Беременность, хотя и рассматривают как уникальную модель иммунологической толерантности организма матери по отношению к генетически чужеродному плоду с транзиторными изменениями в иммунной системе на протяжении всего срока наблюдения, при беременности повышается риск развития инфекционных заболеваний или обострения сопутствующей инфекционной патологии [1—4]. Назначение традиционной базисной антибактериальной и противовирусной терапии имеет ограничения. Иммуномоделирующая терапия, часто применяемая на практике в комплексе лечения основного заболевания у иммунокомпрометированных пациенток, также редко назначается из-за недостаточно изученного влияния на течение беременности и развитие плода [5—10].

В настоящее время большие надежды связывают с применением витамина D. Основная роль витамина D в организме заключается в регуляции кальциевого обмена. Однако последние исследования показали, что он не только дает «классические» эффекты, но и участвует в регуляции многих физиологических процессов. По мнению ряда исследователей [11, 12], витамин D имеет преимущества перед назначением системных иммуномодуляторов.

Витамин D — жирорастворимый витамин, который содержится в некоторых продуктах питания, включая кисломолочные продукты (4 МЕ на 100 мл), такие как творог, сыр, растительное и сливочное масло (35 МЕ), сырые желтки (25 МЕ), морепродукты и печень рыбы (до 50 МЕ), говяжью печень (13 МЕ). Чтобы получить 2000 МЕ витамина D в день, необходимо съесть сотни граммов рыбы и несколько десятков яиц, выпить сотни стаканов молока.

Клинические исследования показали, что даже проживание в тропиках и прием витамина D в профилактической дозировке не являются эффективной мерой профилактики дефицита витамина D во время беременности. Исследование уровня витамина D в пуповинной крови, проведенное на Гавайях, продемонстрировало, что значительный дефицит витамина D имелся у 28% плодов, а недостаточность витамина D — у 50%, причем дефицит витамина D чаще наблюдался у темнокожих участниц [13].

Синтез витамина D в организме человека возможен только в условиях воздействия ультрафиолета на кожу. При этом имеют значение время суток, тип кожи, степень ее пигментации, возраст, физическая активность, обеспеченность организма другими витаминами, степень загрязненности окружающей среды [14].

Для превращения витамина D, как поступающего в организм из продуктов питания и пищевых добавок, так и образующегося под воздействием солнечных лучей, в активную форму в организме проходят два этапа гидроксилирования. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени (до 90%) при участии микросомального фермента 25-гидроксилазы с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы — 25-гидроксивитамина D или кальцидиола [15]. Гидроксилирование витамина D в печени осуществляется без внепеченочных регуляторных влияний и является полностью субстратзависимым процессом. Реакция 25-гидроксилирования протекает быстро и ведет к повышению уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови [16]. Дальнейшая реакция 1α-гидроксилирования 25-гидроксивитамина D протекает преимущественно в клетках проксимальных отделов канальцев коркового вещества почек при участии фермента 1α-гидроксилазы, в результате чего синтезируется физиологически активный D-гормон — кальцитриол. Уровень кальцитриола в крови определяется активностью фермента в почках и контролируется паратиреоидным гормоном. Регуляция осуществляется благодаря отрицательной обратной связи между ингибированием фермента высокими концентрациями самого кальцитриола и факторами роста фибробластов [17].

В клетках различных тканей организма выявлены специфические рецепторы к витамину D (VDR), благодаря чему витамин D стали классифицировать как D-гормон. Его основная функция заключается в способности генерировать биологические реакции в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов [18, 19].

Выявлен локус ДНК, к которому прикрепляется рецептор витамина D, что позволило расшифровать многие гены, реализирующие воздействия витамина D на организм. Часть генов активизируется моментально, часть — через определенное время. D-гормон регулирует экспрессию около 3% всего генома человека (более 1000 генов) [20, 21].

Синтез кальцитриола происходит во многих тканях, включая кишечник, мышцы, островковые клетки поджелудочной железы, клетки предстательной железы и яичников. Недостаток экзогенного витамина D замедляет этот процесс. Процесс локальной продукции кальцитриола регулируют до 1000 генов. Этим объясняются тканевая специфика и многообразие эффектов витамина D [22]. Показателем статуса витамина D в сыворотке крови является концентрация 25-гидроксивитамина D, так как он обладает продолжительным периодом полураспада в крови (около 15 дней) [23, 24].

По оценкам ВОЗ, около 1 млрд человек в мире испытывают дефицит витамина D [25, 26]. В России, по данным когортных исследований [27], дефицит витамина обнаружен у 40—90% населения. До 70% представителей популяции имеют субоптимальные уровни витамина D: от недостаточности до тяжелого дефицита (35% — недостаточность, 25% — дефицит, 10% — тяжелый дефицит). Среди населения Западной и Центральной Европы — аналогичная ситуация. Есть данные, что 80—90% населения Европы считаются здоровыми, но страдают от недостаточности витамина D (<30 нг/мл), а 70% среди них имеют выраженный дефицит (<20 нг/мл).

Выделяют три степени гиповитаминоза D:

— недостаточность (20—29,99 нг/мл);

— дефицит (ниже 20 нг/мл);

— тяжелый дефицит (менее 10 нг/мл).

Вопрос верхней границы нормы остается дискуссионным. Однако адекватным считается уровень витамина D >30 нг/мл (>75 нмоль/л) [11]. Согласно рекомендациям Канадского общества экспертов по изучению витамина D, оптимальным уровнем витамина D в сыворотке крови можно считать 40—60 нг/мл. Только достижение такой концентрации может снизить риск развития остеопороза, сахарного диабета 2-го типа, различных видов онкологических заболеваний [28]. При уровне, превышающем 150 нг/мл (375 нмоль/л), возможно проявление токсичности витамина D (см. таблицу).

В группе риска развития дефицита витамина D находятся дети первого года жизни, пожилые и темнокожие люди, люди с ограниченным пребыванием на солнце, люди с высоким индексом массы тела, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, связанными с нарушением всасывания жиров, а также беременные [12, 16].

Клинические проявления дефицита витамина D довольно широки и связаны с развитием большинства болезней современного мира.

Дефицит витамина D, прежде всего, сказывается на нарушении кальций-фосфорного и костного обмена. Поскольку в норме витамин D повышает всасывание кальция в кишечнике, его недостаток приводит к увеличению уровня паратиреоидного гормона, вторичному гиперпаратиреозу, который поддерживает нормальный уровень кальция за счет мобилизации его из скелета. Паратиреоидный гормон повышает активность остеокластов и тем самым приводит к снижению минеральной плотности костей, остеопении и остеопорозу [11]. Дефицит витамина D у взрослых приводит к миопатии, симптомами которой являются мышечная слабость, трудности при ходьбе и поддержании равновесия, склонности к падениям, что значительно увеличивает риск переломов [29, 30].

Однако существует множество других, так называемых внекостных клинических проявлений дефицита витамина D. Исследования [31—33] показали, что смертность от онкологических, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета повышается с удаленностью региона проживания пациентов от экватора, и выживание при различных видах онкологических заболеваний выше летом, чем зимой. Это вызвало предположение о наличии связи между данными заболеваниями и уровнем инсоляции, а также уровнем обеспеченности витамином D.

К настоящему времени получены данные об увеличении на фоне дефицита витамина D риска развития рака различных локализаций [34, 35]. Примечательно, что в течение 4-летнего периода наблюдения в двойном слепом рандомизированном исследовании было показано снижение общего онкологического риска на 60% среди 1179 здоровых женщин в постменопаузе, получавших лечение витамином D и кальцием, по сравнению с таковым у пациенток, получавших плацебо [36]. Оптимальным уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови для профилактики онкологических заболеваний, по данным исследований [37], является 40—60 нг/мл.

Доказано, что витамин D может играть определенную роль в профилактике и лечении сахарного диабета 1-го типа, нарушении толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, ОРВИ, туберкулеза, воспалительных заболеваний кишечника и др. [38—46]. Дополнительный прием витамина D ассоциировался с достоверным снижением частоты обострений бронхиальной астмы, среднее число приступов за год на фоне приема витамина D уменьшалось с 0,44 до 0,22 случая на человека. Препараты витамина D также снижали риск обострений с необходимостью госпитализации или обращения в отделение неотложной помощи с 6 до 3 таких случаев на 100 пациентов [47]. С недостаточностью витамина D в организме связаны такие патологические состояния, как аллергические заболевания, целиакия, хронические заболевания легких, депрессия, метаболический синдром, ожирение [48]. Результаты исследований показали, что снижение уровня витамина D в крови на 10 нг/мл увеличивает риск смерти от всех причин на 16% [49]. В любом случае, дефицит витамина D является маркером плохого состояния здоровья независимо от того является ли этот дефицит фактической причиной ухудшения данного показателя здоровья или ассоциирован с другими факторами [50].

Витамин D влияет на репродуктивное здоровье человека. Достаточная обеспеченность витамином D предупреждает множество гинекологических заболеваний. Согласно данным крупного исследования, проведенного в США и включавшего 70 566 женщин, плазменный уровень витамина D обратно коррелировал с распространенностью у них эндометриоза. Женщины, у которых уровень витамина D был достаточным, имели на 24% меньшую частоту эндометриоза, чем те, у которых был дефицит витамина D [51]. Другое крупное исследование демонстрирует низкий уровень витамина D у пациенток с высоким риском объемных образований матки и бесплодием. Потенциальный терапевтический эффект витамина D у этой группы пациенток, заключающийся в угнетении роста миоматозных узлов, был подтвержден в исследованиях как на животных, так и у человека [52].

В настоящее время проведен ряд исследований, изучающих влияние витамина D на результаты вспомогательных репродуктивных технологий. В группе пациенток с достаточным уровнем витамина D частота наступления беременности была значительно выше по сравнению с таковой в группе с недостаточностью витамина D. Данное исследование показало, что женщины с высоким уровнем витамина D с большей вероятностью могут забеременеть в результате экстракорпорального оплодотворения [53]. Нормальный уровень витамина D у беременных и кормящих матерей является залогом полноценного развития костной системы ребенка на протяжении всей жизни. Исследование 1139 беременных показало, что на 6-е сутки жизни уровень кальция и 25-гидроксивитамина D выше у детей, матери которых получали 400 МЕ витамина D с 12-й недели беременности [54]. Дефицит витамина D программирует задержку формирования структур мозга у плода, развитие неонатального сепсиса, врожденной катаракты, определяет также в будущем развитие у детей и взрослых сердечно-сосудистых, аллергических, психических и онкологических заболеваний, а также сахарного диабета [48].

В тканях репродуктивных органов (в яичниках, матке, плаценте, яичках) обнаруживаются рецепторы к витамину D и 1α-гидроксилазе, что подтверждает связь витамина D с репродуктивным здоровьем [55]. Недостаточность витамина D ассоциирована с рядом гестационных осложнений, включая преэклампсию и фетоплацентарную недостаточность.

У пациенток с преэклампсией в 2,5 раза чаще встречается низкий уровень витамина D в сыворотке крови, что сопровождается двукратным превышением уровня паратиреоидного гормона [56, 57]. В исследовании Европейской ассоциации по борьбе с сахарным диабетом [58] было доказано, что женщины с пониженным уровнем витамина D в плазме крови на протяжении І триместра беременности имеют повышенный риск развития гестационного сахарного диабета. При этом признаки гестационного сахарного диабета выявлены у 44 (8,8%) участниц. Анализ результатов показал, что снижение уровня 25-гидроксивитамина D на одно стандартное отклонение (18,8 нмоль/л) повышало риск развития гестационного сахарного диабета на 40%, вне зависимости от величины избыточной массы тела беременной. Во ІІ триместре у беременных с гестационным сахарным диабетом отмечено снижение чувствительности к инсулину по сравнению с таковой у здоровых беременных. Следовательно, у женщин с высоким уровнем 25-гидроксивитамина D риск снижения чувствительности к инсулину значительно ниже.

Показана также связь между степенью дефицита витамина D и преждевременными родами. По оценке исследователей, около 50% всех наблюдений преждевременных родов и 80% преждевременных родов до 32 нед в США связаны с инфекционными процессами. При этом отмечают прямую связь между дефицитом витамина D и частотой инфекционных проявлений в плаценте [59, 60]. Исследование в университете Питтсбурга продемонстрировало связь дефицита витамина D в ранние сроки беременности с бактериальным вагинозом (БВ), который широко распространен среди женщин репродуктивного возраста и приводит к развитию акушерских и перинатальных осложнений. Оказывая влияние на иммунную систему, витамин D может играть определенную роль в появлении БВ. В исследование были включены 469 беременных до 16 нед гестации. Среди них у 41% был БВ, у 52% — дефицит витамина D. При этом дефицит витамина D у беременных с БВ был наиболее выражен. Напротив, частота БВ у беременных с нормальным уровнем витамина D снижалась [61]. Однако исследований по оценке эффективности применения препаратов витамина D при БВ у беременных не проводилось.

В последнее время особого внимания заслуживают исследования воздействия витамина D на процесс воспаления и изучение противоинфекционного иммунитета витамина D. Иммунорегуляторное действие витамина D обусловлено основными его иммуномодулирующими эффектами: регуляцией деления Т-хелперов, модуляцией уровней профиля цитокинов, регуляцией дифференцирования В-клеток и эффектов интерферона [62]. Витамин D регулирует уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, γ-интерферона) в ответ на бактериальную инфекцию. Это происходит благодаря воздействию на Toll-рецепторы — TLR-2, TLR-4, дектин-1 и рецептор маннозы, что приводит к синтезу антимикробных пептидов — кателицидина и дефенсина [63]. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и нарушают целостность бактериальной клетки. Кроме того, проникая в цитоплазму бактерии или другого паразита, антимикробные пептиды связываются с клеточными ДНК и РНК, что также ведет к смерти бактериальной клетки. Обработка моноцитов 1,25-дегидроксивитамином D повышала экспрессию мРНК антимикробного пептида кателицидина в 48—140 раз, причем повышение экспрессии гена кателицидина коррелировало с повышенной экспрессией белка кателицидина [64].

Хорошо изучена возможность применения витамина D при лечении туберкулеза [45, 65]. Исследования также показали, что этот витамин может применяться для профилактики и лечения других инфекционных заболеваний — хронического ринита и риносинусита, гриппа, вирусного гепатита [66—69]. Исследования иммуномодулирующих эффектов витамина D подтверждаются результатами клинических научных работ. Так, уровень витамина D заметно снижен у детей 2—5 лет с синдромом периодической лихорадки. Курс лечения витамином D значительно сокращал число приступов лихорадки в год и снижал общую продолжительность эпизодов лихорадки [70]. Установлено также, что витамин D повышает врожденный антимикробный иммунный ответ путем индукции эндогенного антимикробного пептида кателицидина. В клиническом исследовании с участием пациентов в отделениях интенсивной терапии была установлена корреляция между концентрацией 25-гидроксивитамина D в плазме крови с уровнем кателицидина. Этот эффект был установлен у пациентов как с сепсисом, так и без сепсиса. Уровень кателицидина и витамин-D-связывающего белка были значительными у пациентов, находящихся в критическом состоянии, по сравнению со здоровыми добровольцами [71].

В настоящее время необходимость назначения профилактических и лечебных доз витамина D не вызывает сомнения. В практических рекомендациях по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе беременным и кормящим рекомендовано начать, либо продолжить дополнительный прием препаратов витамина D в соответствии с рекомендациями для взрослых. Адекватное потребление витамина D должно быть обеспечено до беременности. Добавление препаратов витамина D 1500—2000 МЕ/сут (37,5—50,0 мкг/сут) должно начинаться, по крайней мере, со II триместра беременности. Акушеры-гинекологи должны рассматривать назначение препаратов витамина D беременным вскоре после подтверждения беременности. Периодически следует проводить мониторинг концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови для определения достижения оптимального уровня и проверки эффективности дополнительного приема витамина D. Целью добавления препаратов витамина D является достижение и поддержание 25-гидроксивитамина D в концентрации 30—50 нг/мл (75—125 нмоль/л). Самой высокой ежедневной дозой витамина D, которая не вызывает риска побочных эффектов, является 4000 МЕ/сут (100 мкг/сут) для беременных и кормящих женщин [12].

Серьезных исследований по оценке эффективности применения витамина D при инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных в доступной медицинской литературе нам обнаружить не удалось. Хотя связь между гиповитаминозом D и развитием акушерских осложнений, с одной стороны, и связь между инфекционными заболеваниями органов малого таза и акушерскими осложнениями — с другой, хорошо доказана, но применение витамина D для коррекции его дефицита, а также для профилактики и лечения вагинальных инфекций у беременных в настоящее время не изучено. Начатое нами исследование, посвященное оценке эффективности применения витамина D при вагинальных инфекциях у беременных, возможно, поможет оптимизировать лекарственное воздействие на пациенток и улучшить перинатальные исходы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: mariaaignatieva@gmail.com;
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2906-9020