В настоящее время каждая четвертая-пятая женщина в мире больна миомой матки и 80% женщин в возрасте 30-40 лет подвержены риску данного заболевания. По данным разных источников и повседневных клинических наблюдений, миома матки развивается у 20-77% женщин. Чаще всего миома матки выявляется у женщин в возрасте старше 35 лет, на возраст 35-55 лет приходится до 90% общего числа заболеваний, и редко миома матки встречается у женщин моложе 20 и старше 70 лет. Число оперированных по поводу миомы матки в различных гинекологических стационарах варьирует от 41 до 74% [6]. По данным зарубежных авторов [1], средняя распространенность миомы матки составляет около 30%.
В последние годы отмечается рост частоты обнаружения миомы матки у девственниц и женщин молодого возраста, что, по-видимому, в значительной мере связано с внедрением новых, более совершенных методов диагностики и большей их доступностью [17]. Причины возникновения миомы матки до сих пор являются предметом дискуссии.
Наличие миомы матки приводит к тому, что нарушаются многие функции репродуктивной системы. Миома матки является частой причиной бесплодия (как первичного, так и вторичного), вызывает болевой синдром, нарушения функции соседних органов, анемию как следствие кровотечения, осложнения беременности, родов и послеродового периода, что в совокупности приводит к временной, а нередко и длительной потери трудоспособности [5, 22-24].
Триггерными факторами в развитии миомы матки являются травматическое, инфекционное, химическое, механическое воздействие, воспаление и эндометриоз, которые могут рассматриваться как звенья одного процесса.
Е.М. Вихляева и соавт. (1997) выделяют следующие факторы риска, способствующие возникновению миомы матки: позднее менархе, обильные менструации, высокую частоту медицинских абортов, наличие экстрагенитальной патологии (особенно сердечно-сосудистой) и гинекологических заболеваний. В источниках литературы приводятся следующие данные о сочетании миомы матки с экстрагенитальными заболеваниями: с ожирением - в 64% наблюдений, с заболеваниями сердечно-сосудистой системы - у 60% больных, с нарушениями желудочно-кишечно-печеночного комплекса - у 40%, с гипертонической болезнью - у 19%, с неврозами и неврозоподобными состояниями - у 11%, с эндокринопатиями - у 4,5%. Исследования, проведенные B. Kamioski и соавт. (1993), показывают, что избыточная масса тела в сочетании с низкой физической активностью и высокой частотой стрессов относятся к факторам, способствующим развитию данного заболевания [16].
Палитра экзогенных и эндогенных факторов этиологии и патогенеза миомы матки многообразна. Несомненно, надо учитывать и индивидуальную наследственную предрасположенность к развитию миомы матки, которая широко варьирует. Изучены десятки генотипов, полиморфизм которых сопряжен со степенью риска развития миомы матки [8, 20].
Почти в каждой работе [24], посвященной изучению миомы матки, отмечается роль наследственных факторов в развитии данного заболевания. Известно, что у близких родственниц миома встречается 2-3 раза чаще, чем в популяции [2].
В клетках доброкачественных миом матки выявляются следующие хромосомные аномалии: деления длинного плеча 7-й хромосомы с дефектом между 7q21 и 7q36; транслокация t(12;14) (ql5;q23-24); перестановка 6р21; трисомия 12-й хромосомы; перестановка 10q22; перестановка 13q21-22; деления 3q.
Описанные хромосомные аберрации, встречающиеся в лейомиомах, располагаются в различных областях генома, где расположены гены, вероятно, участвующие в патогенезе данного образования. По мнению зарубежных авторов, гены, расположенные в локусах 12q и 14q, могут играть важную роль в патогенезе миом. В связи с тем что только 40% лейомиом имеют хромосомные аберрации, в остальных 60% генетические нарушения тоже должны присутствовать, но характер их пока не уточнен (C. Stern и соавт., 1992).
Помимо этого, среди миом с нарушенным кариотипом встречаются миомы, имеющие мозаичный тип нарушений, и, что интересно, миомы с мозаичным кариотипом тоже являются моноклональными. Подобные находки заставили исследователей прийти к заключению, что цитогенетические аберрации могут быть вторичными, а клональный рост лейомиомы может начинаться до появления хромосомных аберраций (M. Rein и соавт., 1998).
Известно, что различные хромосомные нарушения реализуют разные патологические механизмы. Исходя из этого можно заключить, что, вероятно, рост и развитие миоматозного узла может протекать различными путями [15].
Различия в характере мутаций доброкачественных миом и лейомиосарком позволяют предположить, что развитие узла изначально идет по одному из двух гистологических путей, и этот принцип можно применить для ранней диагностики и прогнозирования роста опухоли (S. Cramer, A. Pate, 1992).
Миома матки представляет собой неоднородную доброкачественную опухоль, которая различается размерами, локализацией, темпами роста, соотношением паренхимы и стромы (фиброма, лейомиома, фибромиома), морфогистогенезом и клиническими проявлениями (симптомная, бессимптомная). Согласно международной классификации и данным отечественных авторов, миомы матки подразделяются на простые, пролиферирующие, предсаркоматозные и редкие варианты (перитонеальный лейомиоматоз, эпителиоидные, внутрисосудистые).
Несмотря на значительное количество работ, посвященных изучению преморбидного фона, патогенеза, диагностике и лечению миомы матки, многие вопросы остаются неуточненными, трактовка полученных результатов неоднозначной и противоречивой. Вероятно, это можно объяснить тем, что не принимается во внимание характер существующей опухоли, который может быть как простым, так и пролиферирующим. Согласно патоморфологическому определению, к структурам под общим названием «миома» относят опухолеподобные доброкачественные образования, которые являются весьма разнообразными по характеру морфологического строения, патогенетическим особенностям развития и биологическим особенностям роста [10].
Еще в 1979 г. И.А. Яковлева и Б.Г. Кукутэ, проведя анализ пролиферативной активности миоцитов в миоматозных узлах, выявили, что в большинстве миоматозных узлов (они составляют около 75% от всех случаев) строма преобладает над паренхимой, а митотическая активность миоцитов практически ровна 0 (митозы отсутствуют), зато в других узлах миомы (их около 25%) миогенные элементы более многочисленные, но не атипичные, и митотическая активность повышена.
По мнению авторов [6], именно вторая группа миом чаще клинически проявляет себя симптомом быстрого и множественного роста, что позволило выделить два клинико-морфологических варианта: простую и пролиферирующую миому матки. В своих работах И.С. Сидорова и соавт. [13, 14] подтвердили целесообразность выделения этих двух клинико-морфологических вариантов и выработали клинико-морфологические критерии их диагностики (очаги неоваскуляризации с низкорезистентным и высокоскоростным кровотоком, выявленные методом цветового допплеровского картирования в узлах пролиферирующей миомы, и повышение пролиферативной активности миоцитов при иммуноморфологическом и плоидометрическом исследовании этих же узлов, в отличие от узлов простой миомы) [9].
По данным ряда клинико-морфологических исследований, простая миома матки является доброкачественной, неактивной, медленно растущей опухолью с преобладанием соединительнотканных элементов, фенотипической трансформацией миоцитов и снижением кровотока в миометрии и миоматозных узлах. Пролиферирующая миома матки является доброкачественной, активной, множественной, быстрорастущей опухолью с повышенным пролиферативным потенциалом и часто сопровождается пролиферативными процессами в эндометрии, опухолевидными образованиями, доброкачественными и злокачественными опухолями яичников [3]. По мнению С.А. Левакова [9], пролиферирующие миомы матки встречаются у каждой четвертой больной. Миогенные элементы в пролиферирующих миомах не атипичны, но более многочисленны, чем в миомах без признаков пролиферации. В простых миомах митозы практически отсутствуют, а в пролиферирующих митотическая активность повышена. Исследователи считают, что выделение двух форм миомы матки по особенностям гистогенеза имеет большое практическое значение, особенно при выборе врачебной тактики (S. Cramer, A. Patel, 1992).
Морфологическому изучению миомы матки как самой распространенной доброкачественной опухоли женской половой системы посвящено большое количество исследований [16, 22]. Предполагают, что при миоме первично трансформированная мутантная клетка передает свои свойства только своим потомкам (своему «клону»); у других клеток, не принадлежащих к этому «клону», процесс дифференцировки не нарушен [18].
По данным S. Fujii (1992) развитие систем гладких мышечных клеток (ГМК) мезодермального происхождения (мюллеров проток) в течение внутриутробного периода происходит до 30 нед. Недифференцированные клетки, которые затем пролиферируют и дифференцируются в ГМК матки, в течение длительного периода внутриутробного развития могут подвергаться воздействию многочисленных факторов, поступающих из организма матери (тропных гормонов, половых стероидов, факторов роста), и окружающей среды. Малодифференцированные клетки, подвергшиеся воздействию внешних факторов в течение внутриутробного развития, становятся предшественниками миом. Клетки-предшественники сохраняются в миометрии и начинают расти после менархе. Их рост продолжается в течение многих лет на фоне выраженной активности яичников под действием как эстрогенов, так и прогестерона (E. Vikhlayeava и соавт., 1995). В то же время в результате некоторых исследований установлено, что образование зачатка миоматозного узла может происходить из трансформированных ГМК миометрия и мышечной оболочки сосудов матки [16].
В соответствии с особенностями структурных компонентов и характеристиками тканевого обмена выделяют три последовательные стадии морфогенеза миомы матки:
- образование активной зоны роста (зачатка) в миометрии с активированным клеточным метаболизмом;
- рост опухоли без признаков дифференцировки;
- рост опухоли с дифференцировкой и созреванием [18].
Основу узла миомы составляют пучки ГМК, расположенных хаотично, отделяющихся от каркаса контактного миометрия сосудисто-соединительнотканной капсулой. Внутренняя поверхность капсулы большого узла или микроскопических узелков состоит из прослойки разрыхленной соединительной ткани, содержащей скопления клеток, которые расположены вокруг тонкостенных сосудов (зона роста). В таких тканевых участках в тонкостенном сосуде с сохранением эндотелиальной выстилки исчезает мышечный, адвентициальный и периадвентициальный слой, заполняясь клеточными скоплениями, которые по своим морфологическим характеристикам можно отнести к миобластам или эпителиоидным клеткам. Подобные клеточные скопления характерны для зоны трансформации стволовых клеток в ГМК.
По мере увеличения объема недифференцированных ГМК происходит облитерация просвета части сосуда, в котором образовался этот пролиферат. Наряду с трансформацией стволовых клеток в миоциты в зоне роста можно наблюдать и фигуры митотического деления. Нарастание биомассы незрелых ГМК в этом пролиферате обычно продолжается до достижения его объема с диаметром сферы 2-3,5 мм. К этому моменту клетки, оказавшиеся на периферии пролиферата, кажутся уже более зрелыми, начинают продуцировать коллаген и вступают в кооперированную связь между собой. В это же время наблюдается процесс образования первичных пучков ГМК, после завершения которого начинаются их выраженная гипертрофия и образование сосудисто-соединительнотканной капсулы опухоли.
Формирование зачатка роста узла миомы заканчивается процессом капиллярообразования. Растущий узел имеет материнский сосуд и анастомозирующую с ним поверхностную сеть капилляров собственной капсулы зачатка. Материнский сосуд зачатка опухоли превращается в два основных артериальных питающих ствола опухоли (в его основании), которые анастомозируют как с погружающимися вглубь опухоли сосудами собственной капсулы материнского зачатка, так и с новообразующейся сосудистой сетью новых поколений зон роста собственной капсулы.
Образование «дочерней» зоны роста на поверхности зачатка миомы сопровождается погружением части сосудов в толщу узелка. На периферии узлов миомы размером всего 1-1,5 см обнаруживается возникновение новых «дочерних» зон роста и их слияние с формированием «поясов роста» в капсуле опухоли. Мигрирующие в ткань материнского миоматозного узла в результате постоянного возникновения все новых поколений зон роста созревающие зачатки миомы превращаются в стромально-паренхиматозный компонент опухоли, в котором по мере увеличения его массы начинают происходить регрессивные процессы - гиалиноз стромы, атрофия мышечных волокон, облитерация сосудов и другие, характерные для зрелой опухоли, изменения.
Каждый погружаемый сосуд «дочерней» зоны роста теряет мышечную, адвентициальную оболочки и соединительную ткань периадвентициального пространства и превращается в особый вид сосудов, нигде больше не встречающийся в человеческом организме. Установлено, что в миометрии миоматозно измененной матки в зонах, в которых происходит очаговая пролиферация миогенных элементов, выявляются грубые повреждения стенки сосудов, приводящие к их дегерметизации. Сосуды миомы матки отличаются от нормальных. Они приобретают синусоидный характер, лишены мышечной оболочки, имеют низкорезистентный кровоток.
Изучение взаимосвязей пространственной «организованности» и размеров узелков лейомиомы позволило уточнить, что фаза активного роста узелков является непродолжительной. Новообразование мышечных клеток на начальных этапах морфогенеза лейомиомы идет с формированием вихревых завитков «глобул». Количество «глобул», возникающих в период активного роста, определяет конечные размеры лейомиомы. Увеличение числа «глобул» завершается формированием капсулы вокруг узелка. По мере созревания в сферических завитках узелков повышается степень зрелости мышечных клеток, увеличивается количество стромы. В последующем узелки лейомиомы подвергаются склерозу и гиалинозу.
Полученные результаты показывают, что клинически значимые, крупные узлы лейомиомы матки могут возникать двумя основными способами: либо быстро, когда одновременно формируется много сферических завитков («глобул»), либо постепенно, ступенчато, когда на «старый» узелок наслаиваются новые «глобулы».
Основной причиной, ведущей к увеличению объема комплекса матка-опухоль при миоме матки, является процесс выраженной пролиферации миоцитов как миомы, так и миометрия [6].
Возможно, что определенную роль в развитии заболевания играет нарушение нервно-мышечной регуляции миоматозных узлов. Г.А. Савицкий и соавт. (1986), проведя исследования узлов миом матки с помощью выявления холинэстераз контактно-микроскопическим и флюоресцентным методами, установили, что в миоматозных узлах не обнаруживаются холин- и адренергические нервные структуры. Это дало авторам основание утверждать, что узел миомы матки является абсолютно денервированным образованием (В.В. Серов и соавт., 1973).
Актуальным и перспективным представляется изучение роли иммунных механизмов в патогенезе быстрого темпа роста опухоли.
Иммунная система контролирует процессы регенерации, дифференцирования и роста тканей (в частности, миометрия). В организме имеется строгий иммунологический контроль над двумя основными процессами жизнедеятельности клеток: пролиферацией и апоптозом.
Основными регулирующими системами пролиферации и апоптоза являются эндокринная и иммунная, связь между которыми доказана. Эстрогены подавляют реакцию Т-лимфоцитов на действие фитогемагглютинина, снижают активность естественных киллеров. Доказано угнетающее действие эстрадиола на синтез Т-хелперов и продукцию иммуноглобулинов класса М. Уменьшая активность естественных киллеров, содержание Т-хелперов, эстрогены способствуют снижению эффективности противоопухолевой защиты организма, обусловливая тем самым прогрессивный рост опухоли. Доказано нарушение иммунного баланса у больных миомой матки в сторону повышения количества Т-супрессоров, что свидетельствует об угнетении клеточного иммунитета и ослаблении контроля над процессом пролиферации клеток [6].
Особая роль в механизмах опухолевого роста отводится процессам апоптоза. Рост опухоли складывается из динамического баланса между пролиферацией и гибелью клеток. Таким образом, рост может быть связан как с избыточной пролиферацией, так и с низким индексом гибели клеток. Сравнительно недавно были получены данные о том, что клетка способна получать сигналы как к делению, так и к смерти, запуская каскад сложных процессов, приводящих к конденсации хроматина, изменению проницаемости мембраны, сморщиванию и в итоге - к фрагментации клетки с образованием окруженных мембраной, так называемых апоптозных телец. Этот процесс называется апоптозом, т.е. запрограммированной гибелью клеток [15].
В настоящее время выявлен целый ряд генов, вовлеченных в процессы апоптоза на различных стадиях. Принадлежащие к семейству bcl-2 белки контролируют конечные этапы биологических реакций, приводящих к апоптозу. На основании направленности действия они могут быть разделены на ингибиторы и активаторы апоптоза [4].
Белок bcl играет ключевую роль в регуляции апоптоза, а белок bax - скорость апоптоза. В миоматозных узлах отмечается более высокое содержание протоонкогена bcl-2, являющегося одним из основных ингибиторов апоптоза (Н. Matsuo и соавт., 1997). Повышение экспрессии bс1-2 в клетке изменяет нормальный ход апоптоза и тем самым увеличивает длительность жизни данной клетки. Таким образом, bс1-2 играет важную роль в росте опухоли, выступая как один из регуляторов баланса между пролиферацией и гибелью клеток. Поэтому анализ экспрессии этого протоонкогена и зависимость его экспрессии от различных факторов в любом новообразовании являются важной патофизиологической характеристикой.
В секреторную фазу менструального цикла экспрессируется значительно большее количество bcl-2, чем в пролиферативную.
Одновременно в лейомиоме наблюдается также повышенная экспрессия антигена Ki-67, отвечающего за клеточную пролиферацию, по сравнению с нормальным миометрием во всех фазах менструального цикла. При этом индекс пролиферации и в лейомиоме, и в неизмененном миометрии выше в секреторную фазу менструального цикла.
Отмечена также важная роль в этих процессах гена р-53, который защищает организм от мутантных клеток, способных к злокачественной трансформации. Мутация гена р-53 позволяет клеткам с поврежденной ДНК сохранять митотическую активность, что приводит к развитию опухоли [6].
Незавершенность апоптоза объясняет различные размеры и разную степень зрелости узлов в пределах одной матки, возможность регресса узлов, доброкачественный характер опухоли, неинвазивный и медленный рост (если не возникает отек за счет сдавления или воспаления), а также вероятность рецидивов [15].
Таким образом, в возникновении и развитии миомы матки не существует единой причины. В этом процессе участвует множество разнообразных факторов, что и объясняет столь частое ее распространение и разнородность самой опухоли как по морфогистохимическим особенностям, расположению, количеству узлов и характеру их роста, так и по клиническим проявлениям (S. de Vos и соавт., 1994).
Увеличение распространенности лейомиомы после менархе, увеличение размеров лейомиомы во время беременности, а также ее регрессия после менопаузы свидетельствуют о зависимости роста лейомиомы от половых гормонов [16].
Г.А. Савицкий и соавт. (1985) установили, что все ткани матки больных миомой реагируют на колебания уровня половых гормонов в локальном кровотоке изменением концентрации своих рецепторов, в основном таким же образом, как и нормальные ткани. Эстрадиол индуцирует образование сначала своих рецепторов (пик на 6-10-й день цикла), а затем прогестероновых (пик на 11-14-й день цикла). Выявлено также, что содержание эстрадиола и прогестерона в сосудах матки выше, чем в периферической крови (феномен локальной гипергормонемии). Некоторые авторы [6] объясняют увеличение темпа роста опухоли преобладанием эстрогеновых рецепторов в миоме по сравнению с нормальным эндометрием.
В миометрии и эндометрии, окружающих лейомиоматозный узел, существует локальная продукция эстрогенов за счет превращения эстрон-сульфата в эстрон с помощью сульфатазы, а также за счет конверсии андростендиона в эстрадиол ароматазой, последний должен быть переведен в менее активную форму - эстрон и далее в еще менее активную форму - эстрон-сульфат. Однако из-за дефекта фермента 17 (3-гидроксистероиддегидрогеназа, тип II) этого не происходит, т.е. в клетке накапливается активный эстроген - эстрадиол. Эстрадиол, являясь мощным индуктором циклооксигеназы-2, стимулирует накопление простагландина Е2, который в свою очередь стимулирует активность ароматазы. Таким образом, можно предполагать, что локальный синтез эстрогенов в миоматозном узле может поддерживать его рост независимо от яичниковых гормонов, т.е. обеспечивать своего рода автономность роста миоматозного узла [16].
Ряд исследователей считают, что преобладание эстриола приводит к более выраженным изменениям миометрия, о чем свидетельствует появление быстрорастущих лейомиом без нарушений менструального цикла. При повышенном содержании эстрадиола повреждается эндометрий, и клиническая картина характеризуется наибольшими размерами опухоли и кровотечениями [18].
В последние годы пересмотрена концепция преимущественно эстрогенной зависимости роста миомы матки. Результаты биохимических, гистологических и клинических исследований свидетельствуют о том, что не только эстрогены, но и прогестерон, как и рецепторы стероидных гормонов, играют определенную роль в регуляции роста миомы матки [4].
Оба этих гормона являются патогенетическими факторами роста миом, используя противоположные пути. В течение фолликулярной фазы эстрогены усиливают экспрессию генов, которые в норме экспрессируются в миометрии при развитии беременности. По данным Г.А. Савицкого и соавт. (1994), увеличение массы миометрия может происходить как за счет гиперплазии ГМК, которая инициируется как эстрогенами, так и за счет гипертрофии этих клеток. Однако процесс гипертрофии ГМК, аналогичный процессу их гипертрофии во время беременности, может возникать только при сочетанном воздействии сравнительно высоких концентраций эстрадиола и прогестерона. В течение лютеиновой фазы прогестерон повышает митотическую активность миомы, особенно у молодых женщин. Кроме того, по мнению J. Аndersen (1996), прогестерон может воздействовать путем индуцирования продукции факторов роста и их рецепторов [цит. по 16].
Прогестерон оказывает двойное действие на рост миомы:
- блокирует влияние эстрогенов посредством угнетения экспрессии их рецепторов;
- действует непосредственно через прогестероновые рецепторы.
Содержание эстрогеновых рецепторов в миоме и нормальном миометрии не имеет существенных различий, но содержание прогестероновых рецепторов в миоме выше, чем в обычном миометрии. В миометрии в равных количествах экспрессируются рецепторы прогестерона А- и В-типов. Прогестерон связывается преимущественно с рецептором В-типа. А-тип в свою очередь ингибирует экспрессию В-типа. Раздельный анализ уровня А- и В-рецепторов к прогестерону показал, что уровень рецепторов обоих типов значительно выше в миоматозных узлах, чем в миометрии. В 40% случаев на поверхности миоматозных узлов избыточно экспрессируется рецептором В-типа [18].
Еще одним доказательством роли прогестерона в патогенезе миомы матки является уменьшение размера лейомиомы на фоне применения препарата, оказывающего антипрогестагеновый эффект (мифепристон) [19]. По данным S. Fujii (1992), иммуногистохимические исследования выявили при этом значительное уменьшение количества рецепторов прогестерона в лейомиоме, в то время как уровень рецепторов эстрогенов не изменялся, что позволяет предположить регрессию миоматозного узла посредством прямого антипрогестеронового действия.
На основании проведенных исследований обнаружено, что все ткани матки у женщин, страдающих миомой матки, реагируют на колебания уровня половых гормонов изменением концентрации своих рецепторов; эстрадиол индуцирует образование сначала своих рецепторов, а подъем уровня прогестерона в крови приводит к снижению и эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Отмечено, что величина индукции рецепторов в миометрии значительно меньше, чем в эндометрии. Авторы полагают, что это связано с тем, что эндометрий гораздо сильнее, чем миометрий, реагирует на гормональные влияния изменением своей массы. По особенностям концентрации рецепторов эстрадиола и прогестерона и их реакции на изменение гормональной стимуляции в течение цикла ткани миомы значительно ближе к эндометрию, чем к миометрию. Это, возможно, обусловливает ее большую, чем у миометрия, потенцию роста при одинаковом уровне гормонемии. Большой интерес представляют исследования локальных нарушений метаболизма тканей при миоме матки. Исследования, проведенные Г.А. Савицким и соавт. (1983, 1985), выявили повышенное содержание эстрадиола и прогестерона в крови, взятой из сосудов миоматозного узла. Авторам удалось установить, что режим локальной гормонемии имеет большое значение в патогенезе роста узла миомы и обязательно сопутствующей этому росту гипертрофии миометрия. Авторы высказали предположение о связи высокой концентрации половых гормонов в сосудистом бассейне матки при физиологической (беременность) или патологической (миома) гипертрофии миометрия. На основании комплексных исследований авторы сформулировали общую теорию роста узлов миомы: уровень локальной эстрадиолемии матки является фактором, воздействующим на гиперплазию стволовых клеток дочерних зон роста миоматозного узла; течение этого процесса и развитие узла связаны с определенным содержанием прогестерона в локальном кровотоке. Темп увеличения функциональной массы узла миомы, как и сама величина абсолютного прироста этой массы, лишь в 0,1% случаев могут быть патогенетически связаны с изменением гистобластических потенций ростковых зон опухоли. В остальных 99,9% случаев быстрое возрастание массы узла миомы обусловлено процессами гипертрофии миоцитов, переобводнением тканей узлов в результате нарушения их кровообращения и только затем усилением процессов пролиферации миогенных элементов в ростковых зонах узла. Высокое содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме выражается в локальном повышении концентрации эстрадиола, прогестерона и стимулирует рост миомы. При этом прогестерон и эстрогены оказывают синергическое действие [16].
Необходимо отметить, что данные литературы о роли половых гормонов в возникновении и развитии миомы матки весьма противоречивы. Однако многочисленные клинико-лабораторные исследования свидетельствуют о том, что половые гормоны являются основным стимулятором роста лейомиомы [6]. С.А. Петракова [12] в своей работе отметила, что содержание рецепторов половых стероидных гормонов в узлах миомы зависит от возраста пациенток, размеров миомы и морфологического строения опухоли и не зависит от количества и локализации миоматозных узлов. Достоверно большее количество рецепторов эстрадиола и прогестерона выявлено у пациенток позднего репродуктивного возраста. В миоматозных узлах больших размеров отмечено высокое содержание рецепторов прогестерона и низкое - рецепторов эстрадиола. Достоверно большее количество рецепторов стероидных гормонов выявлено в миоматозных узлах с повышенной пролиферативной активностью [12].
В последние годы появляется все больше исследований, посвященных пролактину. Исследуя особенности выделения пролактина при миоме матки, Г.А. Паллади и соавт. (1986), Е.М. Вихляева и соавт. (1997), установили, что у больных моложе 40 лет содержание пролактина в плазме находится в пределах нормы здоровых женщин, а у больных старше 40 лет - в значительной мере превышает ее. Установлено, что клетки миомы матки также секретируют пролактин. По данным E. Stewart и соавт. (1996), блокатор прогестероновых рецепторов RU486 подавляет синтез пролактина в миоматозных узлах и в нормальном миометрии. Авторы полагают, что поскольку RU486 вызывает торможение роста миоматозных узлов у определенной группы больных, пролактин наряду с прогестероном может быть одним из факторов роста миоматозных узлов. Однако роль этого гормона в патогенезе миомы матки и его влияние на рост опухоли еще уточняются [16].
Предполагается, что соматотропин (гормон роста) также может играть роль инициатора развития миомы матки. Это подтверждается тем, что у женщин с акромегалией чаще обнаруживают миому матки. Наличие мРНК-рецептора соматотропина в ткани нормального миометрия и миомы подтверждает возможность действия соматотропина непосредственно на миометрий, а не через синтез в печени инсулиноподобного фактора роста [16].
В патогенезе миомы важную роль играет неоангиогенез, который, как правило, активизируется при опухолевом росте [18]. Ангиогенез - это процесс образования новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой системы.Он играет важную роль в развитии, нормальном росте ткани, заживлении ран, репродуктивном цикле у женщин (развитие плаценты и желтого тела, овуляция) и также играет основную роль при различных заболеваниях. Особый интерес сфокусирован на росте опухолей. Именно формирование новой системы кровоснабжения позволяет опухоли расти. Этот процесс, описанный как опухолевый ангиогенез, также является неотъемлемой частью распространения опухолевых клеток и росте метастазов. Процесс неоангиогенеза является необходимым для длительной адаптации тканей в условиях повреждения. Выделяют следующие стадии неоангиогенеза: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; «созревание» эндотелиальных клеток и ремоделирование сосудов. Главным механизмом регуляции процессов неоангиогенеза является высвобождение ангиогенных факторов, источниками которых могут быть эндотелиальные и тучные клетки, макрофаги и др. Под действием ангиогенных факторов происходят активация эндотелиоцитов (преимущественно в посткапиллярных венулах) и миграция их за пределы базальной мембраны с формированием ответвлений основных сосудов. Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов происходит активация пролиферации эндотелиоцитов, которая завершается ремоделированием сосуда, после чего вновь сформированный сосуд приобретает стабильное состояние. Рост новых сосудов детерминирован балансом между его стимуляторами и ингибиторами. При низком значении соотношения стимуляторов образования сосудов к его ингибиторам неоангиогенез блокируется или малоинтенсивен, напротив, при высоких значениях соотношения происходит активный запуск неоангиогенеза. В отличие от обычной, нормальной сосудистой сети, которая быстро созревает и стабилизируется, кровеносные сосуды опухоли имеют структурные и функциональные аномалии. В них нет перицитов - клеток, функционально связанных с сосудистым эндотелием и крайне важных для стабилизации и созревания сосудистых структур. Кроме того, сосудистая сеть опухоли имеет хаотическую организацию, с извитостью и повышенной проницаемостью сосудов, а ее выживание и пролиферация зависят от факторов роста. Эти сосудистые аномалии, которые в большей степени обусловлены избыточной продукцией факторов роста, формируют условия, благоприятные для роста опухоли [17].
В организме человека чрезвычайно важна роль факторов роста. Именно через действие факторов роста происходит гормональная стимуляция роста миоматозных узлов. Факторы роста вместе с гормонами составляют молекулярную основу многих физиологических и патологических процессов: иммунного ответа, опухолевого роста, ангиогенеза. Факторы роста оказывают короткодистанционное, локальное действие и обеспечивают межклеточное взаимодействие, а экстрацеллюлярный матрикс является супрамолекулярным комплексом, который образует внеклеточное окружение, влияющее на дифференцировку, пролиферацию, организацию и прикрепление клеток. Нарушение клеточно-межклеточных взаимодействий первично или вторично связано с продукцией факторов роста, являющихся переносчиками митогенного сигнала. Известно, что фактор роста, высокомитогенный для одного типа клеток, может действовать как ингибитор для другого вида клеток [6].
Факторы роста - полипептиды молекулярной массой 5-50 кДа, объединенные в группу трофических регуляторных субстанций. Подобно гормонам, эти факторы обладают широким спектром биологического действия на многие клетки: стимулируют или ингибируют митогенез, хемотаксис, дифференцировку. В отличие от гормонов, факторы роста, как правило, продуцируются неспециализированными клетками, находящимися во всех тканях, и оказывают эндокринное, паракринное и аутокринное действие. Эндокринные факторы вырабатываются и транспортируются к удаленным клеткам-мишеням через кровоток. Достигая своей «цели», они взаимодействуют со специализированными высокоаффинными рецепторами клеток-мишеней. Паракринные факторы отличаются тем, что распространяются путем диффузии. Рецепторы клеток-мишеней обычно расположены вблизи клеток-продуцентов. Аутокринные факторы оказывают воздействие на клетки, являющиеся непосредственным источником этих факторов. Большинство полипептидных факторов роста действует по паракринному или аутокринному типу [22]. Однако такие отдельные факторы, как инсулиноподобный фактор роста, способны оказывать эндокринное действие [17].
В патогенезе лейомиомы матки ключевую роль играют следующие факторы роста: стимуляторы неоангиогенеза - сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов, ангиогенин, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующие факторы роста α и β, инсулиноподобный фактор роста 1, NO, интерлейкин-8 и такие неспецифические факторы, как матриксные металлопротеиназы (ММРs).
Ингибиторами неоангиогенеза являются эндостатин, растворимые рецепторы VEGF (sVEGFR), тромбоспондин, ангиостатин (фрагмент плазминогена), вазостатин, рестин, ингибиторы ММР (TIMP-1, TIMP-2). Сосудистоэндотелиальный фактор роста (VEGF) признан в настоящее время в качестве одного из важнейших факторов, регулирующих процессы неоваскуляризации при росте опухоли. Рост новых сосудов детерминирован балансом между его стимуляторами (VEGF-A) и ингибиторами (VEGF-R). Предполагается, что блокирование опухолевого роста возможно путем подавления образования и активности факторов роста ангиогенеза или непосредственным воздействием на вновь образованные, незрелые кровеносные сосуды. Процесс неоанги?