Развитие и становление зрелого типа функционирования репродуктивной системы женского организма — многоэтапный и многокомпонентный биологический процесс, который, помимо генетических и филогенетических особенностей развития индивидуума подвержен влиянию множества средовых и социальных факторов. За последние годы наши представления о структуре и функции репродуктивной системы значительно расширились. Это произошло в основном благодаря углубленному изучению процессов, происходящих на клеточном и молекулярном уровнях. Репродуктивная система представляет собой совокупность конкретных структурных элементов: ЦНС, гипоталамуса, гипофиза, гонад, органов-мишеней (маточные трубы, матка и др.), связанных между собой информационными сигналами, обеспечивающих реализацию детородной функции. Оптимальной функциональной активности репродуктивная система достигает к 16—18 годам — возрасту, когда организм готов к зачатию, вынашиванию беременности и вскармливанию ребенка. Особенностью функционирования репродуктивной системы является ее постепенное прижизненное угасание: с 35 лет — генеративной, с 45—50 лет — менструальной и гормональной функций [1]. Современная концепция репродуктивного старения женщины состоит в признании ведущей роли истощения фолликулярного аппарата яичников [2]. В последние годы показано, что старение в женском организме начинается с репродуктивной системы. Старение репродуктивной системы — сложный процесс. В последние годы активно изучались отдельные биомаркеры, специальные модели и стадийные системы, помогающие лучше охарактеризовать отдельные фазы этого процесса. В 2001 г. Рабочей группой экспертов по изучению стадий старения репродуктивной системы STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop) были разработаны терминология и система критериев, которая широко применялась как в научных исследованиях, так и в клинической практике. Спустя 10 лет эти критерии были пересмотрены (STRAW+10) с учетом новых данных, полученных при изучении возрастных изменений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Продолжительность жизни женщин тесно связана с ее репродуктивным здоровьем. К факторам женского здоровья, возможно, оказывающим влияние на продолжительность жизни, относят следующие: возраст менархе, количество беременностей, их течение, количество родов, искусcтвенных и самопроизвольных абортов. Патологическое течение этих состояний может приводить к ассоциированным с возрастом заболеваниям: сердечно-сосудистым, сахарному диабету 2-го типа, инсулинорезистентности (ИР), урогенитальной атрофии, остеопорозу, заболеваниям ЦНС и т. д.

В современных социально-экономических условиях, характеризующихся высоким уровнем заболеваемости и общей смертности населения, снижением рождаемости и ухудшением здоровья детей, вопросы охраны репродуктивного здоровья населения путем профилактики и решения ряда социально-экономических проблем приобретают особую значимость.

Мена́рхе (греч. men – месяц + arche – начало) — первое менструальное кровотечение. Менархе обычно наступает через 2—2,5 года после того, как происходят первые изменения в развитии молочной железы (thelarche). У большинства девушек наступает менархе в 12—13 лет (в среднем; с разбросом от 9—11 до 15—17 лет). С точки зрения медицины и социологии, — это центральное событие в женском половом развитии, указывающее на способность организма к беременности.

Менархе — оптимальный дискретный признак, позволяющий анализировать исторические тенденции развития детей.

Наступление менархе определяется множеством факторов, но главными являются: генетическая предрасположенность, расовая принадлежность, а также география проживания, характер питания, физическое развитие организма, перенесенные заболевания, социально-бытовые условия и множество других причин.

У девочек, проживающих в городских районах, районах, расположенных на высотах, близких к уровню моря, или широтах, близких к экватору, период полового созревания, как правило, наступает в более раннем возрасте, у детей с ожирением половая зрелость также наступает рано, а у девочек с дефицитом массы тела, страдающих дистрофией или хроническими заболеваниями, сопровождающимися потерей массы тела, менструации начинаются позднее [3]. Чрезмерные физические нагрузки, связанные с повышением расхода энергии, могут задерживать наступление менархе. Полагают, что на возраст менархе влияет лептин — пептид, выделяющийся жировой тканью, а начало половой зрелости у здоровых девочек происходит при постоянной средней массе тела около 48 кг [3].

Таким образом, наблюдается зависимость между массой тела и временем наступления менархе. Психологические факторы, тяжелые невротические или психические расстройства и длительная изоляция могут препятствовать нормальному наступлению половой зрелости аналогично развитию гипоталамической аменореи у взрослых. В настоящее время в США средний возраст наступления менархе составляет около 12,4 года [3]. В XIX и XX столетиях в странах Европы и России возраст менархе снизился с 17 до 12 лет (в среднем на 2—3 мес каждое десятилетие), соответственно изменились и сроки полового развития детей. Возрастной интервал для наступления менархе в Московском регионе находится в пределах от 10 лет 3 мес до 14 лет 6 мес [4].

Особого внимания заслуживает проблема возникновения нарушений менструальной функции при избыточной массе тела и ожирении. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что, по данным Всемирной организации здравоохранения, ожирением страдают более 30% населения планеты. По предварительным данным, в России также не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% — ожирение. Число случаев бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6%, что почти в 2 раза превышает его распространенность среди женщин с нормальной массой тела [5].

У подростков с ожирением, как правило, нарушается возраст становления менструальной функции: менархе может быть ранним или поздним. Полагают, что изучение соотношения мышечной массы тела и жировой ткани в популяции в целом позволит определить возрастные границы наступления менархе [6—8]. Ожирение или дефицит массы тела, возраст становления менструальной функции оказывают существенное влияние на последующую функцию репродуктивной системы, однако данные литературы об особенностях репродуктивной функции при ожирении достаточно разноречивы. По мнению большинства исследователей, нарушения менструального цикла вторичны и являются следствием ожирения. Влияние ожирения на репродуктивную функцию связывают с более ранним менархе и мутацией гена β3-адренорецептора, влияющего на процессы липогенеза и термогенеза. Полагают, что ранний возраст менархе может являться независимым прогнозирующим фактором нарастания индекса массы тела, развития ИР и других осложнений ожирения. Но еще более неблагоприятным для последующего развития нарушений в репродуктивной системе является позднее менархе, постпонирующие (длительностью более 30—34 дней) циклы и длительный период становления ритма менструаций [6, 7].

Несколько исследований показали, что женщины с ранним менархе, поздними первыми родами (28—30 лет), поздней менопаузой (старше 55 лет) подвергаются повышенному риску развития рака молочной железы, а также таким осложнениям, как избыточная масса тела, преждевременные роды и низкий уровень рождаемости [9].

Авторы многочисленных научных исследований, проведенных в ряде европейских стран и стран Америки [10—14] пришли к выводу, что раннее менархе ассоциируется с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа. Эти результаты согласуются с данными исследований британской когорты женщин EPIC-InterAct (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) и ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [10, 13, 15]. Аналогичную взаимосвязь выявили и в двух азиатских исследованиях [16, 17], в то время как в параллельном исследовании у китайских женщин эта связь не определена [18].

Доказано, что при раннем менархе (у девочек 8 лет) повышается уровень инсулиноподобного фактора роста (ИПФ)-I, андростендиона, дигидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-S), лептина и инсулина натощак, снижается уровень глобулина, связывающего половые стероиды [19], возникает высокий риск развития метаболического синдрома в будущем [20—22].

Приведенные результаты различных исследований явились богатой базой данных для уникального изучения связи возраста менархе с риском развития сахарного диабета и других кардиометаболических заболеваний. Продолжение исследований в этой области может являться посылом для изучения вопросов ранней профилактики развития метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Таким образом, репродуктивная система в детском и юношеском возрасте в процессе функциональной дифференцировки оказывается высокочувствительной к влиянию повреждающих внешних и внутренних воздействий. Она становится наиболее ранимой по сравнению с другими функциональными системами организма. В результате этого к наступлению периода репродуктивной зрелости она оказывается в разной степени поврежденной у значительного числа молодых женщин [7, 23, 24].

В 2011 г. American Heart Association (АНА) определила осложнения беременности как факторы риска развития ССЗ у женщин. Исследования, результаты которых опубликованы в течение последних 10 лет, показали, что у женщин с осложнениями в поздние сроки беременности в дальнейшем повышался риск развития ишемической болезни сердца (ИБС). Риск развития ССЗ связывали с рядом акушерских осложнений, в том числе с преэклампсией, преждевременными родами в анамнезе, артериальной гипертензией [25—27] и гестационным сахарным диабетом [28, 29]. Невынашивание беременности является наиболее распространенным ее осложнением (от 12 до 24% беременностей заканчиваются невынашиванием). Несмотря на высокую частоту репродуктивных потерь, их связь с риском развития ССЗ до недавнего времени почти не обсуждалась.

Первый метаанализ причинно-следственной связи между невынашиванием беременности и риском развития ССЗ у женщин опубликован в 2013 г. Установлено, что у женщин, имеющих в анамнезе один самопроизвольный аборт или привычное невынашивание беременности, риск развития ИБC повышается на 45% [30]. По мнению ряда авторов, аборт является одним из главных факторов, негативно влияющих на репродуктивный потенциал женщины. Вместе с тем и искусственный неосложненный аборт является одним из важнейших факторов, влияющих на функциональное состояние сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной и других систем женского организма. Однако этот вопрос продолжает изучаться.

Кроме того, доказано увеличение риска развития фиброзно-кистозной болезни и рака молочных желез у женщин, имеющих в анамнезе 3 искусственных аборта и более [31].

В XXI веке наряду с ростом продолжительности жизни женщин растет и риск развития заболеваний, ассоциированных с возрастом. По данным Росстата, в 2013 г. Россия достигла самого высокого в истории страны показателя продолжительности жизни женщин — 76,5 года.

В связи с увеличением продолжительности жизни в ближайшем будущем в современном обществе ожидается увеличение числа находящихся в климактерии женщин. Именно в пери- и ранней постменопаузе одновременно формируются состояния, связанные с эстрогенным дефицитом, и болезни старения: сердечно-сосудистые, атеросклероз, АГ, дислипопротеинемия, ИР, неврологические, костно-мышечные заболевания [32]. ССЗ остаются главной причиной смертности женщин. Согласно статистическим данным АНА от 2012 г., более 1/3 взрослых женщин имеют те или иные ССЗ [33]. Повышение риска развития CСЗ выявляется у 37,2% женщин в возрасте 40—59 лет, у 71,9% женщин в возрасте 60—79 лет и у 86,7% женщин в возрасте 80 лет и старше [34].

Основным показателем возрастных изменений сердечно-сосудистой системы принято считать степень выраженности старения сосудов. В последние годы успехи в развитии сосудистой биологии позволили проникнуть в клеточные механизмы старения. На этом построены попытки предупредить или замедлить процессы ускоренного старения. В последнее время большое внимание уделяется клеточным маркерам старения организма, к которым в числе прочих относят концевой участок хромосомы — теломеру. Одна из основных теорий клеточного старения связана с укорочением теломер.

Теломера — элемент эукариотической хромосомы, расположенный на ее конце и необходимый, как полагают, для стабильности хромосомы в ее митотическом цикле. Укорочение теломеры приводит к развитию репликативного старения, и ее длина служит индикатором нормального старения клетки [35]. Основной механизм поддержания длины теломер заключается в достраивании теломерных повторов ДНК ферментом теломеразой.

Сокращение длины теломер является признаком многих ассоциированных с возрастом заболеваний. В настоящее время доказано, что для сахарного диабета 2-го типа и нарушенной толерантности к глюкозе характерно укорочение длины теломер [34, 36–38]. Укорочение может быть связано как с нарушением секреции инсулина, так и с развитием инсулинорезистентности (ИР) [39].

В большом популяционном перекрестном исследовании установлена обратная корреляция между длиной теломеры и ИР, уровнем сывороточного лептина и индексом массы тела [40]. Результаты Фрамингемского исследования показали, что укорочение теломеры у пациентов с АГ в большей степени ассоциировано с ИР [41], которая неразрывно связана с хроническим воспалением и оксидантным стрессом, также влияющими на укорочение длины теломер.

Работой О. Al-Attas и соавт. [42] установлена взаимосвязь между наличием ИР, висцерального ожирения и длиной теломер у здоровых арабов среднего возраста. В аналогичном исследовании J. Daubenmier и соавт. [43] также выявлена роль ИР в изменении активности теломеразы. По мнению авторов этих исследований, активность теломеразы у 47 пациентов с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) была существенно ниже, чем у здоровых лиц без нарушений углеводного обмена. Это позволяет предположить, что моделью преждевременного старения могут являться наличие ИР и развитие метаболического синдрома.

Результаты исследований по изучению взаимосвязи длины теломер и репродуктивного старения в организме человека весьма противоречивы. Длина теломер была как положительно, так и отрицательно связана с различными показателями репродуктивного старения. Так, при сравнении длины теломер в лейкоцитах периферической крови у женщин с идиопатической преждевременной недостаточностью яичников и привычным невынашиванием беременности укорочение длины теломер установлено только при привычном невынашивании беременности (поправка на возраст 36,3—39,3 года). Результаты этого исследования показали возможную связь различных вариантов репродуктивного старения с другими факторами.

К сожалению, надежные биомаркеры старения пока не найдены. Для изучения физиологических механизмов, влияющих на длину теломер, активность теломеразы и процессы репродуктивного старения, необходимы дальнейшие исследования [44].

Благодаря сложным биологическим механизмам регуляции эстрогенами активности эндотелиальных, гладких мышечных клеток стенок кровеносных сосудов, кардиомиоцитов, сердечно-сосудистая система женщин вплоть до менопаузы находится под их защитой. Эстрогены через α- и β-эстрогеновые рецепторы оказывают на сердечно-сосудистую систему воздействие посредством геномных и негеномных эффектов. Эти механизмы объясняют благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему своевременно назначенной продолжительной гормональной терапии.

Лишь в единичных работах показаны возможные механизмы влияния эстрогенов на длину теломер. В ретроспективном исследовании случай—контроль проводилось исследование влияния длительной, более 5 лет, менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на длину теломер у женщин в постменопаузе [45]. Полученные данные показали, что длина теломер, определяемая методом полимеразной цепной реакции, в группе женщин, получавших МГТ, достоверно больше, чем у женщин, не получавших ее (р<0,05). Возможно, применение МГТ может замедлять укорочение длины теломер, связанное с возрастом. Можно полагать, что длительная гормональная терапия влияет на здоровье человека, воздействуя на биологию теломер. Многие ученые считают, что, как скорость удлинения теломер, так и их укорочение, связаны с полом [46]. При рождении длина теломер одинакова как у мужчин, так и у женщин [47], но с возрастом соотношение меняется, и длина теломер у женщин становится больше, чем у мужчин [47, 48]. Возможно, несоответствие между полами связано с эффектами эстрогенов. Высказано предположение, что эстрогены могут защищать теломеры от воздействия активных форм кислорода, повреждающих ДНК, а также вызывать активацию теломеразы, тем самым прямо или косвенно стимулируя продукцию оксида азота [49, 50]. Эти исследования дают возможность полагать, что МГТ за счет эстрогенов может влиять на длину теломер.

В дополнение к своим антиоксидантным действиям эстрогены могут стимулировать активность теломеразы in vitro [51, 52].

Активация теломеразы замедляет укорочение длины теломер у женщин, принимающих МГТ [45]. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этой гипотезы.

Таким образом, анализируя данные современной литературы, мы встретили ряд противоречий, касающихся взаимосвязи факторов женского здоровья с риском развития ССЗ. Все изложенное диктует необходимость продолжения проведения клинических исследований, позволяющих определить влияние ряда важных факторов женского здоровья и биологии теломер на степень риска развития ССЗ.