Болезнь Иценко-Кушинга - гипоталамо-гипофизарное заболевание, в основе которого лежит базофильная аденома гипофиза, секретирующая адренокортикотропный гормон (АКТГ), поэтому его клиническая картина обусловлена повышенным образованием кортикостероидов, в основном глюкокортикоидов, гиперплазированными под влиянием высокой секреции АКТГ надпочечниками [2]. В 1932 г. H. Cushing описал клиническую картину данного заболевания, связав его с базофильной аденомой гипофиза, которая была обнаружена у описанных им больных. Однако значительно раньше, в 1924 г., отечественный невролог Н.М. Иценко опубликовал свои наблюдения больных, клиническая картина заболевания которых характеризовалась изменением очертаний лица с багрово-цианотичной его окраской, перераспределением жира, «мраморностью» кожных покровов, наличием атрофических стрий на передней стенке живота и в области бедер, повышением артериального давления и нарушением менструального цикла. При патологоанатомическом исследовании были обнаружены изменения в области серого бугра, супраоптического и паравентрикулярного ядер и в других отделах гипоталамуса. Выявленные изменения позволили Н.М. Иценко считать, что поражение гипоталамической области является ведущим в патогенезе описанного синдрома. В последние годы было убедительно доказано, что функция гипофиза находится под контролем гипоталамического и других отделов ЦНС. Предположения Н.М. Иценко о роли гипоталамуса в патогенезе заболевания полностью подтвердились, поэтому данное заболевание справедливо следует называть болезнью Иценко-Кушинга.

Причина болезни Иценко-Кушинга не установлена. В ряде случаев заболевание развивается после травмы головного мозга, нейроинфекции, беременности, которые могут быть возможной причиной нарушения контроля секреции АКТГ. Заболевание часто начинается в период полового созревания, после родов и абортов, что может быть объяснено «ранимостью» гипоталамических и других отделов ЦНС в эти периоды наибольшей функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Заболевание в 4-5 раз чаще встречается у женщин, и наиболее часто его начало приходится на возраст 25-45 лет. Основными клиническими признаками являются центральное (туловищное) ожирение, розово-пурпурные стрии, акне и «нечистота» кожных покровов, экхимозы, избыточное оволосение, гирсутизм, артериальная гипертензия, полиурия, нарушения менструального цикла, мышечная слабость, особенно выражена в проксимальных мышцах конечностей, изменения психики, остеопороз и даже патологические переломы ребер, позвоночника и реже конечностей.

Нарушение менструального цикла - один из ранних симптомов болезни Иценко-Кушинга, проявляющийся опсо-, олиго- или аменореей, которая встречается у 70-80% больных, довольно часто встречается бесплодие. В 70% случаев нарушение менструального цикла является одним из первых признаков заболевания. Аменорея при болезни Иценко-Кушинга является следствием угнетения секреции гонадотропинов избыточным уровнем глюкокортикоидов и андрогенов, а также результатом прямого влияния андрогенов на слизистую оболочку матки. Беременность, если и возникает, заканчивается самопроизвольным абортом или патологическими родами.

При болезни Иценко-Кушинга вследствие избытка глюкокортикоидов часто нарушается обмен углеводов. Угнетая утилизацию глюкозы на периферии и повышая глюконеогенез, глюкокортикоиды способствуют развитию гипергликемии.

Лечение болезни Иценко-Кушинга представляет собой сложную проблему, эффективное решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки активности гиперкортицизма и тяжести заболевания, а также от индивидуального подхода к выбору методов лечения [1]. Основными методами лечения считается нейрохирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия; адреналэктомия, одно- или двусторонняя, используется только в комбинации с лучевой терапией) и лучевая терапия (протонотерапия - радиохирургия, гамма-терапия).

В настоящее время во всем мире как первичному выбору метода лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга при наличии аденомы гипофиза отдается предпочтение микрохирургической операции [2, 3]. Главным преимуществом оперативного вмешательства является быстрое наступление эффекта в случае радикальной операции.

На фоне хронической надпочечниковой недостаточности могут возникать кризы острой надпочечниковой недостаточности, вызванные инфекцией, интоксикацией, психической травмой, хирургической травмой, беременностью и родами. В клинической картине криза ведущими являются нарастающая дегидратация, сосудистый коллапс, нарушение функции почек. Поэтому при лечении хронической надпочечниковой недостаточности необходима заместительная терапия стероидными гормонами глюкокортикоидного (дексаметазоном) и минералокортикоидного (дезоксикортикостерон ацетат - ДОКСА) действия.

До применения стероидных гормонов беременность у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью встречалась редко и сопровождалась высокой материнской смертностью из-за криза. В связи с применением стероидных гормонов возможность наступления беременности увеличилась, так как восстанавливается генеративная функция. Во время беременности и особенно в родах и послеродовом периоде может легко развиться криз острой надпочечниковой недостаточности, особенно при неадекватной заместительной гормональной терапии или при латентно протекающей хронической надпочечниковой недостаточности.

Наиболее вероятна опасность криза: 1) в ранние сроки беременности; 2) в родах; 3) в раннем послеродовом периоде.

В ранние сроки беременности повышается потребность в гормонах надпочечников, кроме того, у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью нередко присоединяется ранний токсикоз, который нарушает электролитный обмен, вызывает дегидратацию, гипогликемию, гипохлоремию, которые и обусловливают криз. Во второй половине беременности отмечается некоторое уменьшение тяжести хронической надпочечниковой недостаточности, что связано с участием плода в выработке кортикостероидов и влиянием гормонов плаценты - прогестерона и плацентарного лактогена. В родах максимальные энергетические затраты в относительно короткий промежуток времени требуют повышенного количества кортикостероидов. В раннем послеродовом периоде опасность заключается в удалении гормонально активного комплекса, продуцирующего стероиды, каковой был представлен плодом и плацентой. Кроме того, усиленный диурез после родов на протяжении первых суток приводит к выведению из организма воды и солей. В указанные критические сроки необходимо уделять особое внимание беременной, проводить тщательное наблюдение за ней и увеличение заместительной гормональной терапии.

У детей, рожденных матерями с хронической надпочечниковой недостаточностью, может развиться адреналовая недостаточность в первые сутки жизни, которая является преходящей и обусловлена ответом на подавляющее действие больших доз стероидных гормонов, применяемых в родах. Это выражается в эксикозе, коллапсе, дыхательной недостаточности. Им назначают гидрокортизон по 5-7,5 мг внутримышечно 2 раза в день, изотонический раствор хлорида натрия и глюкозы. Доза гидрокортизона снижается, и к 5-6-му дню состояние ребенка нормализуется.

Обследованы и родоразрешены 3 пациентки от 25 до 39 лет, у которых надпочечниковая недостаточность развилась в результате транссфеноидальной аденомэктомии гипофиза по поводу болезни Иценко-Кушинга.

Две пациентки были первородящими, и одной предстояли повторные роды (родоразрешена в нашем институте дважды). До заболевания у этой пациентки были срочные самопроизвольные роды живым доношенным мальчиком массой 3500 г, ростом 54 см, без осложнений. Давность заболевания до наступления беременности варьировала от 2 до 7 лет. Семейный анамнез был отягощен заболеванием сахарным диабетом у одной пациентки.

Пусковым моментом начала заболевания в одном наблюдении послужило сотрясение головного мозга в 15-летнем возрасте с последующим нарушением менструального цикла, в другом случае симптомы гиперкортицизма совпали во времени с аменореей в возрасте 22 лет (проводилось лечение дюфастоном - без эффекта), в третьем - заболеванию предшествовала патологическая прибавка массы тела в 34 года.

Все больные отмечали прибавку массы тела с перераспределением подкожно-жировой клетчатки по диспластическому типу, избыточное отложение подкожно-жировой клетчатки по центрипетальному типу, повышенную ломкость сосудов, образование подкожных кровоизлияний, гиперпигментацию кожных покровов, появление розовых стрий на бедрах, животе, которые со временем увеличивались, багровели. У 2 пациенток по поводу артериальной гипертензии (повышение АД до 170/100 мм рт.ст.) проводилась гипотензивная терапия с недостаточным эффектом: на фоне терапии АД составляло 140/100 мм рт.ст. У одной из них на фоне активного течения заболевания произошел геморрагический инсульт.

Все пациентки обратились к эндокринологу через 5-7 лет от начала заболевания. Во всех наблюдениях диагноз был поставлен после гормонального обследования и проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ). Уровень кортизола в крови достигал 1160-1258 нмоль/л, АКТГ - 43,3-150,8 пг/мл. При проведении МРТ головного мозга во всех наблюдениях выявлена картина эндосупраселлярной аденомы гипофиза (образование в хиазмально-селлярной области диаметром от 10 до 12 мм).

У одной пациентки были значительные трудности при диагностике заболевания. В связи с онемением левой половины тела она была госпитализирована в одну из клинических больниц Москвы, где произведено МРТ головного мозга без контрастного усиления, данных, подтверждающих объемное образование гипофиза, не получено. Проводились неоднократные попытки подтвердить АКТГ-эктопированный синдром (повторно МРТ, большая дексаметазоновая проба, катетеризация нижних каменистых синусов, неоднократно производилась мультидетекторная спиральная компьютерная томография органов грудной полости, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, органов малого таза, УЗИ щитовидной железы, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, капсульная эндоскопия тонкой кишки, сцинтиграфия с октреотидом). Источник АКТГ-эктопии не был найден. Через 1 год во время повторной госпитализации по данным селективного забора крови из нижних каменистых синусов был подтвержден центральный генез гиперкортицизма, и при повторном МРТ была выявлена аденома гипофиза.

У всех пациенток установлен диагноз: болезнь Иценко-Кушинга.

Всем им проведено нейрохирургическое лечение по поводу эндогенного гиперкортицизма: трансназальное удаление микроаденомы гипофиза. В послеоперационном периоде у всех пациенток выявлены выраженные симптомы надпочечниковой недостаточности, а также несахарного диабета (у одной больной). В другом наблюдении развился гипотиреоз, в связи с чем был назначен L-тироксин 100 мкг/сут (пациентка самовольно отменила препарат за 2 мес до беременности).

У одной пациентки на рентгенограмме и при денситометрии выявлен стероидный остеопороз с компрессионными переломами тел V, VII и X грудных позвонков. После операции на фоне ремиссии заболевания восстановился менструальный цикл, и спонтанно наступила беременность. Для лечения надпочечниковой недостаточности все пациентки получали заместительную гормональную терапию глюко- и минералокортикоидами в течение многих лет, в том числе на прегравидарном этапе, во время беременности и после родоразрешения.

Одна из пациенток до беременности получала гидрокортизон, который был отменен в ранние сроки беременности. При динамическом наблюдении в НКО МОНИИАГ у нее в 34 нед беременности выявлено снижение уровня ионизированного кальция до 0,9 ммоль/л (норма 1,1-1,3 ммоль/л), появились симптомы субкомпенсации надпочечниковой недостаточности (слабость, снижение АД). На фоне приема 1 таблетки гидрокортизона состояние значительно улучшилось. К доношенному сроку беременности состояние было компенсировано. В стационаре перед родоразрешением пациентка получала кортизон - 1 таблетку, кальция карбонат 500 мг + колекальциферол 200 МЕ по 1 таблетке 3 раза в день. В другом наблюдении проводилась заместительная гормональная терапия гидрокортизоном 30 мг и левотироксином натрия 50 мкг в течение всей беременности.

Течение беременности осложнилось угрозой прерывания в I триместре и анемией - во всех наблюдениях. Водянка беременных осложнила течение беременности у одной пациентки, гестоз легкой степени - в 2 наблюдениях. Гестоза средней и тяжелой степени, а также фетоплацентарной недостаточности не было. АД в течение беременности оставалось в пределах 90/60-100/60 мм рт.ст.

Беременные были госпитализированы в институт за несколько дней до родоразрешения. В связи с тяжестью экстрагенитальной патологии всем пациенткам было показано плановое оперативное родоразрешение.

За сутки до операции к лечению добавлены внутримышечные инъекции преднизолона 15-30 мг в 8, 16 и в 24 ч. Утром (в 6 ч) в день операции введено 75 мкг гидрокортизона, а также раствор глюконата кальция 10% 10 мл внутривенно струйно, затем по 50 мг гидрокортизона внутримышечно каждые 6-8 ч.

Операция кесарева сечения была произведена при доношенном сроке беременности по обычной методике, обезболивание - длительная перидуральная анестезия. Кровопотеря стандартная - 600-800 мл. В одном наблюдении имело место плотное прикрепление плаценты, подтвержденное гистологически (placenta accreta). Течение послеоперационного периода у всех пациенток гладкое.

Таким образом, во время беременности у пациенток с надпочечниковой недостаточностью после оперативного лечения по поводу болезни Иценко-Кушинга не были зафиксированы тяжелые акушерские осложнения, требующие досрочного родоразрешения. Все беременные были родоразрешены при доношенном сроке беременности, метод родоразрешения - кесарево сечение, новорожденные - без пороков развития. Показаниями к плановому оперативному родоразрешению у всех пациенток послужило наличие тяжелой эндокринной патологии и операция на гипофизе. Интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде все пациентки получали гидрокортизон внутримышечно и преднизолон внутривенно и препараты кальция в связи с гипокальциемией в одном наблюдении. Все родильницы имели хорошую лактацию, не было отмечено септических осложнений в послеоперационном периоде. Все пациентки в удовлетворительном состоянии были выписаны на 6-8-е сутки с детьми.

Масса двух исследованных плацент составила по 500 г, что соответствует 66-му перцентилю (П) при сроке беременности 38 нед и 74-му П при сроке 37 нед, плацентарно-плодовые коэффициенты были в пределах диапазона для доношенных сроков - 0,15 и 0,16. В одной из плацент в сроке 37 нед имелись признаки незрелости ворсинчатого дерева в виде диссоциированного созревания котиледонов, представленных как недифференцированными промежуточными ворсинами со значительным количеством клеток Кащенко-Гоффбауэра, так и мелкими терминальными ворсинами. Кроме того, отмечены признаки хронической маточно-плацентарной ишемии - облитерационная ангиопатия, крупные гиперхромные синцитиальные узлы, периваскулярный и эксцентричный фиброз стромы стволовых ворсин I-III порядка. В париетальной децидуальной пластине имелась очаговая лимфоклеточная инфильтрация. Морфологическая картина не исключала сахарного диабета матери, в том числе гестационного, стероидного. В плаценте при сроке 38 нед в зрелом ворсинчатом дереве отмечены мелкие терминальные ворсины с дефицитом синцитиокапиллярных мембран и многочисленными синцитиальными узлами. В толще плацентарного диска обнаружены крупные межворсинчатые гематомы определенной давности, представленные неизмененными, гемолизированными эритроцитами и фибрином, а также очаги инфарктов, имелись массивные отложения фибрина в интер-, перивиллезном пространстве и в базальной пластинке с очагами базальных инфарктов и базального виллузита, отмечены многочисленные очаговые фибриноидные некрозы ворсин. В одном наблюдении базальная пластинка на большем протяжении не определялась, с прилежащими тонкими фрагментами миометрия - морфологическая картина плотного прикрепления плаценты (placenta accreta). Морфологическая картина также свидетельствовала о преобладании расстройств кровообращения в межворсинчатом пространстве, в сосудах плацентарного ложа, о хронической маточно-плацентарной ишемии.

Всего родились 4 ребенка у 3 матерей с синдромом Иценко-Кушинга, все мальчики. Масса при рождении колебалась от 3120 до 3300 г, длина от 49 до 53 см. Врожденных пороков развития, задержки внутриутробного развития не было. В состоянии гипоксии (оценка по шкале Апгар на 1-й минуте 7 баллов, на 5-й минуте 8-9 баллов) родились 2 ребенка, один в асфиксии средней степени тяжести (оценка по шкале Апгар 6-8 баллов). Ранний неонатальный период у 3 из 4 детей протекал благоприятно, все они были выписаны домой на 5-7-е сутки жизни. При динамическом наблюдении у них не наблюдалось клинических и лабораторных симптомов надпочечниковой недостаточности. Одному ребенку, родившемуся в асфиксии средней степени тяжести с проявлениями дыхательной недостаточности, СДР на фоне внутриутробной пневмонии, потребовалась инфузионная, антибактериальная терапия, искусственная вентиляция легких, перевод в специализированное отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных на 3-и сутки жизни. Для раннего выявления надпочечниковой недостаточности у новорожденных необходимо определение уровня кортизола на 3-4-е сутки жизни.

1. Надпочечниковая недостаточность после лечения болезни Иценко-Кушинга при условии своевременного и адекватного лечения существенно не влияет на течение беременности. Однако такие пациентки нуждаются в тщательном совместном наблюдении акушера-гинеколога и эндокринолога в связи с высоким риском декомпенсации заболевания, а родоразрешение должно быть произведено в крупном родовспомогательном учреждении.

2. Новорожденным при подозрении на надпочечниковую недостаточность показан контроль уровня кортизола и, при необходимости, заместительная терапия.