Традиционное лечение больных с сочетанием симптомной миомы матки и аденомиоза — оперативное. Однако при настойчивом желании пациентки сохранить матку и отказе от операции, а также с учетом возраста больных, числа, размеров и локализации узлов, характера аденомиоза в ряде случаев применяется гормональное лечение. У части пациенток удается уменьшить выраженность клинических проявлений заболевания, а также вызвать прекращение роста или обратное развитие и дегенерацию опухолевых узлов и аденомиозных поражений.

Для проведения эффективной, адекватной терапии больных с сочетанной патологией матки принципиально важно уточнить морфологический вариант миомы — простая или пролиферирующая (по существующей гистологической классификации — клеточная или митотически активная), особенности и характер аденомиоза, а также гиперпластических процессов в эндометрии.

Согласно полученным нами данным, общим звеном в патогенезе миомы при ее сочетании с аденомиозом является выявленная повышенная пролиферативная активность клеток на фоне сниженного апоптоза в очагах аденомиоза и узлах миомы матки. Это может явиться основанием для разработки методов терапии пациенток с сочетанной патологией матки, направленных на индуцирование апоптоза и ингибирование процессов пролиферации.

С точки зрения изучения патогенеза, разработки и обоснованного выбора методов профилактики и терапии у пациенток с сочетанной патологией матки, по нашему мнению, важным представляется изучение влияния а-ГнРГ на характер васкуляризации и параметры кровотока при сочетании простой или пролиферирующей миомы с «активным» (васкуляризированным) аденомиозом.

Агонисты ГнРГ свой лечебный эффект реализуют при воздействии на эндокринную, а также аутокринную/паракринную системы. Имеются доказательства их влияния на факторы роста, пролиферативный потенциал, а также процессы апоптоза и ангиогенеза [1—5].

Цель исследования — изучение эффективности применения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона — бусерелина-депо при предоперационном и послеоперационном лечении больных с сочетанной патологией матки — сочетанием миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия.

Проведен 6-месячный курс лечения а-ГнРГ (бусерелин-депо 3,75 мг, «Фарм-Синтез») 68 пациенток, имевших сочетание миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия. Средний возраст этих больных составил 43,1±1,7 года (от 32 до 53 лет), а длительность существования у них миомы матки и аденомиоза составила от 1,5 до 12 лет (в среднем 7,4±1,2 года).

Среди 40 пациенток, находившихся в репродуктивном возрасте, у 13 на фоне сочетания миомы матки небольших размеров (до 5 см) с очаговой или диффузной формой аденомиоза I—II степени имело место вторичное бесплодие. Остальные 27 больных, желая «сохранить матку», на данном этапе отказались от оперативного лечения, несмотря на наличие показаний к нему в связи с имевшейся у них сочетанной патологией матки.

Размеры патологически измененной матки у пациенток до лечения соответствовали ее величине при 9—17-недельной беременности (280—950 см³). Объем матки зависел от морфологического варианта миомы: при сочетании аденомиоза с простой или пролиферирующей миомой в среднем этот показатель составлял 496,2±55,8 см³ (соответствует 12 нед) и 682,4±61,1 см³ (15 нед) соответственно.

У 37% больных ранее проводилась гормональная терапия антигонадотропными препаратами (даназол, дановал), всем пациенткам неоднократно проводили курсы лечения прогестагенами, назначали витамины, гемостатические и гемостимулирующие средства без достижения стойкого эффекта. Однако в течение последних 3 мес, перед назначением а-ГнРГ, гормональная терапия больным не проводилась.

У большинства обследованных женщин имело место сочетание аденомиоза с множественной миомой матки и различной локализацией узлов.

Изучено соотношение частоты пролиферирующей и простой миомы у пациенток, получавших лечение а-ГнРГ.По нашим данным, пролиферирующая миома матки у больных и в репродуктивном, и в пременопаузальном возрасте встречалась чаще, чем простая (в 1,4 и в 1,27 раза соответственно) (р<0,05).

Узлы простой миомы преимущественно располагались подбрюшинно (76%) и межмышечно (21%), а при пролиферирующей миоме в 74% случаев имела место межмышечная локализация узлов, причем у 49% пациенток — с тенденцией к центрипетальному росту.

У 71% пациенток при сочетании простой миомы с аденомиозом имело место наличие единичных (1—2) узлов, при этом средний их объем составил 37,6±4,1 см³ (диаметр 12—55 мм). При сочетании аденомиоза с пролиферирующей миомой у большинства пациенток (69%) имело место более 3—4 миоматозных узлов со средним объемом 298,3 см³ (диаметр узлов от 27 до 125 мм).

В 97% случаев (n=66) узлы миомы располагались в теле матки, лишь у 2 пациенток имела место перешеечная локализация узлов. Сочетание миомы матки с диффузной формой аденомиоза имело место у 38 (55,9%) пациенток, а с очаговой и узловой — соответственно у 21 (30,9%) и 9 (13,2%) больных.

Нами использовалась обычная методика введения бусерелина-депо: 3,75 мг препарата вводились на 1—5-й день цикла внутримышечно, затем инъекции повторяли каждые 28 дней в течение 6 мес.

В процессе гормонального лечения анализировали характер менструаций (частота, интенсивность, длительность и объем кровопотери), выраженность клинических проявлений заболевания (анемия, учащенное мочеиспускание, боль), проводили клинико-лабораторные исследования.

Для оценки состояния матки и ее придатков до гормональной терапии и ежемесячно в период лечения, затем через 8 и 12 мес от начала терапии производили влагалищное исследование, трансабдоминальное и трансвагинальное УЗИ (оценивались размеры матки, величина, расположение, структура миоматозных узлов, характер аденомиоза, состояние шейки матки, яичников, влагалища). В процессе лечения с целью изучения особенностей механизма действия а-ГнРГ мы оценивали изменение линейных размеров и объема матки, а также объема наибольшего (доминирующий) миоматозного узла (вычисление объема производили по формуле вращающегося эллипсоида). При цветовом дуплексном картировании (ЦДК) исследовали изменения характера васкуляризации и показателей кровотока в матке, узлах миомы и очагах аденомиоза под влиянием этих препаратов.

Через 2—3 нед после начала терапии а-ГнРГ у 61,2% больных отмечались кровяные выделения из половых путей, которые исчезли через 2 мес. У 82,1% пациенток через 1 мес и у всех больных через 2 мес наступила аменорея. Уменьшение размеров миоматозных узлов и самой матки в процессе лечения наблюдалось у всех больных.

В зависимости от морфологического варианта миомы, сочетающейся с аденомиозом, интенсивность уменьшения объема патологически измененной матки была различной (табл. 1).

Как видно из данных, представленных в табл. 1, объем матки при сочетании пролиферирующей миомы с аденомиозом до лечения в среднем составлял 682,4±61,1 см³. Через 1 мес от начала терапии он уменьшился в среднем лишь на 6,5% (до 638,3±57,6 см³). Через 2 мес на фоне наступившей менопаузы происходило довольно значительное (на 32% от исходной величины) уменьшение объема матки — до 464,0±42,1 см³.

В дальнейшем в течение 3—4—5-го месяцев лечения продолжалось активное уменьшение объема патологически измененной матки — соответственно до 56,8, 45,2 и 44,2% от исходного объема. Минимального объема (200,6±23,5 см³) матка достигала к окончанию курса лечения. Объем матки к этому периоду составлял в среднем 29,4% от исходного уровня, что соответствовало размеру матки при 7,5-недельной беременности. После окончания курса лечения в течение 4—6 мес наблюдалось увеличение размеров матки, причем ее объем превысил исходный уровень на 8,6%, что составило 741,1±68,9 см³.

При сочетании аденомиоза с простой миомой наименьшего объема матка достигала через 5 и 6 мес терапии а-ГнРГ (соответственно 55,1 и 47% от исходного объема).

Отмечена также корреляция интенсивности уменьшения линейных размеров и объема наибольшего узла с его исходными размерами и морфологическим вариантом (простая или пролиферирующая миома). Объем пролиферирующих узлов миомы, которые у большинства пациенток (81%) были больших размеров (>6 см), в процессе терапии а-ГнРГ уменьшался достоверно активнее, чем объем мелких узлов простой миомы (табл. 2).

Через 3 мес от начала терапии а-ГнРГ объем узла простой миомы уменьшился в среднем на 28,5%, а пролиферирующей миомы — на 49,4% от исходного уровня. По окончании 6-месячного курса лечения уменьшение объема миоматозных узлов составило в среднем 45,2% при простой и 67,1% при пролиферирующей миоме матки.

Следует отметить, что после окончания гормональной терапии у пациенток с пролиферирующей миомой матки отмечалось более интенсивное увеличение матки, причем через 12 мес ее объем превышал исходный уровень в среднем на 12,9% (см. табл. 2).

В течение 2 мес после окончания гормональной терапии объемы матки и доминирующего миоматозного узла практически не изменялись. Однако в последующие 4—6 мес у большинства женщин (94,1%) на фоне восстановления менструальной функции (в среднем через 43 дня) были отмечены возобновление роста узлов миомы и увеличение объема матки. При этом параллельно происходила интенсивная васкуляризация пролиферирующих миоматозных узлов, а активность их роста была достоверно выше, чем узлов простой миомы.

У 4 (5,9%) пациенток пременопаузального возраста при сочетании простой миомы матки с очаговым аденомиозом вызванная искусственно менопауза перешла в период постменопаузы, а узлы миомы и очаги аденомиоза подверглись «обратному развитию».

Таким образом, по данным эхографии, было выявлено, что в процессе гормональной терапии а-ГнРГ имел место разный темп уменьшения линейных размеров и объема миоматозных узлов в зависимости от клинико-морфологического варианта миомы и особенностей характера васкуляризации узлов.

Объем пролиферирующих узлов миомы, которые у большинства пациенток (80,9%) были больших размеров (>6 см), в процессе терапии а-ГнРГ уменьшался достоверно активнее, чем объем мелких узлов простой миомы, что свидетельствует о важной роли процессов ангиогенеза в патогенезе данной патологии.

Наши данные согласуются с результатами других авторов, установивших с помощью ЦДК и допплерометрии снижение кровоснабжения матки и последующее уменьшение ее объема в среднем на 42%, а узлов миомы — на 55% при терапии препаратами а-ГнРГ [1]. Одной из причин уменьшения кровоснабжения матки явилось утолщение стенок артериол, происходившее благодаря гиперплазии их срединного мышечного слоя под влиянием этих препаратов. Имеются сообщения о значительном повышении индекса резистентности (IR) в сосудах матки и особенно в миоматозных узлах в процессе терапии [6].

У пациенток с сочетанной патологией (миома матки и аденомиоз, или наружный эндометриоз) при лечении а-ГнРГ также имело место значительное уменьшение матки с одновременным повышением показателей систолодиастолического соотношения в маточных и яичниковых артериях [7].

В процессе терапии а-ГнРГ отмечены изменения структуры миоматозных узлов: при эхографии создавалось впечатление «старения» узлов, обусловленное склеротическими изменениями в них, впоследствии подтвержденное при гистологическом исследовании. Отмечалось повышение эхогенности узлов миомы за счет увеличения в них доли стромального и уменьшения паренхиматозного компонентов. Кроме того, наблюдалось некоторое (до 1,5—2 мм) утолщение «капсулы» миоматозных узлов. Указанные изменения были отмечены при сочетании с аденомиозом простой и пролиферирующей миомы, степень выраженности их в узлах пролиферирующей миомы была выше.

Описанные изменения сопровождались выраженным уменьшением кровотока в маточной артерии и изменениями васкуляризации в миоматозных узлах, очагах аденомиоза и миометрии, выявленными при ЦДК. Периферическое сопротивление в маточной артерии до лечения соответствовало 0,55±0,06, а после гормональной терапии этот показатель увеличился до 0,86±0,07. При этом в узлах пролиферирующей миомы произошло значительное уменьшение яркости цветовых сигналов и их числа (в среднем до 3—8 при исходном показателе >25—30). Кроме того, отмечалось снижение VA max в сосудах пролиферирующих узлов — от 28 до 19 см/с и увеличение IR до 0,55±0,05 при исходном его уровне 0,36±0,06.

При сочетании аденомиоза и «простой» миомы матки с исходным умеренным периферическим кровотоком в узле после гормонального лечения в «капсуле» узла определялись лишь единичные цветовые сигналы, причем у большинства пациенток их удалось выявить лишь при использовании энергетического допплера. В узлах простой миомы также отмечено некоторое увеличение IR от 0,62±0,05 до 0,58±0,06 при одновременном снижении максимальной скорости артериального кровотока — от 17,7 до 12,6 см/с.

В процессе терапии бусерелином-депо важные изменения наблюдались и в участках миометрия, пораженных диффузным аденомиозом, а также в очагах и узлах аденомиоза. На основании проводившегося в процессе лечения измерения толщины пораженной «активным» (с выраженной васкуляризацией) аденомиозом стенки матки нами выявлено ее уменьшение в среднем на 28% (от 33±2,9 до 24±2,6 мм) (см. табл. 2). Параллельно с уменьшением размеров аденомиозных поражений при ЦДК зарегистрировано снижение активности васкуляризации пораженных аденомиозом участков миометрия: число цветовых сигналов уменьшилось в среднем на 44%. А-ГнРГ оказывают свой эффект не только за счет супрессии гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но и локальных эффектов на ткань. Связываясь со своими собственными рецепторами, они способны снижать продукцию ароматазы, синтез соединительной ткани, блокировать выработку различных факторов роста и цитокинов, а также влиять на процессы индукции апоптоза [7].

Таким образом, имевшее место на фоне терапии бусерелином-депо уменьшение общего объема матки было обусловлено как уменьшением размеров отдельных миоматозных узлов, так и уменьшением размеров участков пораженного аденомиозом миометрия, обусловленным, в том числе, уменьшением их васкуляризации.

Приведенные данные свидетельствуют о важной роли процессов ангиогенеза в патогенезе сочетания пролиферирующей миомы и аденомиоза, так как при гормональной терапии а-ГнРГ происходит уменьшение васкуляризации узлов миомы, причем этот процесс выражен в большей степени в узлах пролиферирующей миомы.

У 94,1% пациенток после прекращения лечения а-ГнРГ размеры матки вновь увеличивались: в течение 3—6 мес величина последней при простой миоме достигала исходного уровня. При наличии у больных сочетания пролиферирующей миомы с «активным» васкуляризированным аденомиозом через 6 мес после окончания курса лечения а-ГнРГ объем матки превысил исходный на 8,6%, а у 13,2% пациенток наблюдался «быстрый рост» опухоли (до размера, превышающего величину матки при 4—5 нед беременности, за этот период). У этих больных ЦДК позволило диагностировать активацию процесса неоваскуляризации с соответствующим изменением показателей кровотока в узлах пролиферирующей миомы и очагах аденомиоза. Это послужило основанием для проведения у пациенток с сочетанной патологией матки оперативного лечения в течение 1 года — 1,5 года после гормональной терапии.

Анализируя результаты применения а-ГнРГ для гормональной терапии при сочетании миомы матки и аденомиоза, необходимо отметить хорошую переносимость пациентками бусерелина-депо.Осложнений или тяжелых побочных эффектов при использовании этого препарата нами не отмечено. Наиболее частыми побочными эффектами бусерелина-депо были «приливы жара» и повышенная потливость, связанные с медикаментозным «выключением» функции яичников, которые встречались у 70,6% пациенток. Среди редко встречающихся побочных эффектов следует отметить раздражительность и учащение головных болей (25%), сухость слизистой оболочки влагалища (16,2%), снижение либидо (13,2%). Указанные симптомы исчезали через 2—3 мес после окончания терапии.

Однако серьезными побочными эффектами, которые связаны с использованием а-ГнРГ, являются снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) и увеличение уровней липидов в крови, которые происходят благодаря снижению уровня циркулирующих эстрогенов. Именно увеличенный риск раннего развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний препятствует длительному использованию этих лекарственных препаратов.

Терапию а-ГнРГ с самого начала необходимо проводить в комбинации с «возвратной» («add-back») гормональной терапией и только в этом случае ее можно применять более длительно (до 12 мес) (уровень доказательности Ia). Тем не менее при лечении женщин с низкой МПК а-ГнРГ нужно использовать с осторожностью.

После прекращения терапии обычно происходит возобновление роста опухолей, когда вновь устанавливаются нормальные гормональные колебания, связанные с менструальным циклом. Аналогичные данные приводят и другие исследователи: несмотря на имеющееся вначале значительное (до 70%) уменьшение размера патологически измененной матки, заболевание быстро прогрессирует после окончания 6-месячного курса терапии [8—14].

Разработка алгоритма лечения с помощью последовательных курсов препаратами различного класса представляется перспективной и требует дальнейшего изучения.

Бусерелин-депо по-прежнему остается одним из наиболее изученных, эффективных и широко применяемых гормональных препаратов в качестве предоперационной и послеоперационной терапии у пациенток с миомой матки, в том числе при наличии сочетанной патологии эндо- и миометрия, что является дополнительным преимуществом данного препарата.