E-BP1 и p70S6-киназа, что способствует интенсификации синтеза таргетных генов. Накопленные данные позволяют с уверенностью утверждать, что каскад PI3K/AKT/mTOR занимает одну из центральных позиций в патогенезе миомы матки. J. Crabtree и соавт. [38] продемонстрировали апрегуляцию этого пути в клетках лейомиомы человека и крысы in vitro и in vivo. Среди прочего, ученые обнаружили, что воздействие аналога рапамицина — WAY-129327 — приводило к уменьшению размеров и количества миоматозных узлов у крыс линии Eker. В другой экспериментальной работе было установлено, что воздействие MK-2206 — ингибитора AKT позволяет уменьшить фосфорилирование mTOR и p70S6K, что ассоциируется с апоптозом клеток миомы in vitro [39]. Исследовательская группа B. Varghese [40] провела серию экспериментов, которые подтвердили, что PrRP стимулирует пролиферацию клеток лейомиомы в культуре за счет активации PI3K/AKT/mTOR-пути. И напротив, экзогенное ингибирование AKT c помощью специфического антагониста данного фермента (API-59) приводило к гипопролиферации, снижению жизнеспособности и усилению апоптоза миоматозных клеток in vitro [41]. N. Friedman и соавт. [42] инкубировали клетки миомы и неизмененного миометрия, взятые в ходе гистерэктомии, в среде, содержащей трансретиноевую кислоту (ATRA от англ. — «all trans-retinoid acid») в сочетании со специфическим супрессором PI3K-пути (LY294002) или без него. АТRА — производное витамина A — с огромным успехом используется в онкологии для лечения больных с промиелоцитарным лейкозом. Авторы применяли вестерн-блоттинг (аналитический метод, используемый для определения в образце специфических белков) для оценки различий в экспрессии различных целевых генов и колориметрический метод для идентификации пролиферативного потенциала; основным статистическим методом стал дисперсионный анализ (метод математической статистики). Было обнаружено, что ATRA подавляет пролиферацию миометриальных (в большей степени) и миоматозных клеток (в меньшей) за счет супрессии PI3K-каскада. Авторы сделали вывод о значимости сигнальных каскадов вторичных мессенджеров в патогенезе миомы матки и необходимости дальнейшего изучения потенциального противоопухолевого действия ATRA в отношении этих новообразований.

Другим важным сигнальным каскадом является путь ERK ½. Последний является цитопоплазматическим белком, который опосредует передачу сигнала от EGF, тромбоцитарного ростового фактора (PDGF), инсулиноподобного ростового фактора-I и TGF-β в клетках миомы и здорового миометрия [43, 44]. Каскад инициируется после связывания лиганда с соответствующим рецептором, после чего происходит активирующее аутофосфорилирование рецепторного комплекса. Последний ассоциирован со вспомогательными белками Grb2 (англ. — growth factor receptor-bound protein 2) и Shc, которые обеспечивают рекрутинг гуанин-нуклеотидного обменного фактора под названием SOS (англ. — son of sevenless). Данный фактор способствует активации мессенджера Ras путем переноса фосфатной группы между ГДФ и ГТФ. Ras — это небольшой ГТФ-связывающий белок, который рекрутирует и активирует другой вторичный мессенджер — Raf. Описанный каскад внутриклеточных молекулярных реакций приводит к активации комплекса ERK ½, который транспортируется в ядро и влияет на транскрипцию таргетных генов [45, 46]. Значительная роль этого каскада в патофизиологии миомы матки была продемонстрирована в серии экспериментальных исследований. Так, L. Yu и соавт. [44] зафиксировали повышенную экспрессию Shc, Grb2 и ERK в клетках миомы матки по сравнению с клетками здорового миометрия. В другой работе была отмечена активация каскада ERK ½ в результате воздействия эстрогенов на миоматозные клетки, но не на интактный миометрий. E. Nierth-Simpson и соавт. [47] в ходе экспериментов in vitro обнаружили, что стимуляция клеток лейомиомы матки с помощью EGF приводит к значительному повышению продукции реактивных окислительных радикалов внутри клеток, что влечет за собой активацию ERK ½ и усиление клеточной пролиферации. При этом применение AG1478 и TKS050 — селективных блокаторов рецепторов EGF — может останавливать пролиферацию миоматозных клеток, а также индуцировать апоптоз [48, 49]. β-Катенин является центральным компонентом сигнального WNT-каскада (англ. — wingless type). В отсутствие специфических лигандов этот белок быстро деградирует в цитоплазме под действием «деструктивного комплекса». Упомянутый комплекс содержит белки APC и AXIN, которые опосредуют фосфорилирование β-катенина ферментами CK1 (казеинкиназа 1) и GSK3 (киназа-3 гликогенсинтазы). В присутствии лигандов WNT связывается с особыми frizzled-рецепторами и с некоторыми ко-рецепторами (такими как LRP-5/6, RYL, ROR2), что приводит к ингибированию «деструктивного комплекса» и стабилизации β-катенина в цитоплазме. Последний транспортируется в ядро и взаимодействует с транскрипционными факторами LEF/TCF (англ. — lymphoid enhancer factor/T-cell factor), что приводит к изменению экспрессии таргетных генов [50]. К настоящему времени накоплен значительный массив экспериментальных данных, указывающих на большую роль WNT/β-катенинового каскада в патогенезе миомы матки. P. Tanwar и соавт. [51] использовали в качестве экспериментальной модели мышей с конститутивной экспрессией β-катенина и зафиксировали значительное повышение частоты развития мезенхимальных опухолей в матке. Экспериментальная работа на лабораторных мышах, проведенная М. Ono и соавт. [52], продемонстрировала центральную роль WNT/β-катенинового пути в туморогенезе миомы матки: ученые обнаружили, что эктопическая экспрессия ингибитора β-катенина и TCF4 приводила к остановке гормонзависимого опухолевого роста в клетках-предшественниках лейомиомы матки in vivo. Кроме того, в этих клетках была зафиксирована повышенная экспрессия frizzled-рецепторов (FZD1 и FZD7) и ряда других ко-рецепторов WNT.

Цитокины и ростовые факторы как потенциальные фармакодинамические мишени. В профессиональной литературе описан существенный вклад некоторых факторов роста в развитие и прогрессирование миомы матки [53]. К числу таких веществ, безусловно, можно отнести группу инсулиноподобных факторов роста (IGF), выдающаяся роль которых в патобиологии лейомиомы была продемонстрирована в серии научных работ. L. Peng и соавт. [54] в своей публикации отмечают, что нарушение регуляции передачи сигнала IGF наблюдается как минимум в трети наблюдений больных с миомой матки. Ученые провели серию экспериментов (анализ с помощью микрочипов, иммуногистохимии, вестерн-блоттинга и др.) на образцах миомы, взятых в ходе гистерэктомии, и обнаружили повышенную экспрессию IGF-2 на уровне мРНК и белка, тогда как повышение уровня IGF-1 не сопровождалось изменениями концентрации транскрипта. В дополнение к перечисленному, ученые обнаружили, что существует корреляция между уровнем IGF-1 и активацией сигналинга AKT. Последний, как упоминалось ранее, играет одну из центральных ролей в молекулярной биологии лейомиомы. В другом исследовании [55] на крысах линии Eker было показано, что экспрессия IGF-1 в тканях миомы в 7,5 раза превышает таковую в нормальных тканях. Кроме того, авторы продемонстрировали выраженную интенсификацию процессов тирозинового фосфорилирования IRS-1 — одного из внутриклеточных трансдукторов сигнала от IGF-1, в клетках миомы. Эксперты также обращают внимание на то, что сигналинг IGF-1 во многом регулируется эстрогенами. Так, в работе С. Swartz и соавт. [56] было установлено, что воздействие эстрадиола на клетки лейомиомы матки in vitro приводит к апрегуляции генов IGF-1 и Myb (транскрипционный фактор, способствующий прогрессии клеточного цикла). Учитывая, что уже существуют таргетные препараты (в том числе моноклональные антитела), воздействующие на систему IGF, этот ростовой фактор представляется крайне перспективной фармакодинамической мишенью [57]. Эпидермальный ростовой фактор (EGF) является активирующим лигандом каскадов PI3K и ERK ½, что отражает значительную роль этого вещества в онкобиологии лейомиомы матки. Y. Fayed и соавт. [58] изучали последствия связывания EGF, PDGF и инсулина с рецепторами в клетках лейомиомы и здорового миометрия. Ученые обнаружили, что упомянутые сигнальные молекулы стимулировали синтез белка в клетках обоих типов. В работе M. Liang и соавт. [59] была зафиксирована повышенная экспрессия PDGF по сравнению с окружающим миометрием. Кроме того, ученые выяснили, что экзогенный PDGF повышает экспрессию так называемого ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA, от англ. proliferating cells nuclear antigen), который, в полном соответствии со своим названием, повышает митотическую активность и рост клеток. Наконец, те же авторы показали, что PDGF способствует повышенной продукции коллагена α1. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что воздействие данного ростового фактора способствует интенсификации процессов пролиферации и фиброза в миоматозных узлах.

Повышенная экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецепторов (VEGFR-1 и VEGFR-2) была продемонстрирована как в нормальном миометрии, так и в тканях лейомиомы [60—62]. Используя различные методики иммуногистохимического окрашивания, C. Gentry и соавт. [63] обнаружили, что в клетках миомы наиболее интенсивно экспрессируется особый тип этого ростового фактора — VEGF-A. Следует отметить, что наличие VEGF абсолютно необходимо для роста и пролиферации миоматозных ксенографтов (ткань, взятая у одного организма для пересадки другому) in vivo [64]. Таким образом, VEGF представляет собой потенциально привлекательную фармакодинамическую мишень для медикаментозного лечения больных с миомой матки. Дополнительным подтверждением этого стала работа Q. Xu и соавт. [65]. Ученые обнаружили, что применение экспериментального препарата из группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (CDB-2914) определенно приводит к снижению пролиферации VEGF.

Факторы роста фибробластов (FGF, от англ. — fibroblast growth factor), по данным литературы, также могут играть определенную роль в патогенезе миомы матки [66]. Существует два ключевых подтипа этого ростового фактора: кислый (aFGF, от англ. — acidic) и основной (bFGF, от англ. — basic). aFGF, также известный под названием FGF-1, экспрессирует как в здоровом миометрии, так и в тканях лейомиомы, однако в случае последней экспрессия имеет более выраженный характер. Аналогичная закономерность справедлива и для bFGF (другое название — FGF-2) [67, 68]. C. Anania и соавт. [69] продемонстрировали изменения экспрессии рецепторов 1-го типа к bFGF у женщин с маточным кровотечением на фоне миомы матки, в том числе отсутствие синхронизации с фазами менструального цикла, свойственной здоровым женщинам. Результаты опубликованного недавно иммуногистохимического исследования свидетельствуют о том, что FGF-2 экспрессируется в 85% случаев миомы матки, при этом наличие данного маркера ассоциируется с более высокой частотой рецидива опухоли и менее благоприятным прогнозом, что свидетельствует о большой патофизиологической значимости FGF [70].

TGF-β активизирует сигнальные каскады Smad и ERK ½, что приводит к усилению пролиферации опухолевых клеток миомы. В литературе описаны три изоформы этого белка, которые встречаются в организме человека: TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3. Эти изоформы экскретируются в экстрацеллюлярный матрикс миомы, после чего происходит их активация под действием тканевых протеаз. Таким образом, TGF-β становится активным лигандом, связывается с одним из своих рецепторов (TGF-β-R1, TGF-β-R2 или TGF-β-R3) и запускает один из вышеупомянутых каскадов вторичных мессенджеров [71]. TGF-β1 и TGF-β2 в равной степени встречаются в клетках как миомы, так и здорового миометрия, тогда как сверхэкспрессия TGF-β3 характерна только для опухолевых клеток [72]. B. Lee и соавт. [73] обнаружили, что концентрации мРНК TGF-β3 в 5 раз выше в клетках лейомиомы по сравнению с клетками здорового миометрия. В дополнение к этому они продемонстрировали рефрактерность миомы к потенциальным антипролиферативным эффектам TGF-β1 и TGF-β3, проявляемым в отношении миометриальных миоцитов. Таким образом, был сделан вывод о том, что в клетках лейомиомы имеется искажение сигнальных путей TGF-β. A. Arici и I. Sozen [74] зафиксировали сверхэкспрессию TGF-β3 в тканях лейомиомы в сравнении с нормальным миометрием. Кроме того, они обнаружили, что TGF-β3 индуцирует секрецию фибронектина опухолевыми клетками и, таким образом, способствует усилению фибротических процессов в миоматозных узлах. Профибротическое действие TGF-β3 было описано и в других публикациях: так, в одной из лабораторных работ было продемонстрировано усиление экспрессии коллагена I и III типа в клетках миомы в результате воздействия этого ростового фактора [75]. Обоснованность рассмотрения TGF-β как потенциального объекта для фармакологического воздействия подтверждается в серии экспериментальных работ. Так, в ходе упомянутого исследования B. Lee и соавт. [73] показали, что применение антител, нейтрализующих TGF-β, приводит к снижению количества мРНК коллагена I и III типов в клетках миомы, что снижает их потенциал к опухолевому росту и фиброзированию. В другой публикации отмечается, что введение специфического ингибитора сигналинга TGF-β (SB-525334) крысам линии Eker in vivo ассоциируется с уменьшением размеров и количества миоматозных узлов [76].

Таким образом, результаты проведенных экспериментальных исследований позволяют рассматривать все описанные цитокины и факторы роста как одно из направлений разработки новых лекарственных средств для лечения больных с миомой матки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: guzmoniiag@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0002-3580-7221