Увеличение продолжительности жизни населения влечет за собой повышение частоты развития заболеваний, ассоциированных с возрастом, в том числе гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). По данным последних эпидемиологических исследований, распространенность симптомов ГМП составляет 7—27% среди мужчин и 9—43% среди женщин [1].
Показано, что частота развития ГМП у женщин составляет 20—30% в репродуктивном возрасте, 30—40% в перименопаузе и ранней постменопаузе, а в пожилом возрасте достигает 50%. Установлено, что пациенты редко обращаются за медицинской помощью, а среди обратившихся только 2% получают адекватную терапию [2].
«Золотым стандартом» в диагностике ГМП и гиперактивности детрузора является комплексное уродинамическое исследование, однако инвазивность, трудоемкость и дороговизна метода зачастую являются преградой для масштабного скрининга населения с целью улучшения качества доступной медицинской помощи. Современные исследования посвящены определению возможностей использования неинвазивных биомаркеров для выявления симптомов ГМП, оценки эффективности лечения и прогнозирования исхода заболевания. Подобные методики включают ультразвуковую оценку толщины стенки мочевого пузыря и толщины детрузора, определение параметров сывороточных (С-реактивный белок) и мочевых (простагландины, цитокины и нейротрофины) биомаркеров.
Мочевые биомаркеры
Интерес к изучению показателей мочи как источника биомаркеров различных заболеваний, в том числе патологии мочевого пузыря, включая ГМП, все более актуален. Моча является универсальной биологической жидкостью, содержащей ряд органических и неорганических веществ, в том числе пептидов и низкомолекулярных протеинов, которые прошли физиологический протеолиз и не деградируют при заборе образцов. Современные методы анализа и обработки проб мочи позволили идентифицировать более 1500 пептидов [3].
Одним из важных моментов качественного анализа показателей мочи является стабильность образцов, практически не меняющихся при замораживании и оттаивании. Последние сообщения по исследованию возможностей диагностических маркеров ГМП посвящены анализу показателей мочевых простагландинов, цитокинов и нейротрофинов.
Простагландины относятся к классу простаноидов. Показано, что простаноиды выявляются во многих тканях организма, в том числе в стенке мочевого пузыря [4, 5]. В норме синтез простаноидов в мочевом пузыре осуществляется циклооксигеназой I типа, при воспалительных нарушениях (например, цистит) активируется их повышенный синтез при помощи циклооксигеназы II типа [6, 7]. Усиленный синтез простаноидов могут индуцировать физиологические стимулы (например, растяжение детрузора), травмы слизистой оболочки мочевого пузыря, нервная стимуляция, АТФ, воспалительные медиаторы (брадикинин, хемотаксичный пептид и др.) [8].
Одним из наиболее распространенных простаноидов мочевого пузыря является простагландин Е
В работах J. Kim и соавт. [12] выявлено повышение уровней ПГЕ
Установлено повышение уровней ПГЕ
Проведенные исследования подтверждают патогенетическую роль простаноидов в развитии дисфункции мочевого пузыря и оправдывают проведение работ по целесообразности использования нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении симптомов ГМП.
Показано, что уровень цитокинов в моче повышается при воспалительных процессах в мочевыделительном тракте, включая хронические заболевания почек, интерстициальный цистит и везикоуретральный рефлюкс [15].
Ряд авторов выдвигают теорию о предшествующем воспалении мочевого пузыря, последствием которого является ГМП. Аргументацией этой теории является наличие хронических изменений, сформировавшихся на фоне перенесенного воспаления, в гистологических образцах при биопсии мочевого пузыря у пациентов с ГМП [16, 17].
P. Tyagi и соавт. [18], используя люминесцентный метод, выявили значительное увеличение уровней моноцит-хемотаксичного протеина 1-го типа и интерлейкинов (IL-10 и IL-12) у пациентов с ГМП по сравнению с таковыми в контрольной группе. В другом исследовании обнаружены повышение концентрации IL-16 и снижение IL-7 в моче у пациентов с симптомами ГМП [19].
В связи с малочисленностью на данный момент доказательных работ по диагностической и прогностической ценности определения мочевых простагландинов и цитокинов при симптомах ГМП, а также отсутствием лабораторных реактивов в широкой клинической практике вопрос целесообразности рутинного определения уровней указанных маркеров, на наш взгляд, является прерогативой будущего.
Нейротрофины — тканевые трофические факторы, необходимые для эмбриональной дифференцировки, роста и жизнедеятельности нейрональных клеток периферической и центральной нервной системы [20]. Наиболее изученными нейротрофинами являются фактор роста нервов (ФРН) и мозговой фактор роста (МФР), которые связываются со специфическими рецепторами тирозинкиназы (типы, А и В соответственно), находящимися в уротелии и гладкомышечных клетках [21].
ФРН — это белок с низкой молекулярной массой, способствующий дифференцировке и сохранению специфических нейронов [22]. Итальянские ученые S. Cohen и R. Levi-Montalcini в 1986 г. за открытие ФРН и эпидермального фактора роста получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. ФРН является химическим медиатором, высвобождающимся в ответ на патологические изменения в медленных С-волокнах афферентных проводящих путей и вызывающим повышение активности мочевого пузыря [23].
В настоящее время исследованию диагностической ценности определения ФРН придается большое значение. Полагают, что ФРН продуцируется клетками детрузора и уротелием [24]. У человека и грызунов продукция ФРН в мочевом тракте и в нейронных цепях, регулирующих функцию мочевого пузыря, повышена при циститах и повреждениях спинного мозга [21, 25]. Показано, что экзогенное введение ФРН индуцирует развитие гиперактивности детрузора [26, 27]. Введение ФРН крысам с циститом способствовало возникновению болевого синдрома [28].
Последние работы продемонстрировали наличие повышенной концентрации ФРН в моче у пациентов с ГМП и его снижение на фоне терапии антимускариновыми препаратами или ботулиническим токсином, А [29, 30]. J. Kim и соавт. [31] выявили статистически значимое повышение уровня ФРН в моче у мужчин и женщин с симптомокомплексом ГМП.
В своем исследовании H. Liu и H. Kuo [22] определяли ФРН в моче методом иммуноферментного анализа ELISA у пациентов с дисфункцией мочевого пузыря и в контрольной группе. Выявлено повышение уровня ФРН у пациентов с ГМП, особенно при ургентном недержании мочи. Чувствительность метода определения ФРН (стандартизованного к креатинину) в диагностике ГМП — 67,9%, специфичность — 93,8%.
Полагают, что ургентность может быть связана с повышенной продукцией ряда биологических веществ (ФРН, ПГЕ
Показано, что уровень мочевого ФРН в норме увеличивается в момент позыва на мочеиспускание, а у пациентов с ГМП критическое повышение уровня ФРН отмечается уже при маленьком объеме мочи в мочевом пузыре, вследствие чего возникает ургентность [33]. Возможно, это происходит из-за неполной десенсибилизации чувствительных афферентных волокон в стенке мочевого пузыря или центральной нервной системе, что наблюдается при рецидивах симптомов ГМП после неполноценного курса антимускариновой терапии.
Клинические и экспериментальные данные показали тенденцию к повышению уровня ФРН в ткани мочевого пузыря и моче при воспалительных процессах в нижних отделах мочеполового тракта, инфравезикальной обструкции, ГМП, интерстициальном цистите и простатите. Повышенные уровни ФРН в мочевом пузыре и моче также выявляются у пациентов с гиперчувствительностью детрузора [34].
L. Birder и соавт. [35] определяли концентрацию ФРН в биоптатах мочевого пузыря при помощи иммуноферментного метода ELISA. В исследовании принимали участие 27 женщин с симптомами ГМП, из них у 12 пациенток диагностирована гиперактивность детрузора. Несмотря на повышение уровня ФРН во всех биообразцах, статистически значимого различия между группами выявлено не было.
Доказано, что эпителий висцеральных органов является основным источником синтеза ФРН, вследствие чего возможна регуляция функции чувствительных и двигательных нейронов [36]. Предположительно ФРН, продуцируемый в уротелии и субуротелии, попадает в полость мочевого пузыря. Повреждение или растяжение уротелия способствует продукции ФРН в ткани мочевого пузыря и, соответственно, увеличению его секреции в моче. Логично, что уровни ФРН в ткани мочевого пузыря и моче не могут коррелировать между собой, однако не исключается влияние мочевого ФРН на развитие гиперактивности детрузора. В связи с невозможностью стандартизировать качество биоптатов мочевого пузыря определение уровня ФРН в моче рассматривается как простой и надежный метод выявления патологии мочевого пузыря, включая ГМП.
Оценка диагностической и прогностической ценности ФРН проводилась в исследовании, включавшем 143 пациента с идиопатической и 100 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора [37]. Контрольная группа была представлена 38 здоровыми добровольцами. Ряд больных оставались без лечения, остальные получили курс антимускариновой терапии, а пациентам с резистентностью к лечению (24 пациента с идиопатической и 19 — с нейрогенной гиперактивностью детрузора) был введен ботулотоксин. Выявлено повышение уровней ФРН, стандартизованного к креатинину (ФРН/Cr), у 66 пациентов с идиопатической и у 59 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора, не получавших лечения. При удовлетворительных результатах лечения (М-холинолитики, ботулотоксин) отмечались низкие значения ФРН/Cr в отличие от этих показателей в группе пациентов с резистентностью к терапии.
Предполагается существование взаимосвязи между ФРН и мускариновыми рецепторами, что подтверждается снижением уровня ФРН при эффективной терапии М-холинолитиками у пациентов с ГМП. С целью определения прогностической ценности ФРН проведено исследование у 70 пациентов с ГМП, 50 из которых получали терапию толтеродином 4 мг/сут [38]. Отмечалось значительное снижение уровня ФРН/Cr в моче в течение 3 мес лечения у 50 больных (1,10±0,26 исходно; 0,41±0,09 после лечения; р=0,008). У 20 пациентов, не получавших лечение, этот показатель практически не изменился (1,39±0,54 исходно и 1,30±0,46 через 3 мес; р=0,879). Авторы отметили корреляцию между уровнем мочевого ФРН и степенью тяжести ургентности, обусловленной сенсорными нарушениями. Исследователи полагают, что определение уровня ФРН в моче имеет прогностическую ценность для оценки лечения симптомов ГМП.
Учитывая полученные данные, следует считать целесообразным определение уровня ФРН в моче как потенциального биомаркера в диагностике ГМП и оценке эффективности антимускариновой терапии. Требуется проведение плацебо-контролируемых исследований.
Патогенетическая роль мозгового нейротрофического фактора (МНФ, brain derived neurotrophic factor) в генезе ГМП до конца не изучена. Ряд исследователей [39] полагают, что МНФ обладает большей чувствительностью по сравнению с ФРН и может быть объективным биомаркером в диагностике ГМП.
Показано, что синтез МНФ осуществляется малыми и средними сенсорными нейронами, а также ненейрональными клетками мочевого пузыря, главным образом уротелием, при воспалении. Статистически значимое повышение уровня МНФ отмечается при хронических циститах и повреждениях спинного мозга.
Нейротрофины рассматриваются как медиаторы и модуляторы боли, синтез ФРН регулирует экспрессию МНФ в ноцицепторах. На моделях животных показана ключевая роль МНФ в формировании гиперчувствительности детрузора при циститах [40, 41].
Показано повышение уровня МНФ у пациентов с интерстициальным циститом и болевым синдромом [40]. На фоне терапии концентрация МНФ в моче значительно уменьшалась до нормы, что позволяет рассматривать МНФ как потенциальный биомаркер ГМП [41, 42]. Необходимо проведение дальнейших крупных исследований.
Сывороточные биомаркеры
С-реактивный белок плазмы (СРБ) был выявлен W. Tillet и соавт. в 30-е годы прошлого века у больных в острой фазе пневмонии [цит. по 43]. Дальнейшие исследования показали повышение концентрации CРБ в сыворотке при воспалительных состояниях, что позволило широко использовать его в диагностических целях. Прогностическая оценка уровня СРБ проводится у больных раком мочевого пузыря [44]. В исследовании S. Chung и соавт. [45] выявлено повышение уровня СРБ в сыворотке у пациентов с ГМП (главным образом, при ургентном недержании мочи) по сравнению с этим показателем в контрольной группе. Следует отметить, что концентрация СРБ в моче и экспрессия м-РНК в стенке мочевого пузыря у данных больных статистически значимо не отличались от таковых в контрольной группе. Ввиду повышения уровня СРБ в сыворотке крови при развитии любого воспалительного процесса и отсутствия специфичности этого параметра необоснованно рассматривать его как биомаркер ГМП.
ФРН в сыворотке. В результате единичных исследований выявлена положительная корреляция между содержанием в моче и сыворотке ФРН у пациентов с ГМП [38]. При этом высокие уровни сывороточного ФРН регистрировались у больных с симптомами, устойчивыми к антимускариновой терапии. Полагают, что увеличение циркулирующего в крови ФРН может быть показателем рефрактерного ГМП. В настоящее время не установлена корреляция ФРН в сыворотке крови у больных с ГМП и наличием сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и др.). Требуются дальнейшие исследования.
Таким образом, несмотря на проведенные многочисленные исследования, в настоящее время не разработаны стандартные протоколы и методики по выявлению неинвазивных и доступных специфических биомаркеров ГМП. До конца не определена клиническая значимость ключевых сывороточных или мочевых биологических веществ. Проведение многоцентровых совместных исследований позволит уточнить диагностическую и прогностическую значимость ультразвуковых, сывороточных и мочевых факторов, что благотворно повлияет на результаты лечения ГМП и улучшение качества жизни этих больных.