Необычайный интерес мировой науки к изучению мозговой железы эпифиза и свойств его биологически активных веществ возник сравнительно недавно, с тех пор как в 50-е годы минувшего века из железы был выделен и идентифицирован основной гормон мелатонин (МТ). До того момента это образование мозга, рассматривавшееся всего лишь в качестве рудимента 3-го глаза, упорно игнорировалось современными исследователями. В последовавший за данным открытием своего рода «эпифизарный бум» оказались вовлечены и медики самых различных специальностей, поскольку у эпифиза, в частности, у препаратов МТ обнаружился уникально широкий круг фармакологических свойств и лечебных возможностей [2].

Среди прочего было получено довольно много доказательств участия эпифиза (шишковидной, или пинеальной, железы) в контроле над деятельностью женской репродуктивной сферы. Следует подчеркнуть, что одна из первых в мире капитальных монографий на эту тему была опубликована в 1979 г. в нашей стране В.И. Грищенко. Накопленный с того времени огромный фактический материал, как полагаем, вынуждает на новом этапе знаний вновь обратиться к данной проблеме, чтобы определить в том числе степень участия эпифиза в регуляции беременности. Дополнительно актуальность задачи подчеркивает и то обстоятельство, что в силу своей универсальности препараты МТ сейчас широко используются по самым различным показаниям, в том числе беременными женщинами, а потому возникает вопрос не только клинических возможностей, но и степени безопасности этих процессов в акушерской практике. Все это, как полагаем, позволяет привлечь внимание клиницистов к обсуждаемой проблеме.

Расположенный в «географическом» центре головного мозга человека крошечный (размером с горошину) эпифиз, или шишковидная железа, в процессе эволюции трансформировался из обыкновенного глаза в важный нейроэндокринный орган. Несмотря на свою центральную локализацию, эта непарная мозговая железа обладает крайне скудными морфологическими связями с соседними образованиями мозга. Главным афферентным каналом для нее служит симпатический нерв, посредством которого эпифиз получает информацию о состоянии внешнего фотопериодизма, исходящую от рецепторов сетчатки глаза. Благодаря этому, железа оказывается вовлечена в организацию биологических ритмов, прежде всего суточного и сезонного периодизма любых физиологических функций. Более подробные сведения о характере деятельности эпифиза, кратко описываемой ниже, можно найти в ряде обобщающих публикаций [1, 2], а также в монографии Е.И. Чазова, В.А. Исаченкова (1984).

Секреторные элементы эпифиза пинеалоциты являются источником ряда биологически активных веществ индольной и пептидной природы, среди которых ведущее значение придается МТ. Его синтез, начинающийся с превращений аминокислоты триптофана, протекает в несколько этапов через метаболизирование серотонина с привлечением ключевых ферментов N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы и заканчивается образованием специфического гормона. Он секретируется преимущественно в ликвор и лишь оттуда поступает в кровоток, в силу хорошей липофильности в последующем легко распределяясь в разных органах и тканях. Не служит исключением и женская репродуктивная система.

Существенным моментом биологии эпифиза является четкий суточный ритм его секреторной активности. В светлое время суток пинеалоциты накапливают серотонин, тогда как с наступлением темноты постепенно усиливается синтез МТ. Максимум его образования происходит в полночь с постепенным падением выработки к утренним часам. Фотопериодическую информацию о состоянии внешней освещенности железа получает от рецепторов сетчатки по многокомпонентному пути. Сигналы от зрительных нервов первоначально направляются к парным супрахиазматическим ядрам, выступающим в роли водителя суточного ритма всех физиологических функций. Отсюда импульсация после ряда переключений достигает верхнего симпатического ганглия, на заключительном этапе с помощью симпатического нерва контролируя секреторную активность эпифиза.

Вырабатываемый в результате этого и оказавшийся в общем кровотоке МТ модулирует функцию головного мозга и периферических органов. Существенно важно, что с помощью этого посредника эпифиз занимает важное интегративное место в системе нейроэндокринной регуляции, воздействуя на активность гипоталамических центров и гипофиза. Потому в сферу его деятельности оказываются неизбежно вовлечены периферические эндокринные железы, в частности гонады.

В центре и на периферии реализация универсальной модуляторной роли МТ происходит с помощью специфических МТ-рецепторов, заложенных практически во всех органах и тканях. Различают три основных типа последних, но наиболее распространены типы рецепторов МТ1 и МТ2. При этом некоторые внутриклеточные эффекты гормона могут обеспечиваться и внерецепторным путем.

У эпифизарных факторов имеется широкий спектр биологических свойств, а у лучше изученных препаратов МТ - и значительный набор фармакологических эффектов, среди которых два представляются наиболее значимыми. На системном уровне чрезвычайно важна способность гормона участвовать в организации колебательных процессов в организме, на клеточном же уровне - противодействовать окислительному стрессу.

Согласно результатам исследований, на человеке и животных, при беременности происходит изменение деятельности эпифиза. Для женщин с нормально протекающей беременностью при определении плазменной концентрации МТ на первых неделях типичен обычный профиль суточной секреции гормона с максимумом в ночные и минимумом в дневные часы. Начиная с 24-й недели гестации, его содержание в крови днем постепенно нарастает к концу беременности и резко снижается уже на 2-е сутки после родов. Пациенток, у которых диагностирована преэклампсия, отличают более низкие уровни плазменного МТ. Суточная динамика его выработки меняется и у беременных, работающих в ночное время [22, 41]. Интересно, что, по данным опытов на низших обезьянах, естественные антагонистические отношения между МТ и овариальными стероидами в ходе гестации сменяются агонистическими, чтобы вновь приобрести исходный вид после родов [9].

Свидетельством прямого вовлечения эпифиза в процесс гестации служат и результаты морфологического изучения ткани железы. У животных различных видов беременность сопровождает увеличение размеров цитоплазматических органелл, а по гистохимическим наблюдениям, и повышение активности синтезирующих МТ ферментов (G. Lew, 1987). Это служит дополнительным аргументом в пользу мобилизации эпифиза у беременных женщин, физиологический смысл которой, на наш взгляд, раскрывают приводимые далее факты.

У женщин с искусственным оплодотворением, предварительно получивших МТ (ежедневно по 3 мг в течение 3 мес), установлено значимо более высокое число зрелых овоцитов и оплодотворенных клеток по сравнению с таковым в контрольной группе [5, 37]. В опытах in vitro непосредственное добавление низких концентраций МТ к культуре овариальных фолликулов мышей также позитивно влияло на их созревание. Напротив, удаление эпифиза у крыс затрудняло имплантацию эмбрионов с одновременным нарушением эндометриальной морфологии. На фоне же эпифизэктомии длительные инъекции животным МТ способствовали обратно направленным сдвигам [4, 10]. Влияние на фолликулогенез, очевидно, реализуется через имеющиеся в яичниках МТ-рецепторы (типа МТ1а), которые образуются вслед за формированием аналогичных рецепторов в гипофизе [17].

Наряду со стимуляцией овогенеза у МТ найдена способность модулировать сократительную функцию миометрия. В маточной мускулатуре как небеременных, так и беременных женщин выявлена высокая плотность мест связывания меченого йодом МТ, а также экспрессия мРНК обоих типов (1 и 2) МТ-рецепторов [36]. Судя по наблюдениям за культурой изолированных миоцитов, эффекты МТ осуществляются при участии цАМФ, и чувствительность клеток зависит от репродуктивного и эндокринного статуса донора. Среди прочего играет роль взаимодействие МТ с половыми гормонами и окситоцином. Эстрадиол и прогестерон отчетливо модулируют чувствительность МТ-рецепторов у крыс, тогда как овариэктомия почти на 70% снижает связывание меченого МТ в миометрии [42]. Для МТ свойственно также потенцирующее влияние на проконтрактильную активность окситоцина. Это свойство, установленное на изолированных клетках миометрия человека, осуществляется через активацию протеинкиназы С и может быть частично ответственно за повышение сократимости мускулатуры матки в поздние сроки беременности [32]. Изложенные факты позволяют приписывать МТ роль эндокринного сигнала, координирующего деятельность сократительных элементов миометрия, и тем самым непосредственно заинтересованного в подготовке будущего родового акта.

Перечисленными эффектами не ограничивается участие эпифиза и его гормона в процессе беременности. Ее нормальное течение зависит и от эпифизарного контроля плацентарных процессов. При этом, с одной стороны, МТ влияет на функцию плаценты, а с другой - сама плацента по принципу обратной связи может менять функциональное состояние эпифиза матери.

Как свидетельствуют результаты изучения культуры трофобластов человека, они способны экспрессировать мембранные МТ-рецепторы основных типов (МТ1 и МТ2). Мало того, в гомогенатах плаценты уже I триместра беременности содержатся 2 ключевых фермента синтеза МТ из серотонина - N-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза [13, 16]. Тем самым плацента не просто обладает чувствительностью к гуморальному МТ, но и сама участвует в его продукции.

Плацентарный МТ, вероятно, подобно типичной паракринно-аутокринной молекуле, контролирует развитие детского места, в том числе регулируя образование хорионического гонадотропина и питание плода, коль скоро МТ-рецепторы обнаружены на мембранах эндотелиальных клеток, окружающих фетальные капилляры у человека [29]. Интересно, что экспрессия мРНК одного из подтипов МТ-рецепторов (МТ1а) в плаценте крыс демонстрирует четкие колебания в течение суток, а также на протяжении всего периода беременности, и эти флюктуации коррелируют с ритмом экспрессии мРНК пролактина [18]. Другой важной функцией МТ плаценты надо признать защиту плода от окислительного стресса, которая подробнее рассматривается в дальнейшем.

Известно, что разного рода ишемические явления в матке, преэклампсия сопровождаются активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), повышенным образованием свободных радикалов. Между тем в соответствии с закрепившейся за эпифизарным гормоном репутацией мощного антиоксиданта [28] как локальный (собственно плацентарный), так и гуморальный, МТ эффективно увеличивают в хорионе человека активность антиоксидантных ферментов (каталазы, глутатионпероксидазы). В митохондриях, выделенных из культуры клеток плаценты, под его действием отмечается зависимое от концентрации торможение липидной пероксидации [20, 25]. Аналогичным образом в плаценте крыс, подвергнутой ишемии-реперфузии, которая провоцирует усиление окислительного стресса, предварительное введение in vivo МТ сопровождалось восстановлением экспрессии супероксиддисмутазы и каталазы, более заметным ростом плодов по сравнению с таковым у контрольных животных [28].

Исходя из представленных фактов, можно констатировать протективное значение местного и гуморального МТ для функционирования нормальной беременности среди других воздействий и через оптимизацию деятельности плаценты.

Как уже отмечалось, на протяжении беременности концентрация плазменного МТ имеет тенденцию к нарастанию в поздние сроки с резким падением вскоре после родов. Но этого не наблюдали у крыс, подвергнутых тотальной фетэктомии. В случае удаления плодов без экстракции плаценты гуморальный МТ у таких самок продолжал сохраняться на достаточно высоком уровне, по-прежнему обеспечивая системные эффекты гормона [33].

Эпифиз не только участвует в поддержании развития беременности, но в первую очередь посредством МТ, условно говоря, несет ответственность за здоровье будущего ребенка. Разумеется, в обеих ситуациях эпифиз функционирует в комплексе с другими эндо- и экзогенными факторами, к тому же эта функция всегда носит модулирующий характер, что свойственно большинству биологических эффектов естественного гормона и действию его лекарственных препаратов [2].

За последние годы представлено значительное количество преимущественно экспериментальных доказательств непосредственного участия МТ матери в регуляции жизнедеятельности плода и тех негативных последствий для него, которые сопровождают дисфункцию эпифиза. В качестве активного секреторного органа собственный эпифиз начинает функционировать лишь в постнатальный период развития ребенка. До того времени, если не считать плацентарного МТ, состояние его организма в значительной мере определяется эпифизарным гормоном материнского происхождения, который в силу хорошей липоидотропности и диффузионной активности легко распределяется в тканях плода [34]. Такая зависимость, хоть и в меньшей степени, сохраняется и на протяжении грудного вскармливания. С физиологической точки зрения, сегодня наиболее полно обосновано вовлечение эпифиза женщины в формирование фетальных биологических ритмов и защиту плода от окислительного стресса. По современным представлениям, основное функциональное назначение шишковидной железы сводится к обеспечению четких колебаний большинства физиологических процессов, что позволяет сложно организованным живым системам среди прочего успешно адаптироваться к изменениям внешней освещенности. И подготовка будущего ребенка к встрече с этим нестационарным, колеблющимся миром, несомненно, служит важнейшей миссией женского эпифиза. Она реализуется посредством материнского МТ и состоит прежде всего в становлении у плода суточного (циркадианного) периодизма основных функций.

При нормальной беременности циркадианный ритм жизнедеятельности плодов человека и животных в большинстве случаев оказывается хорошо синхронизирован с режимом питания и подвижности матери на протяжении суток. Содержание питательных веществ в материнской крови среди внешних условий для потомства, безусловно, имеет ведущее значение в качестве ритморганизующего фактора. Однако свой существенный вклад в это вносит и МТ, выступая в качестве переносчика фотопериодической информации. Действительно, как показано в опытах на крысах, удаление эпифиза на 7-й день беременности или блокирующая выработку МТ экстирпация верхнего шейного ганглия расстраивали формирующийся было околосуточный ритм активности плодов. Если же эпифизэктомированные самки предварительно получали инъекции экзогенного МТ, указанные нарушения не развивались [8, 12]. Точно так же длительное пребывание на свету беременных низших обезьян, нарушающее синтез у них МТ, дезорганизовало циркадианную ритмику их потомства [31].

Организатором, или пейсмекером, суточного периодизма, как отмечалось, у млекопитающих служат супрахиазмальные ядра гипоталамуса. Они, с одной стороны, участвуют в передаче к эпифизу фотопериодической информации, а с другой - сами подвергаются его обратному тормозному контролю посредством МТ через заложенные здесь МТ-рецепторы [3]. По некоторым оценкам, у плодов человека данные гипоталамические ядра формируются уже в ранние сроки беременности и на первых порах подчиняются циркадианным сигналам женского организма. Поэтому неблагоприятные воздействия на их функцию у матерей, подобные стрессу или лекарственной терапии, которые обусловливают первичную дизритмию, могут быть в дальнейшем источником задержки эмбрионального развития и перинатальной патологии [15]. К таким же последствиям, очевидно, ведет снижение плотности МТ-рецепторов на нейронах ядер - ритмоводителей плодов животных в результате удаления материнского эпифиза [21].

Современные хронобиологические исследования позволяют ответить на вопрос, каким образом циркадианные колебания уровня МТ в организме матери обеспечивают через посредство супрахиазмальных ядер контроль над ритмами в жизнедеятельности плода. Как установлено сравнительно недавно, объединение супрахиазмальных нейронов в единый ритморганизующий ансамбль, их последующее временное взаимодействие с эпифизом и периферическими, в частности, фетальными органами и тканями зависят от существования в разных клеточных элементах так называемых часовых генов. Отношения между часовыми генами Bmal-1, Clock, Per 1-2 и Cry 1-2 и их пептидами, базирующиеся на принципе замкнутых петель, ответственны за циркадианные осцилляции почти всех функций живой клетки [14]. Такие гены идентифицированы уже в первые месяцы беременности в супрахиазмальных ядрах, эпифизе, а также других эндокринных железах, в частности, уже на стадии развития эмбриона приматов. Есть основания полагать, что флюктуации уровня материнского МТ могут выступать в роли фактора, синхронизующего и одновременно запускающего их циркадианную ритмичность, путем вмешательства в экспрессию подобных часовых генов различными органами плода [35, 36].

Рассматривая влияние материнского эпифиза на временнýю организацию нейроэндокринных функций, нельзя также сбрасывать со счетов непосредственное вовлечение МТ в формирование ритмики размножения в разные сезоны года. Судя по результатам опытов на крысах, эпифизэктомия у матерей нарушает у потомства нормальный ритм выработки гонадотропных (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего) гормонов, а также пролактина, которые участвуют в процессах сезонной репродукции животных данного вида. Аналогичная закономерность показана и в отношении флюктуаций уровня нейрокинина А и субстанции Р во фронтальной коре крысят, полученных от самок, лишенных эпифиза. С помощью последующего введения МТ обычно удавалось восстановить утраченную сезонную ритмичность [11, 38].

Другая важная роль эпифиза матери, безусловно, сводится к защите потомства от внутриутробного окислительного стресса и предупреждению таким путем послеродовой патологии новорожденных. В настоящее время окислительный стресс на клеточном уровне признается в качестве распространенного источника самых разных заболеваний взрослеющего и взрослого организма, включая всевозможные поражения головного мозга, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и т.д. При этом следует учитывать, что плоды и новорожденные более чувствительны к стрессорному воздействию, чем животные в более поздние периоды жизни.

Между тем эпифизарный МТ рассматривают в качестве одного из мощных естественных антиоксидантов, и такого рода протективная миссия гормона носит комплексный характер. Если оценивать ситуацию вкратце, то нужно отметить, что в ее основе лежит способность молекулы МТ внерецепторным путем нейтрализовать (служить «ловушкой») высокотоксичные свободные радикалы кислорода и азота. Вместе с тем через включение МТ-рецепторов возможна стимуляция антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и др.) с одновременным ингибированием прооксидантных, а за счет стабилизации мембран митохондрий и повышение энергетического потенциала клеток [28].

Протективная роль МТ показана в самых различных ситуациях, связанных с экспериментальным моделированием внутриутробного окислительного стресса. Подобного рода гормональная защита направлена на сохранение жизнедеятельности как головного мозга, так и внутренних органов плодов. В самом деле, повторное (на протяжении нескольких дней) введение МТ в довольно широком диапазоне доз (0,1-10 мг/кг) в последние сроки беременности самкам грызунов предупреждает развитие морфологических нарушений в мозговой ткани плодов, спровоцированных окислительным стрессом разного происхождения, а также поведенческих нарушений в послеродовом периоде. Одна из причин профилактики с помощью МТ грубых расстройств поведения у новорожденных может заключаться в гормональной защите от повреждения у плодов ткани гиппокампа. В указанных случаях острый гипоксический стресс воспроизводился путем пережатия маточных артерий, ишемией-реперфузией, гипергомоцистеинемией, инъекцией животным значительных количеств фенилаланина [6, 19, 39, 40].

При хронической гипоксии, которой подвергали беременных крыс с помощью больших доз никотина либо противосудорожного препарата дифенина, в фетальных органах (печень, сердце) также отмечались повышение уровня свободных радикалов и одновременное падение активности антиоксидантных ферментов. К тем же последствиям в сочетании с усилением апоптоза у самок приводил и искусственный холестаз, обусловленный лигированием желчного протока. Подобные патохимические сдвиги во внутренних органах плодов были выражены гораздо слабее, если животные на протяжении всей беременности регулярно получали МТ. Отсутствовала и гибель новорожденных животных в первые дни после родов [7, 23, 27].

Экспериментальные данные о защитном влиянии МТ на внутриутробное развитие потомства совпадают с результатами, полученными на человеке. Судя по наблюдениям за роженицами, гормон, очевидно, способен предупреждать асфиксию как за счет прямого антиоксидантного действия на ткани плода, так и путем контроля над его кровоснабжением. В частности, однократное применение женщинами внутрь МТ (3 мг) за 2 ч до кесарева сечения существенно ограничивало асфиксические проявления у новорожденных. С другой стороны, предварительное введение беременным гормонального препарата снижало интенсивность реакций ПОЛ в крови, получаемой из пупочной артерии, и устраняло ее вазоконстрикцию in vitro [24, 26].

Таким образом, крошечная мозговая железа эпифиз, которая привлекла к себе внимание мировой науки только в середине минувшего века, как оказалось, способна участвовать в контроле над рядом физиологически важных функций организма. Среди прочего весьма существенным представляется интегративное положение эпифиза в системе нейроэндокринной регуляции. Секреторные элементы железы продуцируют биологически активные соединения, среди которых ведущую роль играет основной гормон МТ. Вырабатываемый только в темноте, он вызывает разнообразные функциональные сдвиги преимущественно за счет активации специфических рецепторов, выявленных практически во всех органах и тканях. В том числе эпифизарный МТ оказывается чрезвычайно важным для деятельности женской репродуктивной системы и, в частности, нормального течения беременности. Согласно результатам многочисленных наблюдений, сделанных при обследовании людей и экспериментальных животных, посредством своего основного гормона материнский эпифиз «вмешивается» в процессы овогенеза, модулирует сократительную активность мускулатуры беременной матки, активно влияет на функцию плаценты. От полноценной выработки МТ железой зависит также здоровье будущего ребенка, поскольку в качестве естественного адаптогена МТ оказывает отчетливое влияние на формирование временно`й системы плода и участвует в его защите от повреждения, в том числе, окислительным стрессом.

Накопленные к настоящему времени факты позволяют, на наш взгляд, ставить вопрос о целесообразности глубокого изучения в клинических условиях препаратов МТ с целью последующего внедрения их в акушерскую практику. Как представляется, при наличии убедительных доказательств он вполне может быть востребован для обеспечения нормальной беременности на всех, особенно заключительных этапах и коррекции здоровья будущего ребенка. К тому же в исследованиях на взрослом человеке при лечении различных нейропсихических и соматических расстройств в настоящее время уже убедительно доказаны его низкая токсичность и высокая безопасность.