Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Красильникова А.К.

ФГБУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России

Малышкина А.И.

ФГБУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России

Сотникова Н.Ю.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Анциферова Ю.С.

ФГБУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России

Романова С.В.

ФГБУ "Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России

Использование иммуномодулирующей терапии у женщин с бесплодием при "малых" формах наружного генитального эндометриоза

Авторы:

Красильникова А.К., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Романова С.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(3): 25‑28

Просмотров: 211

Загрузок: 0

Как цитировать:

Красильникова А.К., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Романова С.В. Использование иммуномодулирующей терапии у женщин с бесплодием при "малых" формах наружного генитального эндометриоза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(3):25‑28.
Krasil'nikova AK, Malyshkina AI, Sotnikova NYu, Antsiferova IuS, Romanova SV. Immunomodulatory therapy in women with infertility in minor forms of external genital endometriosi. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(3):25‑28. (In Russ.).

?>

Несмотря на длительный опыт изучения эндометриоза, данное заболевание и сейчас вызывает много споров, начиная с терминологии, и продолжает оставаться предметом научных исследований. Распространенность эндометриоза при бесплодии варьирует от 25 до 50%, а у женщин, не страдающих нарушением фертильности, составляет, по данным разных авторов, - 5-15% [9] и на протяжении последних лет увеличивается, что может быть следствием улучшения качества диагностики. Выявлено, что у женщин с эндометриозом частота наступления беременности снижена, и это связано в большей степени с «малыми» формами эндометриоза [7].

Механизм развития бесплодия при распространенных формах эндометриоза достаточно понятен. Менее ясен механизм возникновения бесплодия, ассоциированного с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза. До сих пор нет единого мнения о том, почему у этих больных развивается бесплодие при минимальных анатомических изменениях органов малого таза [5]. Считается, что нарушение фертильности при «малых» формах эндометриоза может быть обусловлено локальным воспалением, нарушением ангиогенеза и иммунного ответа [1, 4, 12]. Нарушение иммунного надзора может привести к имплантации и росту в брюшной полости попадающих туда фрагментов эндометриальной ткани, в которой содержатся биологически активные вещества, способные вызвать гибель как яйцеклетки, так и сперматозоидов [8].

Недостаточное понимание патогенеза эндометриоза и связанного с ним бесплодия способствует возникновению многочисленных мнений о лечении данных пациенток [3]. Общепризнанным способом лечения эндометриоза является хирургический при наличии наружного генитального эндометриоза II-III стадии. При «малых» формах эндометриоза первой линией лечения являются гестагены (диеногест). Известно, что большинство беременностей наступает в течение первого года после окончания лечения (оперативного или гормонального), преимущественно на протяжении первых 6-8 мес [13]. Вопрос о целесообразности проведения послеоперационной гормональной терапии у женщин с ассоциированным эндометриозом бесплодием дискутируется [7]. Исследования последних лет показали, что в развитии наружного генитального эндометриоза и связанного с ним бесплодия важную роль играют иммунные механизмы, в частности, нарушение функции фагоцитарных клеток [10]. Известно, что при эндометриозе отмечается дисбаланс в высоком уровне активации перитонеальных макрофагов и их неспособности к элиминации жизнеспособных фрагментов эндометрия из перитонеальной полости [2]. Эти данные позволяют предположить, что коррекция реакций фагоцитарного звена иммунитета может оказать позитивное влияние на репродуктивную функцию пациенток с наружным генитальным эндометриозом [6]. Показано, что входящий в состав иммуномодулирующего препарата глюкозаминилмурамилдипептид стимулирует фагоциты через NOD2-рецепторы [14]. Однако до настоящего времени этот препарат не использовался для лечения бесплодия у женщин с эндометриозом.

Цель настоящего исследования - оценка влияния терапии с использованием глюкозаминилмурамилдипептида на состояние репродуктивной функции пациенток с бесплодием при «малых» формах наружного генитального эндометриоза и выявление взаимосвязи между характером иммунных нарушений и последующим наступлением беременности после проведения иммуномодулирующей терапии.

Материал и методы

Исследования проводились на базе эндоскопического отделения ФГБУ «ИвНИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» МЗ РФ. Всего были обследованы 117 женщин: 24 здоровые фертильные женщины репродуктивного возраста, поступившие в отделение эндоскопической хирургии с целью добровольной хирургической стерилизации по социальным показаниям (контрольная группа), и 93 женщины с наружным генитальным эндометриозом (N80.3 - эндометриоз тазовой брюшины) I-II стадии (по классификации Американского общества фертильности, 1985) и бесплодием (основная группа). У всех женщин с бесплодием были исключены эндокринный, трубно-перитонеальный, цервикальный и «мужской» факторы. Наличие овуляции констатировалось на основании тестов функциональной диагностики, гистологического исследования биоптата эндометрия, трасвагинального УЗИ. Состояние маточных труб в группе женщин с наружным эндометриозом оценивалось по данным гистеросальпингографии. «Мужской» фактор бесплодия исключался при обследовании супруга у уролога-андролога, фертильность мужа оценивалась по показателям спермограммы.

В зависимости от ведения раннего послеоперационного периода 72 женщины основной группы методом случайного выбора были разделены на две подгруппы: 39 женщин (1-я подгруппа) в раннем послеоперационном периоде в дополнение к традиционной терапии получали иммуномодулирующий препарат глюкозаминилмурамилдипептид. Он применялся per os в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение первых 10 дней послеоперационного периода вместе с курсом обезболивающей и антибактериальной терапии для профилактики послеоперационных осложнений; 33 женщины (2-я подгруппа) с традиционным ведением послеоперационного периода (назначались антибактериальные и обезболивающие препараты) не получали терапию глюкозаминилмурамилдипептидом. Пациентки обеих подгрупп были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим параметрам - среднему возрасту, общесоматическому, гинекологическому и репродуктивному анамнезу, характеру сопутствующей экстрагенитальной патологии.

Иммунологическое обследование женщин проводилось за день до операции и спустя 1 мес после лечения и включало оценку экспрессии на мембранах моноцитов толл-подобных рецепторов (TLR2-рецепторов), внутриклеточной продукции моноцитами интерлейкина (IL-1β) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) методом проточной цитофлюорометрии, определение экспрессии моноцитами матриксной рибонуклеиновой кислоты образ-распознающих рецепторов (мРНК NOD2) и рецепторов конечных продуктов гликозилирования (RAGE) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Для проведения количественной ПЦР использовались коммерческие наборы из ферментов, праймеров и зондов. Кроме того, изучали сывороточное содержание RAGE методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческой тест-системы.

Для оценки результатов лечения проводилось динамическое наблюдение за состоянием репродуктивной функции пациенток в течение 1 года после лапароскопии.

Статистический анализ данных осуществлялся по общепринятым методам вариационной статистики после проверки рядов на нормальность распределения. В зависимости от типа распределения данных достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по t-критерию Стьюдента или непараметрическому U-критерию Манна-Уитни. Статистический анализ осуществляли с помощью пакета прикладных лицензионных программ Statistica 6.0, Microsoft Office 2007, GenStat, MedCalk и Open Epi.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациенток основной группы составил 30,8±0,39 года. Основной причиной обращения пациенток к врачу было бесплодие, длительность которого составила от 1 года до 13 лет (в среднем 3,74±0,25 года). Первичное бесплодие наблюдалось у 46 (49,5%) женщин, вторичное - у 47 (50,5%), из них у 18,3% в анамнезе имели место самопроизвольные выкидыши в ранние сроки беременности, тогда как ни у одной женщины из контрольной группы не было в анамнезе невынашивания беременности (p=0,026). Кроме бесплодия, 45,2% женщин основной группы предъявляли жалобы на альгодисменорею (р=0,01), в анамнезе чаще, чем в контрольной группе встречались неопухолевые заболевания шейки матки - у 23,7% (p=0,039) и аллергические реакции - у 23,6% пациенток (p=0,039). При обследовании у 16,6% женщин основной группы выявлялись гиперпластические процессы в эндометрии.

Оценка иммунологических показателей у пациенток до проведения хирургического лечения эндометриоза выявила, что уровень моноцитов, экспрессирующих TLR2 (64,8±1,9%), а также моноцитов, внутриклеточно продуцирующих TNF-α (62,5±1,17 пг/мл), у женщин основной группы был достоверно выше, чем в контрольной группе (55,5±3,35%; р=0,015 и 54,77±2,4 пг/мл; р=0,01). Однако внутриклеточная продукция другого провоспалительного цитокина - IL-1β у женщин основной группы (44,05±1,3 пг/мл) была достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы (59,9±2,3 пг/мл; р=0,05). По нашим данным, при эндометриозе был также достоверно выше синтез моноцитами еще одного рецептора, относящегося к классу PRR - RAGE (7,08±1,57 копий пар нуклеотидов × 1000), чем аналогичный показатель у женщин контрольной группы (0,44±0,17 копий пар нуклеотидов × 1000) (р=0,04). Кроме того, сывороточное содержание RAGE в основной группе составило 2811,67 пг/мл, что достоверно выше аналогичного показателя у женщин контрольной группы (1102,73± 188,98 пг/мл; р=0,01).

Полученные нами результаты хорошо согласуются с имеющимися данными литературы о том, что усиленные синтез и экспрессия TLR2- и RAGE-рецепторов приводят к высокой внутриклеточной продукции моноцитами TNF-α, поскольку именно эти рецепторы вовлекаются в индукцию синтеза фагоцитами провоспалительных цитокинов при эндометриозе [15].

У пациенток с традиционным ведением раннего послеоперационного периода мы не отметили каких-либо изменений иммунологических показателей через 1 мес после проведения лапароскопии, тогда как в подгруппе женщин, получавших глюкозаминилмурамилдипептид, через 1 мес после хирургического лечения бесплодия была выявлена нормализация внутриклеточной продукции IL-1β моноцитами.

При оценке репродуктивной функции пациенток двух подгрупп в течение года после лапароскопии было установлено, что у женщин, получавших в раннем послеоперационном периоде только традиционную терапию (2-я подгруппа), наступление спонтанной беременности произошло в 21,2% случаев. В 1-й подгруппе женщин, получавших в раннем послеоперационном периоде комплексную терапию с использованием препарата глюкозаминилмурамилдипептида, спонтанная беременность наступила в 33,3% случаев, т.е. у них прослеживается четкая тенденция к улучшению репродуктивной функции.

При дифференцированном анализе иммунологических показателей пациенток до лапароскопии в зависимости от последующего наступления беременности нами было установлено, что во 2-й подгруппе с традиционным ведением послеоперационного периода успех хирургического лечения бесплодия отмечался у пациенток, исходно имевших минимальные иммунологические нарушения. Беременность наступала спонтанно в течение 1 года после проведения лапароскопического удаления очагов эндометриоза у женщин с изначально нормальным относительным содержанием TLR2+- и IL-1β+-моноцитов, уровнем экспрессии мРНК RAGE и сывороточного содержания RAGE. При этом анализ полученных данных показал, что количество IL-1β+-моноцитов может служить прогностическим критерием успеха хирургического лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии, получавших в раннем послеоперационном периоде традиционную терапию. Известно, что интерлейкин-1 обеспечивает рецептивность эндометрия и участвует в развитии иммунологической толерантности в плаценте, а также способствует успешному наступлению беременности [11].

В настоящем исследовании было показано, что уровень относительного содержания IL-1β+ моноцитов у пациенток основной группы 50% и более позволяет прогнозировать успех хирургического лечения бесплодия с точностью 83,3%. Чувствительность предложенного способа составила 80%, специфичность - 84%. На основании полученных результатов нами был разработан «Способ прогнозирования эффективности хирургического лечения бесплодия у женщин с I-II стадией наружного генитального эндометриоза» (уведомление о поступлении заявки № 2013146410 от 18.10.13). Эти данные подтверждают высказанное предположение о значимости IL-1β в обеспечении успеха репродукции у пациенток с эндометриозом, поскольку при нормальном уровне внутриклеточной продукции IL-1β-моноцитами у пациенток с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии и бесплодием в большинстве случаев достаточно только хирургического удаления эндометриоидных очагов для восстановления репродуктивной функции.

Таким образом, предлагаемый нами алгоритм обследования и ведения в раннем послеоперационном периоде пациенток с «малыми» формами наружного генитального эндометриоза на первом этапе включает оценку уровня IL-1β+- и TLR2+-моноцитов. При уровне IL-1β+-моноцитов 50% и более мы предлагаем традиционное ведение раннего послеоперационного периода, так как, по нашим данным, у этих женщин достаточно велика вероятность спонтанного наступления беременности после проведения лечебно-диагностической лапароскопии (83,3%). Пациенткам с низкими уровнями IL-1β+-моноцитов (менее 50%) и низкими/нормальными показателями уровня TLR2+-моноцитов (66% и менее) мы рекомендуем в раннем послеоперационном периоде проведение терапии с включением препарата глюкозаминилмурамилдипептида. Эффективность лечения предлагается оценивать через 1 мес по показателям относительного содержания TLR2+-моноцитов и экспрессии моноцитами мРНК RAGE и NOD2. Повышение количества TLR2+, уровня экспрессии мРНК NOD2 и снижение экспрессии мРНК RAGE моноцитами через 1 мес после лечения следует рассматривать как эффективный результат терапии с применением препарата глюкозаминилмурамилдипептида. В случае, если наблюдаются одновременно низкое содержание IL-1β+-моноцитов и высокое содержание TLR2+-моно­цитов, эффективный ответ на хирургическое удаление очагов эндометриоза и иммуномодулирующую терапию препаратом глюкозаминилмурамилдипептида будет отсутствовать. Этих пациенток следует ориентировать на другие методы лечения бесплодия, в частности, на эстракорпоральное оплодотворение.

Выводы

1. Результаты нашего исследования свидетельствуют об эффективности иммуномодулирующей терапии в плане восстановления фертильности у женщин с наружным генитальным эндометриозом I-II стадии при соблюдении строгого индивидуального подхода к ее назначению.

2. Использование препарата глюкозаминилмурамилдипептида в дозе 10 мг 1 раз в сутки в первые 10 сут после операции у пациенток с эндометриозом I-II стадии и бесплодием приводит к нормализации относительного содержания IL-1β+-моноцитов и повышению количества TLR2+-моноцитов через 1 мес после лечения, чего не наблюдается при традиционном лечении.

3. Наступление беременности после хирургического лечения бесплодия у женщин с эндометриозом I-II стадии ассоциируется с отсутствием исходных нарушений экспрессии TLR2-молекул, внутриклеточной продукции IL-1β, синтеза RAGE моноцитами и сывороточного содержания RAGE.

4. Наступление беременности у женщин с эндометрио­зом I-II стадии и бесплодием, получавших после операции глюкозаминилмурамилдипептид, отмечается при изначально низком/нормальном содержании TLR2+-моноцитов и при повышении через 1 мес после лечения количества TLR2+-моноцитов экспрессии мРНК NOD2 и снижении экспрессии мРНК RAGE в пуле моноцитов относительно показателей до операции.

5. Показатель относительного содержания IL-1β+-моноцитов, составляющий 50% и более, является прогностическим критерием эффективности хирургического лечения бесплодия в течение года у женщин с I-II стадией эндометриоза. Точность способа - 83,3%, чувствительность - 80%, специфичность - 84%.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail