Патологические процессы в шейке матки относятся к одним из актуальных вопросов современной гинекологии в связи с тем, что они часто трансформируются в злокачественные заболевания и нередко отмечаются в репродуктивном возрасте [1, 2, 5, 9, 11-14, 16, 17]. Рак шейки матки (РШМ) составляет 16% от общего числа злокачественных опухолей репродуктивных органов женщин и занимает третье место [19]. В Российской Федерации заболеваемость РШМ на 2008 г. составляет 110,2 на 100 000 женщин. Отмечается рост заболеваемости среди женщин моложе 40 лет. В 2008 г. в России зарегистрировано 13 375 новых случаев РШМ, а летальность больных составила 19,4% [19].

Применяемые для диагностики кольпоскопический, цитологический и гистологический методы позволяют диагностировать существующие патологические изменения, поэтому поиск прогностических маркеров, позволяющих определить вероятность злокачественной трансформации на раннем этапе, представляет важное направление исследований при заболеваниях шейки матки [1, 4, 6-8, 10, 15, 18].

Малигнизация нормальных клеток является следствием каскадного накопления в их геноме различных нарушений. В настоящее время насчитывается большое количество молекулярно-генетических событий, характеризующих развитие опухолевого процесса. Один из ведущих маркеров канцерогенеза - микросателлитная нестабильность, приводящая к мутациям в кодирующих и регуляторных областях генов [3].

Подобная нестабильность микросателлитных последовательностей является следствием повышенной частоты возникновения мутаций в геноме, связанной в первую очередь с нарушением системы репарации ДНК. При этом изменение длины микросателлитных последовательностей в результате делеции или вставки нескольких нуклеотидов выражается в появлении в опухолевых клетках дополнительных аллелей микросателлитов, которые отличаются по длине исследуемых повторов от аллелей в нормальных тканях того же пациента [20]. Если в исследуемой опухоли определяется высокий уровень микросателлитной нестабильности, т.е. повреждено больше 30% исследуемых микросателлитов, то опухоль имеет фенотип RER+ (replication error-positive phenotype) и значит в ДНК ее клеток накопились сотни и тысячи мутаций в микросателлитных последовательностях (G. Ionov и соавт., 1993).

Изложенное свидетельствует о целесообразности проведения углубленных комплексных исследований при заболеваниях шейки матки, отражающих современные достижения молекулярной медицины.

Цель настоящего исследования - изучение роли микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки у женщин с миомой матки (ММ), аденомиозом (АМ), гиперплазией эндометрия (ГПЭ) и их сочетанием.

Нами проведен анализ микросателлитной нестабильности 116 геномов при доброкачественных и предраковых состояниях шейки матки по трем микросателлитным маркерам, расположенным в районах хромосом 3р21.3, 5(q11.2-q13.3), 10(q23.2-q23.3) (рис. 1, 2).

Исследованы 49 образцов тканей доброкачественной патологии шейки матки; 32 образца - CIN I, 23 образца - CIN II, 12 образцов - CIN III.

Больные были разделены на следующие группы: 1-ю группу составили 28 (24%) больных с ММ; 2-ю группу - 26 (22%) с АМ; 3-ю группу - 24 (20%) с гиперпластическими процессами в эндометрии (ГПЭ); 4-ю группу - 38 (32%) с сочетанием всех трех заболеваний (ММ, АМ и ГПЭ). Средний возраст пациенток составил 38,5±1,5 года.

Микросателлитная нестабильность при доброкачественных заболеваниях шейки матки не выявлена у больных с изолированной формой патологии тела матки, а в 1 (2,04%) случае обнаружена у пациентки с сочетанием ММ, АМ и ГПЭ (табл. 1).

Микросателлитная нестабильность при CIN I выявлена у 1 (3,1%) больной с ММ, у 1 (3,1%) пациентки с АМ, у 1 (3,1%) женщины с ГПЭ, а также у 4 (12,5%) с сочетанной патологией матки (см. табл. 1).

Микросателлитная нестабильность при CIN II выявлена у 1 (4,3%) больной с ММ, у 1 (4,3%) с АМ, у 1 (4,3%) с ГПЭ, а также у 5 (21,7%) с сочетанной патологией матки.

Микросателлитная нестабильность при CIN III выявлена у 2 (16,7%) больных с ММ, у 1 (8,3%) с АМ, у 1 (8,3%) с ГПЭ, а также у 7 (58,3%) с сочетанной патологией матки.

У больных 1-й группы (ММ) микросателлитная нестабильность при доброкачественных заболеваниях шейки матки и CIN I и CIN II не встречалась, а при CIN III выявлена у 1 (3,6%) больной (табл. 2).

У больных 2-й группы (аденомиоз) микросателлитная нестабильность при доброкачественных заболеваниях шейки матки и CIN I и CIN II не встречалась, а при CIN III также выявлена у 1 (3,8%) больной (табл. 3).

У пациенток 3-й группы с ГПЭ микросателлитная нестабильность при доброкачественных заболеваниях шейки матки и CIN I и CIN II не встречалась, а при CIN III отмечена у 1 (4,1%) больной (табл. 4).

У больных 4-й группы с сочетанной патологией матки микросателлитная нестабильность при доброкачественных заболеваниях шейки матки наблюдалась у 1 (2,6%) женщины, при CIN I - у 4 (10,5%), при CIN II - у 5 (13,2%), а при CIN III - у 7 (18,4%) (табл. 5).

По результатам проведенного исследования целесообразно предложить следующие практические рекомендации:

1. У больных c патологическими процессами в шейке матки необходимо проведение комплексного клинического обследования с определением микросателлитной нестабильности геномов и оценкой клинических факторов риска развития CIN III.

2. Пациенток с сочетанной патологией матки и наличием микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки необходимо включать в группу повышенного риска развития онкопатологии.

3. При выборе объема оперативного вмешательства у больных с сочетанной патологией матки (ММ, АМ, ГПЭ) необходимо руководствоваться наличием или отсутствием микросателлитной нестабильности геномов: наличие ее является основанием к проведению экстирпации матки у пациенток данной категории.

Таким образом, полученные результаты исследования позволяют сделать следующее заключение.

Выявление особенностей микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки является ранним прогностическим маркером возможной онкопатологии шейки матки, еще до фенотипического проявления опухоли, что позволяет осуществить научно обоснованный и дифференцированный подход к тактике ведения пациенток с патологическими процессами в шейке матки.

Экстирпация матки является патогенетически обоснованным методом лечения при сочетании ММ с АМ и ГПЭ у больных с микросателлитной нестабильностью геномов при заболеваниях шейки матки.

1. Анализ микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки по трем микросателлитным маркерам, расположенным в районах хромосом 3р21.3, 5(q11.2-q13.3), 10(q23.2-q23.3), выявил статистически значимое возрастание ее частоты в ряду: доброкачественные заболевания шейки матки (2,04%); CIN I (21,9%); CIN II (34,8%); CIN III (91,7%), что свидетельствует о вовлеченности микросателлитной нестабильности в развитие предрака шейки матки.

2. Частота микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки примерно одинакова (статистически незначимые различия) у пациенток с изолированными формами патологии матки: миома матки (3,6%), аденомиоз (3,8%), гиперплазия эндометрия (4,1%).

3. Частота микросателлитной нестабильности геномов статистически значимо выше у больных с сочетанной патологией матки (44,7%) по сравнению со средним показателем частоты микросателлитной нестабильности при изолированных формах заболеваний (3,8%).