Известно, что в развитии эндокринного бесплодия у женщин лежат как нарушения гормонального статуса, так и причины, связанные с воздействием внешних факторов, в том числе с антропогенной нагрузкой [5, 6]. Особую значимость экологические факторы приобретают при тиреоидной патологии, которая в свою очередь определяется дисбалансом микроэлементов в окружающей среде [1, 7]. Оренбург, являясь крупным промышленным центром, характеризуется дисбалансом тяжелых металлов, эссенциальных микроэлементов в окружающей среде [2]. По данным ФГУ «Оренбургский областной центр по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды» (Росгидромет), ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Оренбургской области» наблюдается преобладание в окружающей среде формальдегида, тяжелых металлов, углеводорода, бензпирена, диоксида азота, оксида углерода.

Цель настоящей работы комплексное обследование женщин с бесплодием на фоне тиреоидной патологии, проживающих в Оренбурге городе с высокой антропогенной нагрузкой.

Обследованы 114 пациенток в возрасте от 20 до 39 лет с длительностью бесплодия от 1,5 до 7 лет. Все пациентки были разделены на две группы: 1-ю группу (n=60) составили женщины с гипотиреозом без аутоиммунного тиреоидита (АИТ), 2-ю группу (n=54) - пациентки, у которых гипотиреоз развился на фоне АИТ. В 3-ю группу (n=30) - контрольную, были включены женщины, обратившиеся к гинекологу для профилактического осмотра и не имевшие эндокринной и гинекологической патологии. Мужской фактор бесплодия в супружеских парах был исключен.

Всем женщинам, находившимся под наблюдением, были проведены общеклинические и гинекологические исследования, УЗИ органов малого таза, щитовидной железы. Тесты функциональной диагностики включали измерение базальной температуры в течение 2 мес до лечения, на его фоне и после него. Исследование гормонального статуса состояло из определения в сыворотке крови уровня тиреоидных и половых гормонов. Исследовали субпопуляционный состав лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+), уровень иммуноглобулинов А, М, G, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и фагоцитарную активность нейтрофилов крови. У пациентов каждой группы был исследован цитокиновый профиль: интерферон гамма (ИФН-γ), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10) и микроэлементный состав крови (цинк, медь, свинец, никель, хром, марганец).

Основным клиническим проявлением у обследованных женщин 1-й и 2-й групп было первичное бесплодие в 45 и 48% случаев, вторичное бесплодие - в 55 и 52% случаев соответственно. Были выявлены нарушения менструального цикла: олигоменорея (у 27% пациенток 1-й группы и у 24% - 2-й группы), ановуляторный цикл (у 28% женщин 1-й и 30% - 2-й группы), овуляторный цикл с недостаточностью лютеиновой фазы (у 45% пациенток 1-й и 46% - 2-й группы), гиперменорея (у 1,6% женщин 1-й и 5,6% - 2-й группы), гипоменорея (у 6,7% пациенток 1-й и 11% - 2-й группы). В репродуктивном анамнезе наблюдались неразвивающаяся беременность и самопроизвольные выкидыши (у 30% пациенток 1-й и 20,4% - 2-й). Гинекологический анамнез отличался наличием следующих заболеваний: гипоплазии матки у 25 и у 30% женщин, поликистозных яичников у 35 и у 33% пациенток, миомы матки у 15 и у 11%, диффузной фиброзно-кистозной мастопатии у 26 и у 32% женщин соответственно в 1-й и 2-й группах. Средние значения индекса массы тела (ИМТ) в обследованных группах достоверно превышали аналогичные показатели у здоровых женщин (р<0,05). В 1-й группе выявлялся субклинический гипотиреоз у 77% пациенток, манифестный гипотиреоз - у 23%. У женщин 2-й группы субклинический гипотиреоз наблюдался у 81% больных, манифестный гипотиреоз - у 19%. Диффузный зоб определялся у 38% женщин 1-й и 56% пациенток 2-й группы, узловой зоб - у 12% женщин с гипотиреозом без АИТ и у 18% пациенток с гипотиреозом и АИТ. Диффузно-очаговый зоб выявлялся у 13% женщин 1-й группы и у 26% пациенток 2-й группы. Структурных изменений щитовидной железы не выявлено у 37% больных 1-й группы.

При анализе гормонального статуса у женщин 1-й и 2-й групп было выявлено достоверное увеличение уровней тиреотропного гормона (ТТГ), 17-ОН-прогестерона, тестостерона по сравнению с таковыми в контрольной группе (табл. 1).

Иммунный статус у женщин с нарушением репродуктивной функции и патологией щитовидной железы характеризовался достоверным снижением относительного количества клеток СD3, СD4, СD8, фагоцитарного показателя и повышением уровня IgM, ЦИК, абсолютного содержания лимфоцитов СD19 (табл. 2).

Микроэлементный состав крови у пациенток с бесплодием обеих групп характеризовался статистически достоверным снижением содержания меди, цинка и повышением уровня свинца, никеля, хрома по сравнению с этими показателями в контрольной группе (табл. 3).

Проведенный корреляционный анализ между содержанием микроэлементов в крови и их уровнем в объектах внешней среды установил значимые корреляционные отрицательные и положительные связи: Zn почва - Zn кровь (r=–0,60); Zn воздух - Cr кровь (r=–0,67); Zn воздух - Zn кровь (r=0,65); Cr воздух - Zn кровь (r=0,89) у пациенток 1-й группы. У женщин 2-й группы определены достоверные положительные корреляционные связи: Mn почва - Mn кровь (r=0,83); Cr вода - Cr кровь (r=0,65).

Ранее было показано [1, 3], что дисбаланс микроэлементов имеет определенное значение в развитии патологии щитовидной железы. Установлены значимые корреляционные связи между содержанием микроэлементов в крови и гормональным профилем: Cu -T₄ (r=0,53), Mn - ФСГ (r=0,68), Pb - Прл (r=0,59) у пациенток 1-й группы. У женщин 2-й группы установлены достоверные корреляционные связи: Zn - ТТГ (r=–0,55), Cu - ФСГ (r=0,63), Zn - ФСГ (r=0,55), Cr - Т (r=0,59). Выявлены также значимые корреляционные связи между содержанием микроэлементов в крови и показателями иммунного статуса у обследованных женщин: Ni - лейкоциты (r=0,72), Ni - абсолютное содержание лимфоцитов (r=–0,77), Ni - сегментоядерные нейтрофилы (r=0,86), Ni - палочкоядерные нейтрофилы (r=0,74), Ni - фагоцитарный индекс (r=–0,54), Mn - лейкоциты (r=0,56) у пациенток 1-й группы. У женщин 2-й группы установлены значимые корреляционные связи: Cr - моноциты (r=0,59), Cr - СD8(%) (r=–0,62), Ni – IgА (r=–0,65), Ni - IgM (r=–0,78); Pb - IgM (r=0,56).

Обсуждая полученные результаты, важно отметить, что в основе выявленных клинических, гормональных, иммунных сдвигов может лежать и влияние антропогенной нагрузки. В пользу этого свидетельствуют обнаруженное преобладание в атмосферном воздухе содержания Cr, Pb, Ni, Zn, в почве - Cr, Pb, Ni, Zn, Cu, в питьевой воде - Mn, Zn, Fe, а также данные литературы [1-3] и значимые корреляционные связи. В частности, можно предположить, что в основе тиреоидной патологии у женщин с бесплодием, проживающих в крупном промышленном центре, находится дисбаланс эссенциальных и токсичных микроэлементов, приводящий как к гипотиреозу, так и к развитию АИТ, что в свою очередь ведет к формированию выявленных клинических нарушений. Было показано, что высокий уровень свинца может приводить к транзиторному гипотиреозу [3]. Нарушение йодного обмена, связанного с блоком II фазы синтеза гормонов щитовидной железы - йодизации, обусловлено дефицитом меди (А.П. Авцын и соавт., 1991). Влияние металлов при индукции аутоиммунных процессов имеет различный характер. Это ингибирование продукции интерферонов, ФНО-α и, напротив, стимуляция синтеза ИЛ-4. Это приводит к увеличению числа Т-хелперов 2-го типа и уменьшению Т-хелперов 1-го типа, что предрасполагает к аутоиммунным проявлениям [5]. На основании корреляционного анализа исследуемых показателей установлены статистически значимые связи уровня антропогенной нагрузки с накоплением токсичных элементов и снижением эссенциальных элементов в биосубстратах больных женщин (Pb, Ni, Cr, Cu, Zn), что позволяет предположить патогенез развития тиреоидной патологии у женщин, проживающих в крупном промышленном центре.

Все пациентки с бесплодием обеих обследованных групп получали базисную терапию: левотироксин натрия (расчет дозы 1,6 мкг/кг); дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день с 14-го по 25-й день цикла в течение 6 циклов. При ановуляторном цикле назначался на 3 мес кломифена цитрат по 50 мг 2 раза в день с 5-го по 9-й день цикла; 15 пациенток из 1-й и 15 пациенток из 2-й обследованных групп дополнительно получали поливитамины с повышенным содержанием антиоксидантов в течение месяца по 1 таблетке утром после еды и физиотерапию (электрофорез на область яичников с медью в I фазу менструального цикла и цинком во II фазу) на 6 циклов (комплексное лечение). Витаминотерапия чередовалась с физиолечением.

Через 3 мес от начала лечения беременность наступила у 6 из 45 женщин 1-й группы, получавших базисную терапию, и у 3 из 15 пациенток, получавших дополнительно поливитамины и физиотерапию. У больных 2-й группы на фоне базисной терапии беременность наступила у 1 пациентки из 39, а с применением комплексного лечения у 2 из 15 пациенток. В последующие 4, 5, 6 мес лечения беременность наблюдалась у 14 женщин 1-й группы на фоне базисной терапии и у 6 пациенток, получавших поливитамины с повышенным содержанием антиоксидантов и электрофорез. У больных 2-й группы на фоне базисного и комплексного лечения беременность наблюдалась в равном количестве - у 10 женщин. В итоге беременность наступила у 20 из 45 женщин 1-й группы на фоне базисной терапии и у 9 из 15 пациенток, получавших комплексное лечение. Во 2-й группе у 6 из 39 женщин беременность наступила на фоне базисной терапии и у 7 из 15 пациенток при применении комплексного лечения.

Таким образом, у пациенток с эндокринным бесплодием на фоне гипотиреоза без аутоиммунного тиреоидита (1-я группа) и с АИТ (2-я группа) преобладали нарушения менструального цикла: олигоменорея, ановуляторный цикл, овуляторный цикл с недостаточностью лютеиновой фазы. Определялось увеличение уровней ТТГ, 17-ОН-прогестерона, тестостерона. У пациенток 1-й группы отмечалось снижение содержания свободного Т₄ и эстрадиола, у пациенток 2-й группы - повышение концентрации АТ к ТПО и пролактина. Иммунный статус характеризовался снижением показателей Т-системы иммунитета, активацией гуморального иммунного ответа. Отмечалось снижение уровня эссенциальных микроэлементов (Zn, Cu) и повышение содержания токсичных микроэлементов (Pb, Cr). Возрастает эффективность комплексной терапии при дифференцированном к ней подходе и с включением в схему поливитаминов и физиотерапии у женщин с бесплодием на фоне гипотиреоза и АИТ. Вместе с тем терапия при аутоиммунном тиреоидите у женщин с бесплодием оказалась менее эффективной.

1. Установлено, что у пациенток с эндокринным бесплодием на фоне гипотиреоза без аутоиммунного тиреоидита (1-я группа) и на фоне гипотиреоза с аутоиммунным тиреоидитом (2-я группа) преобладают нарушения менструального цикла с увеличением уровней ТТГ, 17-ОН-прогестерона, тестостерона. У пациенток 1-й группы отмечено снижение содержания свободного Т₄ и эстрадиола, у пациенток 2-й группы - повышение уровня АТ и ТПО и пролактина.

2. У обследованных пациенток выявлены снижение показателей Т-системы иммунитета и активация гуморального иммунного ответа.

3. Выявлены корреляционные связи между содержанием микроэлементов в крови и гормональным иммунным статусом у обследованных женщин, свидетельствующие о снижении уровня эссенциальных микроэлементов (меди, цинка) и повышении концентрации токсичных микроэлементов (свинца, хрома).

4. Эффективность комплексной терапии у обследованных больных возрастает при включении в ее схему поливитаминов и физиотерапии.