Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Арушанян Э.Б.

Кафедра фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии

Беременность и эпифиз

Авторы:

Арушанян Э.Б.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(6): 29‑34

Просмотров: 1609

Загрузок: 13

Как цитировать:

Арушанян Э.Б. Беременность и эпифиз. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(6):29‑34.
Arushanian ÉB. Pregnancy and the epiphysis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(6):29‑34. (In Russ.).

?>

Необычайный интерес мировой науки к изучению мозговой железы эпифиза и свойств его биологически активных веществ возник сравнительно недавно, с тех пор как в 50-е годы минувшего века из железы был выделен и идентифицирован основной гормон мелатонин (МТ). До того момента это образование мозга, рассматривавшееся всего лишь в качестве рудимента 3-го глаза, упорно игнорировалось современными исследователями. В последовавший за данным открытием своего рода «эпифизарный бум» оказались вовлечены и медики самых различных специальностей, поскольку у эпифиза, в частности, у препаратов МТ обнаружился уникально широкий круг фармакологических свойств и лечебных возможностей [2].

Среди прочего было получено довольно много доказательств участия эпифиза (шишковидной, или пинеальной, железы) в контроле над деятельностью женской репродуктивной сферы. Следует подчеркнуть, что одна из первых в мире капитальных монографий на эту тему была опубликована в 1979 г. в нашей стране В.И. Грищенко. Накопленный с того времени огромный фактический материал, как полагаем, вынуждает на новом этапе знаний вновь обратиться к данной проблеме, чтобы определить в том числе степень участия эпифиза в регуляции беременности. Дополнительно актуальность задачи подчеркивает и то обстоятельство, что в силу своей универсальности препараты МТ сейчас широко используются по самым различным показаниям, в том числе беременными женщинами, а потому возникает вопрос не только клинических возможностей, но и степени безопасности этих процессов в акушерской практике. Все это, как полагаем, позволяет привлечь внимание клиницистов к обсуждаемой проблеме.

Морфофункциональные особенности эпифиза

Расположенный в «географическом» центре головного мозга человека крошечный (размером с горошину) эпифиз, или шишковидная железа, в процессе эволюции трансформировался из обыкновенного глаза в важный нейроэндокринный орган. Несмотря на свою центральную локализацию, эта непарная мозговая железа обладает крайне скудными морфологическими связями с соседними образованиями мозга. Главным афферентным каналом для нее служит симпатический нерв, посредством которого эпифиз получает информацию о состоянии внешнего фотопериодизма, исходящую от рецепторов сетчатки глаза. Благодаря этому, железа оказывается вовлечена в организацию биологических ритмов, прежде всего суточного и сезонного периодизма любых физиологических функций. Более подробные сведения о характере деятельности эпифиза, кратко описываемой ниже, можно найти в ряде обобщающих публикаций [1, 2], а также в монографии Е.И. Чазова, В.А. Исаченкова (1984).

Секреторные элементы эпифиза пинеалоциты являются источником ряда биологически активных веществ индольной и пептидной природы, среди которых ведущее значение придается МТ. Его синтез, начинающийся с превращений аминокислоты триптофана, протекает в несколько этапов через метаболизирование серотонина с привлечением ключевых ферментов N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы и заканчивается образованием специфического гормона. Он секретируется преимущественно в ликвор и лишь оттуда поступает в кровоток, в силу хорошей липофильности в последующем легко распределяясь в разных органах и тканях. Не служит исключением и женская репродуктивная система.

Существенным моментом биологии эпифиза является четкий суточный ритм его секреторной активности. В светлое время суток пинеалоциты накапливают серотонин, тогда как с наступлением темноты постепенно усиливается синтез МТ. Максимум его образования происходит в полночь с постепенным падением выработки к утренним часам. Фотопериодическую информацию о состоянии внешней освещенности железа получает от рецепторов сетчатки по многокомпонентному пути. Сигналы от зрительных нервов первоначально направляются к парным супрахиазматическим ядрам, выступающим в роли водителя суточного ритма всех физиологических функций. Отсюда импульсация после ряда переключений достигает верхнего симпатического ганглия, на заключительном этапе с помощью симпатического нерва контролируя секреторную активность эпифиза.

Вырабатываемый в результате этого и оказавшийся в общем кровотоке МТ модулирует функцию головного мозга и периферических органов. Существенно важно, что с помощью этого посредника эпифиз занимает важное интегративное место в системе нейроэндокринной регуляции, воздействуя на активность гипоталамических центров и гипофиза. Потому в сферу его деятельности оказываются неизбежно вовлечены периферические эндокринные железы, в частности гонады.

В центре и на периферии реализация универсальной модуляторной роли МТ происходит с помощью специфических МТ-рецепторов, заложенных практически во всех органах и тканях. Различают три основных типа последних, но наиболее распространены типы рецепторов МТ1 и МТ2. При этом некоторые внутриклеточные эффекты гормона могут обеспечиваться и внерецепторным путем.

У эпифизарных факторов имеется широкий спектр биологических свойств, а у лучше изученных препаратов МТ - и значительный набор фармакологических эффектов, среди которых два представляются наиболее значимыми. На системном уровне чрезвычайно важна способность гормона участвовать в организации колебательных процессов в организме, на клеточном же уровне - противодействовать окислительному стрессу.

Эпифизарная активность при беременности

Согласно результатам исследований, на человеке и животных, при беременности происходит изменение деятельности эпифиза. Для женщин с нормально протекающей беременностью при определении плазменной концентрации МТ на первых неделях типичен обычный профиль суточной секреции гормона с максимумом в ночные и минимумом в дневные часы. Начиная с 24-й недели гестации, его содержание в крови днем постепенно нарастает к концу беременности и резко снижается уже на 2-е сутки после родов. Пациенток, у которых диагностирована преэклампсия, отличают более низкие уровни плазменного МТ. Суточная динамика его выработки меняется и у беременных, работающих в ночное время [22, 41]. Интересно, что, по данным опытов на низших обезьянах, естественные антагонистические отношения между МТ и овариальными стероидами в ходе гестации сменяются агонистическими, чтобы вновь приобрести исходный вид после родов [9].

Свидетельством прямого вовлечения эпифиза в процесс гестации служат и результаты морфологического изучения ткани железы. У животных различных видов беременность сопровождает увеличение размеров цитоплазматических органелл, а по гистохимическим наблюдениям, и повышение активности синтезирующих МТ ферментов (G. Lew, 1987). Это служит дополнительным аргументом в пользу мобилизации эпифиза у беременных женщин, физиологический смысл которой, на наш взгляд, раскрывают приводимые далее факты.

Влияние эпифиза на процесс созревания яйцеклеток и сократительную функцию матки

У женщин с искусственным оплодотворением, предварительно получивших МТ (ежедневно по 3 мг в течение 3 мес), установлено значимо более высокое число зрелых овоцитов и оплодотворенных клеток по сравнению с таковым в контрольной группе [5, 37]. В опытах in vitro непосредственное добавление низких концентраций МТ к культуре овариальных фолликулов мышей также позитивно влияло на их созревание. Напротив, удаление эпифиза у крыс затрудняло имплантацию эмбрионов с одновременным нарушением эндометриальной морфологии. На фоне же эпифизэктомии длительные инъекции животным МТ способствовали обратно направленным сдвигам [4, 10]. Влияние на фолликулогенез, очевидно, реализуется через имеющиеся в яичниках МТ-рецепторы (типа МТ1а), которые образуются вслед за формированием аналогичных рецепторов в гипофизе [17].

Наряду со стимуляцией овогенеза у МТ найдена способность модулировать сократительную функцию миометрия. В маточной мускулатуре как небеременных, так и беременных женщин выявлена высокая плотность мест связывания меченого йодом МТ, а также экспрессия мРНК обоих типов (1 и 2) МТ-рецепторов [36]. Судя по наблюдениям за культурой изолированных миоцитов, эффекты МТ осуществляются при участии цАМФ, и чувствительность клеток зависит от репродуктивного и эндокринного статуса донора. Среди прочего играет роль взаимодействие МТ с половыми гормонами и окситоцином. Эстрадиол и прогестерон отчетливо модулируют чувствительность МТ-рецепторов у крыс, тогда как овариэктомия почти на 70% снижает связывание меченого МТ в миометрии [42]. Для МТ свойственно также потенцирующее влияние на проконтрактильную активность окситоцина. Это свойство, установленное на изолированных клетках миометрия человека, осуществляется через активацию протеинкиназы С и может быть частично ответственно за повышение сократимости мускулатуры матки в поздние сроки беременности [32]. Изложенные факты позволяют приписывать МТ роль эндокринного сигнала, координирующего деятельность сократительных элементов миометрия, и тем самым непосредственно заинтересованного в подготовке будущего родового акта.

МТ и плацента

Перечисленными эффектами не ограничивается участие эпифиза и его гормона в процессе беременности. Ее нормальное течение зависит и от эпифизарного контроля плацентарных процессов. При этом, с одной стороны, МТ влияет на функцию плаценты, а с другой - сама плацента по принципу обратной связи может менять функциональное состояние эпифиза матери.

Как свидетельствуют результаты изучения культуры трофобластов человека, они способны экспрессировать мембранные МТ-рецепторы основных типов (МТ1 и МТ2). Мало того, в гомогенатах плаценты уже I триместра беременности содержатся 2 ключевых фермента синтеза МТ из серотонина - N-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза [13, 16]. Тем самым плацента не просто обладает чувствительностью к гуморальному МТ, но и сама участвует в его продукции.

Плацентарный МТ, вероятно, подобно типичной паракринно-аутокринной молекуле, контролирует развитие детского места, в том числе регулируя образование хорионического гонадотропина и питание плода, коль скоро МТ-рецепторы обнаружены на мембранах эндотелиальных клеток, окружающих фетальные капилляры у человека [29]. Интересно, что экспрессия мРНК одного из подтипов МТ-рецепторов (МТ1а) в плаценте крыс демонстрирует четкие колебания в течение суток, а также на протяжении всего периода беременности, и эти флюктуации коррелируют с ритмом экспрессии мРНК пролактина [18]. Другой важной функцией МТ плаценты надо признать защиту плода от окислительного стресса, которая подробнее рассматривается в дальнейшем.

Известно, что разного рода ишемические явления в матке, преэклампсия сопровождаются активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), повышенным образованием свободных радикалов. Между тем в соответствии с закрепившейся за эпифизарным гормоном репутацией мощного антиоксиданта [28] как локальный (собственно плацентарный), так и гуморальный, МТ эффективно увеличивают в хорионе человека активность антиоксидантных ферментов (каталазы, глутатионпероксидазы). В митохондриях, выделенных из культуры клеток плаценты, под его действием отмечается зависимое от концентрации торможение липидной пероксидации [20, 25]. Аналогичным образом в плаценте крыс, подвергнутой ишемии-реперфузии, которая провоцирует усиление окислительного стресса, предварительное введение in vivo МТ сопровождалось восстановлением экспрессии супероксиддисмутазы и каталазы, более заметным ростом плодов по сравнению с таковым у контрольных животных [28].

Исходя из представленных фактов, можно констатировать протективное значение местного и гуморального МТ для функционирования нормальной беременности среди других воздействий и через оптимизацию деятельности плаценты.

Как уже отмечалось, на протяжении беременности концентрация плазменного МТ имеет тенденцию к нарастанию в поздние сроки с резким падением вскоре после родов. Но этого не наблюдали у крыс, подвергнутых тотальной фетэктомии. В случае удаления плодов без экстракции плаценты гуморальный МТ у таких самок продолжал сохраняться на достаточно высоком уровне, по-прежнему обеспечивая системные эффекты гормона [33].

Значение эпифиза в регуляции циркадианной жизнедеятельности плода

Эпифиз не только участвует в поддержании развития беременности, но в первую очередь посредством МТ, условно говоря, несет ответственность за здоровье будущего ребенка. Разумеется, в обеих ситуациях эпифиз функционирует в комплексе с другими эндо- и экзогенными факторами, к тому же эта функция всегда носит модулирующий характер, что свойственно большинству биологических эффектов естественного гормона и действию его лекарственных препаратов [2].

За последние годы представлено значительное количество преимущественно экспериментальных доказательств непосредственного участия МТ матери в регуляции жизнедеятельности плода и тех негативных последствий для него, которые сопровождают дисфункцию эпифиза. В качестве активного секреторного органа собственный эпифиз начинает функционировать лишь в постнатальный период развития ребенка. До того времени, если не считать плацентарного МТ, состояние его организма в значительной мере определяется эпифизарным гормоном материнского происхождения, который в силу хорошей липоидотропности и диффузионной активности легко распределяется в тканях плода [34]. Такая зависимость, хоть и в меньшей степени, сохраняется и на протяжении грудного вскармливания. С физиологической точки зрения, сегодня наиболее полно обосновано вовлечение эпифиза женщины в формирование фетальных биологических ритмов и защиту плода от окислительного стресса. По современным представлениям, основное функциональное назначение шишковидной железы сводится к обеспечению четких колебаний большинства физиологических процессов, что позволяет сложно организованным живым системам среди прочего успешно адаптироваться к изменениям внешней освещенности. И подготовка будущего ребенка к встрече с этим нестационарным, колеблющимся миром, несомненно, служит важнейшей миссией женского эпифиза. Она реализуется посредством материнского МТ и состоит прежде всего в становлении у плода суточного (циркадианного) периодизма основных функций.

При нормальной беременности циркадианный ритм жизнедеятельности плодов человека и животных в большинстве случаев оказывается хорошо синхронизирован с режимом питания и подвижности матери на протяжении суток. Содержание питательных веществ в материнской крови среди внешних условий для потомства, безусловно, имеет ведущее значение в качестве ритморганизующего фактора. Однако свой существенный вклад в это вносит и МТ, выступая в качестве переносчика фотопериодической информации. Действительно, как показано в опытах на крысах, удаление эпифиза на 7-й день беременности или блокирующая выработку МТ экстирпация верхнего шейного ганглия расстраивали формирующийся было околосуточный ритм активности плодов. Если же эпифизэктомированные самки предварительно получали инъекции экзогенного МТ, указанные нарушения не развивались [8, 12]. Точно так же длительное пребывание на свету беременных низших обезьян, нарушающее синтез у них МТ, дезорганизовало циркадианную ритмику их потомства [31].

Организатором, или пейсмекером, суточного периодизма, как отмечалось, у млекопитающих служат супрахиазмальные ядра гипоталамуса. Они, с одной стороны, участвуют в передаче к эпифизу фотопериодической информации, а с другой - сами подвергаются его обратному тормозному контролю посредством МТ через заложенные здесь МТ-рецепторы [3]. По некоторым оценкам, у плодов человека данные гипоталамические ядра формируются уже в ранние сроки беременности и на первых порах подчиняются циркадианным сигналам женского организма. Поэтому неблагоприятные воздействия на их функцию у матерей, подобные стрессу или лекарственной терапии, которые обусловливают первичную дизритмию, могут быть в дальнейшем источником задержки эмбрионального развития и перинатальной патологии [15]. К таким же последствиям, очевидно, ведет снижение плотности МТ-рецепторов на нейронах ядер - ритмоводителей плодов животных в результате удаления материнского эпифиза [21].

Современные хронобиологические исследования позволяют ответить на вопрос, каким образом циркадианные колебания уровня МТ в организме матери обеспечивают через посредство супрахиазмальных ядер контроль над ритмами в жизнедеятельности плода. Как установлено сравнительно недавно, объединение супрахиазмальных нейронов в единый ритморганизующий ансамбль, их последующее временное взаимодействие с эпифизом и периферическими, в частности, фетальными органами и тканями зависят от существования в разных клеточных элементах так называемых часовых генов. Отношения между часовыми генами Bmal-1, Clock, Per 1-2 и Cry 1-2 и их пептидами, базирующиеся на принципе замкнутых петель, ответственны за циркадианные осцилляции почти всех функций живой клетки [14]. Такие гены идентифицированы уже в первые месяцы беременности в супрахиазмальных ядрах, эпифизе, а также других эндокринных железах, в частности, уже на стадии развития эмбриона приматов. Есть основания полагать, что флюктуации уровня материнского МТ могут выступать в роли фактора, синхронизующего и одновременно запускающего их циркадианную ритмичность, путем вмешательства в экспрессию подобных часовых генов различными органами плода [35, 36].

Рассматривая влияние материнского эпифиза на временнýю организацию нейроэндокринных функций, нельзя также сбрасывать со счетов непосредственное вовлечение МТ в формирование ритмики размножения в разные сезоны года. Судя по результатам опытов на крысах, эпифизэктомия у матерей нарушает у потомства нормальный ритм выработки гонадотропных (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего) гормонов, а также пролактина, которые участвуют в процессах сезонной репродукции животных данного вида. Аналогичная закономерность показана и в отношении флюктуаций уровня нейрокинина А и субстанции Р во фронтальной коре крысят, полученных от самок, лишенных эпифиза. С помощью последующего введения МТ обычно удавалось восстановить утраченную сезонную ритмичность [11, 38].

Эпифиз и окислительный стресс плода

Другая важная роль эпифиза матери, безусловно, сводится к защите потомства от внутриутробного окислительного стресса и предупреждению таким путем послеродовой патологии новорожденных. В настоящее время окислительный стресс на клеточном уровне признается в качестве распространенного источника самых разных заболеваний взрослеющего и взрослого организма, включая всевозможные поражения головного мозга, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и т.д. При этом следует учитывать, что плоды и новорожденные более чувствительны к стрессорному воздействию, чем животные в более поздние периоды жизни.

Между тем эпифизарный МТ рассматривают в качестве одного из мощных естественных антиоксидантов, и такого рода протективная миссия гормона носит комплексный характер. Если оценивать ситуацию вкратце, то нужно отметить, что в ее основе лежит способность молекулы МТ внерецепторным путем нейтрализовать (служить «ловушкой») высокотоксичные свободные радикалы кислорода и азота. Вместе с тем через включение МТ-рецепторов возможна стимуляция антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и др.) с одновременным ингибированием прооксидантных, а за счет стабилизации мембран митохондрий и повышение энергетического потенциала клеток [28].

Протективная роль МТ показана в самых различных ситуациях, связанных с экспериментальным моделированием внутриутробного окислительного стресса. Подобного рода гормональная защита направлена на сохранение жизнедеятельности как головного мозга, так и внутренних органов плодов. В самом деле, повторное (на протяжении нескольких дней) введение МТ в довольно широком диапазоне доз (0,1-10 мг/кг) в последние сроки беременности самкам грызунов предупреждает развитие морфологических нарушений в мозговой ткани плодов, спровоцированных окислительным стрессом разного происхождения, а также поведенческих нарушений в послеродовом периоде. Одна из причин профилактики с помощью МТ грубых расстройств поведения у новорожденных может заключаться в гормональной защите от повреждения у плодов ткани гиппокампа. В указанных случаях острый гипоксический стресс воспроизводился путем пережатия маточных артерий, ишемией-реперфузией, гипергомоцистеинемией, инъекцией животным значительных количеств фенилаланина [6, 19, 39, 40].

При хронической гипоксии, которой подвергали беременных крыс с помощью больших доз никотина либо противосудорожного препарата дифенина, в фетальных органах (печень, сердце) также отмечались повышение уровня свободных радикалов и одновременное падение активности антиоксидантных ферментов. К тем же последствиям в сочетании с усилением апоптоза у самок приводил и искусственный холестаз, обусловленный лигированием желчного протока. Подобные патохимические сдвиги во внутренних органах плодов были выражены гораздо слабее, если животные на протяжении всей беременности регулярно получали МТ. Отсутствовала и гибель новорожденных животных в первые дни после родов [7, 23, 27].

Экспериментальные данные о защитном влиянии МТ на внутриутробное развитие потомства совпадают с результатами, полученными на человеке. Судя по наблюдениям за роженицами, гормон, очевидно, способен предупреждать асфиксию как за счет прямого антиоксидантного действия на ткани плода, так и путем контроля над его кровоснабжением. В частности, однократное применение женщинами внутрь МТ (3 мг) за 2 ч до кесарева сечения существенно ограничивало асфиксические проявления у новорожденных. С другой стороны, предварительное введение беременным гормонального препарата снижало интенсивность реакций ПОЛ в крови, получаемой из пупочной артерии, и устраняло ее вазоконстрикцию in vitro [24, 26].

Таким образом, крошечная мозговая железа эпифиз, которая привлекла к себе внимание мировой науки только в середине минувшего века, как оказалось, способна участвовать в контроле над рядом физиологически важных функций организма. Среди прочего весьма существенным представляется интегративное положение эпифиза в системе нейроэндокринной регуляции. Секреторные элементы железы продуцируют биологически активные соединения, среди которых ведущую роль играет основной гормон МТ. Вырабатываемый только в темноте, он вызывает разнообразные функциональные сдвиги преимущественно за счет активации специфических рецепторов, выявленных практически во всех органах и тканях. В том числе эпифизарный МТ оказывается чрезвычайно важным для деятельности женской репродуктивной системы и, в частности, нормального течения беременности. Согласно результатам многочисленных наблюдений, сделанных при обследовании людей и экспериментальных животных, посредством своего основного гормона материнский эпифиз «вмешивается» в процессы овогенеза, модулирует сократительную активность мускулатуры беременной матки, активно влияет на функцию плаценты. От полноценной выработки МТ железой зависит также здоровье будущего ребенка, поскольку в качестве естественного адаптогена МТ оказывает отчетливое влияние на формирование временно`й системы плода и участвует в его защите от повреждения, в том числе, окислительным стрессом.

Накопленные к настоящему времени факты позволяют, на наш взгляд, ставить вопрос о целесообразности глубокого изучения в клинических условиях препаратов МТ с целью последующего внедрения их в акушерскую практику. Как представляется, при наличии убедительных доказательств он вполне может быть востребован для обеспечения нормальной беременности на всех, особенно заключительных этапах и коррекции здоровья будущего ребенка. К тому же в исследованиях на взрослом человеке при лечении различных нейропсихических и соматических расстройств в настоящее время уже убедительно доказаны его низкая токсичность и высокая безопасность.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail