Цитокиновый профиль и содержание иммуномодуляторных белков у больных с пролиферативными заболеваниями матки

В последнее десятилетие в структуре гинекологических заболеваний определяется тенденция к увеличению частоты гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах репродуктивной системы [1]. По современным данным, миома матки является не истинной опухолью, а доброкачественной, гормонально контролируемой гиперплазией мышечных элементов мезенхимального происхождения [2]. В свою очередь одним из морфологических критериев аденомиоза является гиперплазия миометрия вокруг патологических очагов. Данные два заболевания нередко встречаются одновременно и имеют аналогичные факторы риска. Сложилось устойчивое мнение, что миома матки и аденомиоз имеют общие молекулярно-биологические особенности патогенеза, а также схожие морфологические признаки: патологические изменения в субэндометриоидном миометрии приводят к развитию интрамурального фиброза [3, 4]. В патогенезе данных заболеваний активно участвуют цитокины и факторы роста, в частности VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), как медиатор ангиогенеза, экспрессия которого усиливается при аденомиозе [5] и при миоме тела матки [6], хотя по другим данным он не принимает активного участия в развитии миомы [7]. Экспрессия провоспалительных цитокинов — интерлейкина-6 (ИЛ-6), α-фактора некроза опухоли (ФНО-α) и хемокина ИЛ-8 усиливается при миоме [3], при аденомиозе установлено изменение экспрессии ИЛ-8 [8]. Тем не менее триггерные факторы и ключевые патогенетические звенья аденомиоза и миомы матки до сих пор точно не установлены. В литературе практически отсутствуют сообщения об изучении белковых компонентов первичной иммунной защиты, оказывающих иммуномодулирующее действие на синтез цитокинов. В их числе лактоферрин (ЛФ), разнонаправленно воздействующий на синтез цитокинов в зависимости от конформационного состояния молекул и обладающий противоопухолевыми свойствами [9], а также α2-макроглобулин (α2-МГ), не только модулирующий синтез цитокинов и факторов роста, но и транспортирующий их к тканям-мишеням [10].

Цель нашей работы — изучение содержания некоторых цитокинов, VEGF, а также модулирующих их синтез ЛФ и α2-МГ в крови женщин с миомой тела матки, аденомиозом и сочетанием этих заболеваний для оценки их возможной роли в патогенезе пролиферативных заболеваний тела матки.

Обследована 41 пациентка с верифицированными диагнозами заболеваний (основная группа), все больные были сопоставимы по возрасту: 10 женщин с аденомиозом (48,3±2,7 года) (1-я подгруппа), 14 больных с миомой матки (43±1,3 года) (2-я подгруппа) и 17 пациенток с миомой матки в сочетании с аденомиозом (47,4±1,2 года) (3-я подгруппа). Образцы сыворотки крови были получены до операции, всем пациенткам выполнялась лапаротомия: тотальная гистерэктомия без придатков матки — в 36 случаях; в 3 — субтотальная гистерэктомия и в 2 — тотальная гистерэктомия с придатками матки. Двум пациенткам с невыполненной репродуктивной программой была произведена миомэктомия. Показаниями к оперативному лечению были размеры матки, превышающие таковые при 12-недельном сроке беременности, а в ряде случаев наблюдалось нарушение функции соседних органов, в 87% случаев — сочетание с меноррагией и анемией.

Контрольную группу составили 25 практически здоровых женщин, отобранных по результатам профилактического осмотра, средний возраст которых составил 45±0,9 года. У всех женщин основной и контрольной групп было получено информированное согласие на участие в исследовании.

В образцах сыворотки крови определяли содержание ЛФ, VEGF, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем, а также уровни α2-МГ методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза с использованием исследовательских тест-систем.

Для статистической обработки полученных данных применяли сертифицированную программу для биостатистики InStat 2.0. Применялось парное межгрупповое сравнение показателей, проверка нормальности распределения признаков проводилась с использованием критерия Колмогорова—Смирнова.

Согласно полученным данным (см. таблицу), содержание классического провоспалительного ФНО-α было значительно повышено в крови во всех подгруппах больных по сравнению с его уровнем в контрольной группе, однако в среднем не превышало 5 пг/мл.

Аналогичные изменения наблюдались в целом и при изучении уровней иммунорегуляторного ИЛ-6 в крови пациенток: обнаружено значительное увеличение содержания данного цитокина во всех подгруппах больных по сравнению с его уровнем у здоровых женщин. Вместе с тем эти показатели превышали в среднем 5 пг/мл только в 3-й подгруппе (при сочетании миомы и аденомиоза).

При этом уровень хемокина ИЛ-8 в сыворотке крови был в 6 раз выше показателей контрольной группы при аденомиозе (1-я подгруппа) и более чем в 15 раз выше значений контрольной группы, как при миоме (2-я подгруппа), так и при ее сочетании с аденомиозом (3-я подгруппа).

Обращало внимание, что уровень иммунорегуляторного ЛФ, синтез которого взаимосвязан с синтезом ИЛ-8 [9], также повышался у больных с миомой в 2,9 раза; при сочетанной патологии — в 2,6 раза, а при аденомиозе наблюдалась тенденция к повышению, но статистически значимых отличий от показателей контрольной группы нами не выявлено.

При этом концентрации иммунорегуляторного α2-МГ были значительно снижены у пациенток 1-й и 2-й подгрупп, но не у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза (3-я подгруппа).

Наконец, увеличение содержания VEGF в крови было более значительно выражено при аденомиозе и при его сочетании с миомой (в среднем в 8 раз), чем при миоме матки (только в 4 раза выше, чем в контрольной группе). Вместе с тем, согласно нашим наблюдениям, наибольшие уровни VEGF определялись у пациенток с аденомиозом и миомой матки, размеры которой превышают таковые матки в 18-недельный срок беременности, при сочетании с гиперпластическим процессом в эндометрии (в 10 раз).

Полученные данные по изменению содержания факторов роста и цитокинов при изученной патологии в целом совпадают с данными литературы. В частности, мы подтвердили, что VEGF активнее задействован в патогенезе аденомиоза, чем миомы матки [7].

Полученные нами данные о значительных изменениях в содержании ФНО-α и ИЛ-6 при пролиферативных процессах в матке по сравнению с показателями у здоровых женщин можно считать в некоторой степени условными, поскольку в среднем они не превышали 5 пг/мл при патологии, а показатели у здоровых женщин часто подвержены значительной вариабельности. Это объясняет противоречивые научные данные разных авторов относительно статистической достоверности изменений концентраций цитокинов в сыворотке крови при одних и тех же патологических процессах.

В то же время продемонстрировано, что при миоме матки и ее сочетанной форме с аденомиозом значительно увеличивается не только локальная экспрессия ИЛ-8 на тканях, как было показано ранее L. Senturk и соавт. [11], но и его концентрация в общей циркуляции. Однако, помимо этого, нами впервые установлено, что одновременно с ИЛ-8 в сыворотке крови данных больных накапливается ЛФ, взаимозависимо стимулирующий гиперсинтез ИЛ-8 [9], а также, вполне возможно, параллельно стимулирующий синтез ФНО-α. Необходимо отметить, что ЛФ часто относят к ранним позитивным реактантам воспаления [10], и повышение его уровней может быть связано с подострым воспалением, сопровождающим рост любых новообразований. Тем не менее при аденомиозе эти изменения менее выражены.

Кроме того, впервые установлено, что концентрации α2-МГ, активно расходуемого на утилизацию протеиназ, высвобождающихся при гибели клеток микроокружения и вследствие этого являющегося поздним негативным реактантом воспалительной реакции [10], снижаются при развитии аденомиоза или миомы, но не при их сочетании. Обращает внимание, что именно при сочетанной патологии наиболее высоким является средний уровень ИЛ-6, синтез которого взаимосвязан с α2-МГ.

Таким образом, у больных с сочетанной патологией (миома матки и аденомиоз) наблюдаются сходные изменения цитокинового профиля и уровней иммуномодуляторного ЛФ с таковыми при миоме, а содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста — с таковыми при аденомиозе. Однако содержание α2-МГ и ИЛ-6 у пациенток, имеющих сочетание миомы матки и аденомиоза, отличается от такового при монопатологии. Можно предположить, что патогенез сочетанного заболевания имеет ряд отличительных особенностей, характеризующихся дефектами иммунной системы (врожденными либо функциональными), что и обусловливает развитие патологических процессов одновременно в различных типах тканей.

1. Несмотря на сходство в локализации, клинических проявлениях и аналогичных факторах риска при аденомиозе и миоме, изменения цитокинового профиля и содержания иммуномодуляторных белков различаются по выраженности.

2. У больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза отмечаются не только однотипные изменения цитокинового профиля и уровня лактоферрина с таковыми при монопатологии, но и имеет место ряд характерных отличий, свидетельствующих о более глубоких дефектах иммунной системы, лежащих в основе патологических механизмов развития сочетанного заболевания.