Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Игнатьева М.А.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Новикова С.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Костинов М.П.

Лаборатория вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва

Метаболизм витамина D при нормальных и патологических состояниях у беременных

Авторы:

Игнатьева М.А., Новикова С.В., Костинов М.П.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(1): 30‑36

Просмотров: 6495

Загрузок: 136

Как цитировать:

Игнатьева М.А., Новикова С.В., Костинов М.П. Метаболизм витамина D при нормальных и патологических состояниях у беременных. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(1):30‑36.
Ignatyeva MA, Novikova SV, Kostinov MP. Vitamin D metabolism in normal and pathological conditions in pregnant women. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(1):30‑36. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201818130-36

?>

Беременность, хотя и рассматривают как уникальную модель иммунологической толерантности организма матери по отношению к генетически чужеродному плоду с транзиторными изменениями в иммунной системе на протяжении всего срока наблюдения, при беременности повышается риск развития инфекционных заболеваний или обострения сопутствующей инфекционной патологии [1—4]. Назначение традиционной базисной антибактериальной и противовирусной терапии имеет ограничения. Иммуномоделирующая терапия, часто применяемая на практике в комплексе лечения основного заболевания у иммунокомпрометированных пациенток, также редко назначается из-за недостаточно изученного влияния на течение беременности и развитие плода [5—10].

В настоящее время большие надежды связывают с применением витамина D. Основная роль витамина D в организме заключается в регуляции кальциевого обмена. Однако последние исследования показали, что он не только дает «классические» эффекты, но и участвует в регуляции многих физиологических процессов. По мнению ряда исследователей [11, 12], витамин D имеет преимущества перед назначением системных иммуномодуляторов.

Витамин D: основная роль и метаболизм в организме

Витамин D — жирорастворимый витамин, который содержится в некоторых продуктах питания, включая кисломолочные продукты (4 МЕ на 100 мл), такие как творог, сыр, растительное и сливочное масло (35 МЕ), сырые желтки (25 МЕ), морепродукты и печень рыбы (до 50 МЕ), говяжью печень (13 МЕ). Чтобы получить 2000 МЕ витамина D в день, необходимо съесть сотни граммов рыбы и несколько десятков яиц, выпить сотни стаканов молока.

Клинические исследования показали, что даже проживание в тропиках и прием витамина D в профилактической дозировке не являются эффективной мерой профилактики дефицита витамина D во время беременности. Исследование уровня витамина D в пуповинной крови, проведенное на Гавайях, продемонстрировало, что значительный дефицит витамина D имелся у 28% плодов, а недостаточность витамина D — у 50%, причем дефицит витамина D чаще наблюдался у темнокожих участниц [13].

Синтез витамина D в организме человека возможен только в условиях воздействия ультрафиолета на кожу. При этом имеют значение время суток, тип кожи, степень ее пигментации, возраст, физическая активность, обеспеченность организма другими витаминами, степень загрязненности окружающей среды [14].

Метаболизм витамина D

Для превращения витамина D, как поступающего в организм из продуктов питания и пищевых добавок, так и образующегося под воздействием солнечных лучей, в активную форму в организме проходят два этапа гидроксилирования. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени (до 90%) при участии микросомального фермента 25-гидроксилазы с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы — 25-гидроксивитамина D или кальцидиола [15]. Гидроксилирование витамина D в печени осуществляется без внепеченочных регуляторных влияний и является полностью субстратзависимым процессом. Реакция 25-гидроксилирования протекает быстро и ведет к повышению уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови [16]. Дальнейшая реакция 1α-гидроксилирования 25-гидроксивитамина D протекает преимущественно в клетках проксимальных отделов канальцев коркового вещества почек при участии фермента 1α-гидроксилазы, в результате чего синтезируется физиологически активный D-гормон — кальцитриол. Уровень кальцитриола в крови определяется активностью фермента в почках и контролируется паратиреоидным гормоном. Регуляция осуществляется благодаря отрицательной обратной связи между ингибированием фермента высокими концентрациями самого кальцитриола и факторами роста фибробластов [17].

В клетках различных тканей организма выявлены специфические рецепторы к витамину D (VDR), благодаря чему витамин D стали классифицировать как D-гормон. Его основная функция заключается в способности генерировать биологические реакции в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов [18, 19].

Выявлен локус ДНК, к которому прикрепляется рецептор витамина D, что позволило расшифровать многие гены, реализирующие воздействия витамина D на организм. Часть генов активизируется моментально, часть — через определенное время. D-гормон регулирует экспрессию около 3% всего генома человека (более 1000 генов) [20, 21].

Синтез кальцитриола происходит во многих тканях, включая кишечник, мышцы, островковые клетки поджелудочной железы, клетки предстательной железы и яичников. Недостаток экзогенного витамина D замедляет этот процесс. Процесс локальной продукции кальцитриола регулируют до 1000 генов. Этим объясняются тканевая специфика и многообразие эффектов витамина D [22]. Показателем статуса витамина D в сыворотке крови является концентрация 25-гидроксивитамина D, так как он обладает продолжительным периодом полураспада в крови (около 15 дней) [23, 24].

Распространенность и клинические проявления дефицита витамина D

По оценкам ВОЗ, около 1 млрд человек в мире испытывают дефицит витамина D [25, 26]. В России, по данным когортных исследований [27], дефицит витамина обнаружен у 40—90% населения. До 70% представителей популяции имеют субоптимальные уровни витамина D: от недостаточности до тяжелого дефицита (35% — недостаточность, 25% — дефицит, 10% — тяжелый дефицит). Среди населения Западной и Центральной Европы — аналогичная ситуация. Есть данные, что 80—90% населения Европы считаются здоровыми, но страдают от недостаточности витамина D (<30 нг/мл), а 70% среди них имеют выраженный дефицит (<20 нг/мл).

Выделяют три степени гиповитаминоза D:

— недостаточность (20—29,99 нг/мл);

— дефицит (ниже 20 нг/мл);

— тяжелый дефицит (менее 10 нг/мл).

Вопрос верхней границы нормы остается дискуссионным. Однако адекватным считается уровень витамина D >30 нг/мл (>75 нмоль/л) [11]. Согласно рекомендациям Канадского общества экспертов по изучению витамина D, оптимальным уровнем витамина D в сыворотке крови можно считать 40—60 нг/мл. Только достижение такой концентрации может снизить риск развития остеопороза, сахарного диабета 2-го типа, различных видов онкологических заболеваний [28]. При уровне, превышающем 150 нг/мл (375 нмоль/л), возможно проявление токсичности витамина D (см. таблицу).

Интерпретация концентраций 25-гидроксивитамина D, принятая Российской ассоциацией эндокринологов [11]

В группе риска развития дефицита витамина D находятся дети первого года жизни, пожилые и темнокожие люди, люди с ограниченным пребыванием на солнце, люди с высоким индексом массы тела, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, связанными с нарушением всасывания жиров, а также беременные [12, 16].

Клинические проявления дефицита витамина D довольно широки и связаны с развитием большинства болезней современного мира.

Дефицит витамина D, прежде всего, сказывается на нарушении кальций-фосфорного и костного обмена. Поскольку в норме витамин D повышает всасывание кальция в кишечнике, его недостаток приводит к увеличению уровня паратиреоидного гормона, вторичному гиперпаратиреозу, который поддерживает нормальный уровень кальция за счет мобилизации его из скелета. Паратиреоидный гормон повышает активность остеокластов и тем самым приводит к снижению минеральной плотности костей, остеопении и остеопорозу [11]. Дефицит витамина D у взрослых приводит к миопатии, симптомами которой являются мышечная слабость, трудности при ходьбе и поддержании равновесия, склонности к падениям, что значительно увеличивает риск переломов [29, 30].

Однако существует множество других, так называемых внекостных клинических проявлений дефицита витамина D. Исследования [31—33] показали, что смертность от онкологических, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета повышается с удаленностью региона проживания пациентов от экватора, и выживание при различных видах онкологических заболеваний выше летом, чем зимой. Это вызвало предположение о наличии связи между данными заболеваниями и уровнем инсоляции, а также уровнем обеспеченности витамином D.

К настоящему времени получены данные об увеличении на фоне дефицита витамина D риска развития рака различных локализаций [34, 35]. Примечательно, что в течение 4-летнего периода наблюдения в двойном слепом рандомизированном исследовании было показано снижение общего онкологического риска на 60% среди 1179 здоровых женщин в постменопаузе, получавших лечение витамином D и кальцием, по сравнению с таковым у пациенток, получавших плацебо [36]. Оптимальным уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови для профилактики онкологических заболеваний, по данным исследований [37], является 40—60 нг/мл.

Доказано, что витамин D может играть определенную роль в профилактике и лечении сахарного диабета 1-го типа, нарушении толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, ОРВИ, туберкулеза, воспалительных заболеваний кишечника и др. [38—46]. Дополнительный прием витамина D ассоциировался с достоверным снижением частоты обострений бронхиальной астмы, среднее число приступов за год на фоне приема витамина D уменьшалось с 0,44 до 0,22 случая на человека. Препараты витамина D также снижали риск обострений с необходимостью госпитализации или обращения в отделение неотложной помощи с 6 до 3 таких случаев на 100 пациентов [47]. С недостаточностью витамина D в организме связаны такие патологические состояния, как аллергические заболевания, целиакия, хронические заболевания легких, депрессия, метаболический синдром, ожирение [48]. Результаты исследований показали, что снижение уровня витамина D в крови на 10 нг/мл увеличивает риск смерти от всех причин на 16% [49]. В любом случае, дефицит витамина D является маркером плохого состояния здоровья независимо от того является ли этот дефицит фактической причиной ухудшения данного показателя здоровья или ассоциирован с другими факторами [50].

Витамин D и женское здоровье

Витамин D влияет на репродуктивное здоровье человека. Достаточная обеспеченность витамином D предупреждает множество гинекологических заболеваний. Согласно данным крупного исследования, проведенного в США и включавшего 70 566 женщин, плазменный уровень витамина D обратно коррелировал с распространенностью у них эндометриоза. Женщины, у которых уровень витамина D был достаточным, имели на 24% меньшую частоту эндометриоза, чем те, у которых был дефицит витамина D [51]. Другое крупное исследование демонстрирует низкий уровень витамина D у пациенток с высоким риском объемных образований матки и бесплодием. Потенциальный терапевтический эффект витамина D у этой группы пациенток, заключающийся в угнетении роста миоматозных узлов, был подтвержден в исследованиях как на животных, так и у человека [52].

В настоящее время проведен ряд исследований, изучающих влияние витамина D на результаты вспомогательных репродуктивных технологий. В группе пациенток с достаточным уровнем витамина D частота наступления беременности была значительно выше по сравнению с таковой в группе с недостаточностью витамина D. Данное исследование показало, что женщины с высоким уровнем витамина D с большей вероятностью могут забеременеть в результате экстракорпорального оплодотворения [53]. Нормальный уровень витамина D у беременных и кормящих матерей является залогом полноценного развития костной системы ребенка на протяжении всей жизни. Исследование 1139 беременных показало, что на 6-е сутки жизни уровень кальция и 25-гидроксивитамина D выше у детей, матери которых получали 400 МЕ витамина D с 12-й недели беременности [54]. Дефицит витамина D программирует задержку формирования структур мозга у плода, развитие неонатального сепсиса, врожденной катаракты, определяет также в будущем развитие у детей и взрослых сердечно-сосудистых, аллергических, психических и онкологических заболеваний, а также сахарного диабета [48].

В тканях репродуктивных органов (в яичниках, матке, плаценте, яичках) обнаруживаются рецепторы к витамину D и 1α-гидроксилазе, что подтверждает связь витамина D с репродуктивным здоровьем [55]. Недостаточность витамина D ассоциирована с рядом гестационных осложнений, включая преэклампсию и фетоплацентарную недостаточность.

У пациенток с преэклампсией в 2,5 раза чаще встречается низкий уровень витамина D в сыворотке крови, что сопровождается двукратным превышением уровня паратиреоидного гормона [56, 57]. В исследовании Европейской ассоциации по борьбе с сахарным диабетом [58] было доказано, что женщины с пониженным уровнем витамина D в плазме крови на протяжении І триместра беременности имеют повышенный риск развития гестационного сахарного диабета. При этом признаки гестационного сахарного диабета выявлены у 44 (8,8%) участниц. Анализ результатов показал, что снижение уровня 25-гидроксивитамина D на одно стандартное отклонение (18,8 нмоль/л) повышало риск развития гестационного сахарного диабета на 40%, вне зависимости от величины избыточной массы тела беременной. Во ІІ триместре у беременных с гестационным сахарным диабетом отмечено снижение чувствительности к инсулину по сравнению с таковой у здоровых беременных. Следовательно, у женщин с высоким уровнем 25-гидроксивитамина D риск снижения чувствительности к инсулину значительно ниже.

Показана также связь между степенью дефицита витамина D и преждевременными родами. По оценке исследователей, около 50% всех наблюдений преждевременных родов и 80% преждевременных родов до 32 нед в США связаны с инфекционными процессами. При этом отмечают прямую связь между дефицитом витамина D и частотой инфекционных проявлений в плаценте [59, 60]. Исследование в университете Питтсбурга продемонстрировало связь дефицита витамина D в ранние сроки беременности с бактериальным вагинозом (БВ), который широко распространен среди женщин репродуктивного возраста и приводит к развитию акушерских и перинатальных осложнений. Оказывая влияние на иммунную систему, витамин D может играть определенную роль в появлении БВ. В исследование были включены 469 беременных до 16 нед гестации. Среди них у 41% был БВ, у 52% — дефицит витамина D. При этом дефицит витамина D у беременных с БВ был наиболее выражен. Напротив, частота БВ у беременных с нормальным уровнем витамина D снижалась [61]. Однако исследований по оценке эффективности применения препаратов витамина D при БВ у беременных не проводилось.

Витамин D и иммунитет

В последнее время особого внимания заслуживают исследования воздействия витамина D на процесс воспаления и изучение противоинфекционного иммунитета витамина D. Иммунорегуляторное действие витамина D обусловлено основными его иммуномодулирующими эффектами: регуляцией деления Т-хелперов, модуляцией уровней профиля цитокинов, регуляцией дифференцирования В-клеток и эффектов интерферона [62]. Витамин D регулирует уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, γ-интерферона) в ответ на бактериальную инфекцию. Это происходит благодаря воздействию на Toll-рецепторы — TLR-2, TLR-4, дектин-1 и рецептор маннозы, что приводит к синтезу антимикробных пептидов — кателицидина и дефенсина [63]. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и нарушают целостность бактериальной клетки. Кроме того, проникая в цитоплазму бактерии или другого паразита, антимикробные пептиды связываются с клеточными ДНК и РНК, что также ведет к смерти бактериальной клетки. Обработка моноцитов 1,25-дегидроксивитамином D повышала экспрессию мРНК антимикробного пептида кателицидина в 48—140 раз, причем повышение экспрессии гена кателицидина коррелировало с повышенной экспрессией белка кателицидина [64].

Хорошо изучена возможность применения витамина D при лечении туберкулеза [45, 65]. Исследования также показали, что этот витамин может применяться для профилактики и лечения других инфекционных заболеваний — хронического ринита и риносинусита, гриппа, вирусного гепатита [66—69]. Исследования иммуномодулирующих эффектов витамина D подтверждаются результатами клинических научных работ. Так, уровень витамина D заметно снижен у детей 2—5 лет с синдромом периодической лихорадки. Курс лечения витамином D значительно сокращал число приступов лихорадки в год и снижал общую продолжительность эпизодов лихорадки [70]. Установлено также, что витамин D повышает врожденный антимикробный иммунный ответ путем индукции эндогенного антимикробного пептида кателицидина. В клиническом исследовании с участием пациентов в отделениях интенсивной терапии была установлена корреляция между концентрацией 25-гидроксивитамина D в плазме крови с уровнем кателицидина. Этот эффект был установлен у пациентов как с сепсисом, так и без сепсиса. Уровень кателицидина и витамин-D-связывающего белка были значительными у пациентов, находящихся в критическом состоянии, по сравнению со здоровыми добровольцами [71].

Дозировки и формы витамина D

В настоящее время необходимость назначения профилактических и лечебных доз витамина D не вызывает сомнения. В практических рекомендациях по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе беременным и кормящим рекомендовано начать, либо продолжить дополнительный прием препаратов витамина D в соответствии с рекомендациями для взрослых. Адекватное потребление витамина D должно быть обеспечено до беременности. Добавление препаратов витамина D 1500—2000 МЕ/сут (37,5—50,0 мкг/сут) должно начинаться, по крайней мере, со II триместра беременности. Акушеры-гинекологи должны рассматривать назначение препаратов витамина D беременным вскоре после подтверждения беременности. Периодически следует проводить мониторинг концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови для определения достижения оптимального уровня и проверки эффективности дополнительного приема витамина D. Целью добавления препаратов витамина D является достижение и поддержание 25-гидроксивитамина D в концентрации 30—50 нг/мл (75—125 нмоль/л). Самой высокой ежедневной дозой витамина D, которая не вызывает риска побочных эффектов, является 4000 МЕ/сут (100 мкг/сут) для беременных и кормящих женщин [12].

Серьезных исследований по оценке эффективности применения витамина D при инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных в доступной медицинской литературе нам обнаружить не удалось. Хотя связь между гиповитаминозом D и развитием акушерских осложнений, с одной стороны, и связь между инфекционными заболеваниями органов малого таза и акушерскими осложнениями — с другой, хорошо доказана, но применение витамина D для коррекции его дефицита, а также для профилактики и лечения вагинальных инфекций у беременных в настоящее время не изучено. Начатое нами исследование, посвященное оценке эффективности применения витамина D при вагинальных инфекциях у беременных, возможно, поможет оптимизировать лекарственное воздействие на пациенток и улучшить перинатальные исходы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: mariaaignatieva@gmail.com;
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2906-9020

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail