Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Радьков О.В.

Тверская государственная медицинская академия

Логутова Л.С.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Калинкин М.Н.

Тверская государственная медицинская академия

Заварин В.В.

Тверская государственная медицинская академия

Дадабаев В.К.

Тверская государственная медицинская академия

Ассоциация полиморфизмов генов ADD1 и ACE с клинико-патогенетическими особенностями преэклампсии

Авторы:

Радьков О.В., Логутова Л.С., Калинкин М.Н., Заварин В.В., Дадабаев В.К.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(2): 22‑25

Просмотров: 630

Загрузок: 8

Как цитировать:

Радьков О.В., Логутова Л.С., Калинкин М.Н., Заварин В.В., Дадабаев В.К. Ассоциация полиморфизмов генов ADD1 и ACE с клинико-патогенетическими особенностями преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(2):22‑25.
Rad'kov OV, Logutova LS, Kalinkin MN, Zavarin VV, Dadabaev VK. Association of ADD1 and ACE gene polymorphisms with clinical and pathogenetic features of preeclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(2):22‑25. (In Russ.).

?>

Преэклампсия является осложнением беременности с крайне неблагоприятными перинатальными и акушерскими исходами, а также уникальным патогенезом, в реализации которого участвуют множество средовых и генетических факторов. Так, полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в частности, носительство генотипа DD I/D-полиморфизма гена ACE (ангиотензинпревращающий фермент - АПФ), ассоциирован с риском развития преэклампсии, ее клиническими особенностями и неблагоприятным влиянием на плод и новорожденного [8, 11, 12]. Однако существует мнение об отсутствии различий по частоте полиморфных вариантов гена АСЕ между беременными с артериальной гипертензией и пациентками с физиологическим течением беременности, что в свою очередь зависит от аналитической модели наследования и популяционного состава выборки [4]. Нарушение экспрессии гена a-аддуцина (ADD1) в плацентарной ткани в конце I триместра беременности является фактором прогноза развития преэклампсии [3]. Однако связь полиморфного локуса G460W гена ADD1 с гестационным повышением артериального давления (АД) отмечается не во всех популяциях [10]. В то же время мутантный вариант гена ADD1 связан с увеличенной активностью Na++-АТФазы в эпителии почечных канальцев, что сопровождается повышенной реабсорбцией натрия и является важным фактором повышения АД [5, 6]. Описаны эффекты эпистатического взаимодействия генов ACE и ADD1, учитываемые при анализе фенотипов [9, 10]. Однако остается неясным, существует ли ассоциация полиморфных вариантов генов ACE и ADD1 с развитием преэклампсии у женщин, проживающих на территории Центральной России (Тверская область), а также, как указанные генетические маркеры влияют на особенности фенотипов, патогенетически связанных с повышением АД.

Цель исследования - изучение ассоциации полиморфных локусов G460W гена ADD1 и I/D гена ACE у пациенток с преэклампсией, а также влияния указанных генетических маркеров на формирование фенотипических характеристик у беременных с этим осложнением гестации.

Материал и методы

Обследованы 280 беременных из популяции русских, проживающих на территории Тверской области, среди которых 112 женщин с физиологическим течением беременности (контрольная группа) и 168 - с преэклампсией (МКБ-10, 014.0) (основная группа). Проведено суточное мониторирование АД с помощью прибора МДП-НС-02. Анализировались среднесуточное систолическое АД (САДсут) и среднесуточное диастолическое АД (ДАДсут).

Для типирования однонуклеотидного полиморфизма G460W гена ADD1 (rs4961) применен метод полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме реального времени. В качестве детектирующего амплификатора использовали систему ABI Prism 7500. Типирование I/D-полиморфизма Alu-повтора в 16-м интроне (rs4340) гена ACE выполнено при анализе полиморфизма длин амплификационных фрагментов («АмплиКит-ACE») с детекцией в агарозном геле. Активность АПФ и концентрацию альдостерона в плазме определяли иммуноферментным, а активность ренина плазмы (по приросту уровня ангиотензина I) радиоиммунным методом. Суточная экскреция натрия с мочой исследована с помощью ионоселективной потенциометрии на анализаторе EasyLyte.

Распределение генотипов проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга с помощью критерия χ2. Различия по частоте аллелей и генотипов между группами оценены с помощью критерия χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. Для оценки связи генотипов и аллелей с преэклампсией рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Нормальность распределения количественных признаков оценена с помощью критерия Шапиро-Вилка. Для сравнения независимых выборок применяли критерии Стьюдента, Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Значимость различий установлена при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ клинических показателей у пациенток обследованных групп позволил установить, что средний возраст беременных контрольной и основной групп составил 26,7±4,2 и 29,3±6,7 года соответственно (p=0,5). Индекс массы тела (ИМТ) в прегравидарном периоде у беременных основной группы имел тенденцию к увеличению (24,4±0,5 кг/м2 по сравнению с 23,1±2,6 кг/м2 в контрольной группе; р=0,12), как и ИМТ перед родами (30,2±3,1 кг/м2 в основной и 27,5±2,7 кг/м2 в контрольной группе; р=0,09), но достоверно не различался между группами, несмотря на то что избыточную массу тела относят к строгим факторам риска развития преэклампсии [12]. Срок беременности к моменту родов в основной группе был меньше (34,2±3,8 нед против 39,4±1,2 нед при физиологическом течении беременности; р=0,03), что было связано с необходимостью досрочного родоразрешения при прогрессировании преэклампсии у некоторых пациенток. Вместе с тем задержка внутриутробного развития плода и недоношенность обусловили более низкую массу тела новорожденных в основной группе пациенток (2720,3±460,7 г в основной группе и 3640,4±370,3 г в контрольной группе; р=0,002).

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов I/D гена АСЕ и G460W гена ADD1 соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга для основной и контрольной групп (табл. 1).

При анализе ассоциаций установлено, что I/D-полиморфизм гена АСЕ связан с развитием преэклампсии. Так, гетерозиготный генотип ID и аллель D являются генетическими факторами предрасположенности к данному осложнению беременности, увеличивая риск его развития в 1,96 и 1,45 раза соответственно. В свою очередь аллель I оказывает протективный эффект в отношении развития преэклампсии (OШ=0,68). Однако для большинства популяций (в том числе восточно-европейской) характерна ассоциация развития преэклампсии с генотипом DD гена АСЕ [10-12], что позволяет нам считать распределение частот генотипов и аллелей I/D-полиморфизма гена АСЕ отличительной особенностью обследованной выборки женщин с преэклампсией. Различия в распределении молекулярных вариантов полиморфизма G460W гена ADD1 в обеих группах беременных были незначительными и носили незначимый характер. В анализируемых выборках беременных гомозиготный генотип по мутантному аллелю полиморфного локуса G460W гена ADD1 не отмечался, что, вероятно, является характерной чертой популяции женщин, проживающих на территории Центральной России и Тверской области, в частности.

Сравнительный анализ частот сочетаний генотипов полиморфизмов I/D гена ACE и G460W гена ADD1 в основной и контрольной группах женщин свидетельствует о существенном смещении риска развития преэклампсии в сторону его повышения по сравнению с данными монолокусного анализа. Так, носительство пары генотипов I/D ACE (DD)+G460W ADD1 (GW) увеличивает риск развития преэклампсии в 3,11 раза (OШ=3,11; 95% ДИ 1,68-6,76; р=0,015), а пары I/D ACE (ID)+G460W ADD1 (GW) в 2,25 раза (OШ=2,25; 95% ДИ 1,29-4,98; р=0,024).

С учетом ассоциации дилокусных комбинаций генотипов I/D гена ACE и G460W гена ADD1 с развитием преэклампсии в подгруппах указанных генетических маркеров изучены фенотипические критерии, патогенетически связанные с повышением АД (табл. 2).

Активность ренина плазмы крови в суммарной выборке у пациенток основной группы была более низкой (Ме 1,6 нг/мл/ч, интерквартильный размах 0,9-2,1 нг/мл/ч), чем у беременных контрольной группы (Ме 3,6 нг/мл/ч, интерквартильный размах 1,9-4,4 нг/мл/ч; z=2,12; p=0,034). Несмотря на то что при преэклампсии активность ренина плазмы крови уменьшается, Y. Kim и соавт. [8] отмечают увеличение экспрессии его гена в плацентарной ткани при реципрокном торможении активности циркулирующей РААС. Кроме того, при преэклампсии увеличивается чувствительность тканей к эффектам ангиотензина II, что вместе со снижением активности ренина поддерживает уменьшение скорости кровотока в маточных артериях [7]. Однако уровень активности ренина плазмы крови у беременных между подгруппами как основной, так и контрольной групп с разными генотипами полиморфных локусов G460W гена ADD1 и I/D гена ACE значимо не различался.

Активность АПФ плазмы у пациенток с преэклампсией имела тенденцию к возрастанию (Ме 39,6 ед/л, интерквартильный размах 20,1-61,2 ед/л) по сравнению с таковой у беременных с физиологическим течением гестации (Ме 34,2 ед/л, интерквартильный размах 19,2-47,4 ед/л; z=1,69; p=0,09) без статистической значимости различий. Вместе с тем уровень плацентарного АПФ при преэклампсии значительно повышался, что прямо связано с концентрацией ангиотензина II - важнейшего индуктора системного повышения АД и дисфункции эндотелия [2, 3].

Однако в подгруппах дилокусных комбинаций генов ADD1 и ACE получены значимые различия по активности АПФ, которая у пациенток с артериальной гипертензией, имевших генотипы DD+ID-GW, была значительно выше, чем в аналогичной подгруппе контрольной группы (z=2,18; р=0,029). Кроме того, у пациенток с преэклампсией в обеих подгруппах с генотипами DD+ID гена ACE отмечалась более высокая активность АПФ, чем в подгруппах с генотипом II (z=1,97; р=0,048 и z=2,29; р=0,022). Снижение активности АПФ у беременной с генотипом II гена ACE, может быть связано с тем, что в структуре аллеля I содержится последовательность участка гена, обладающего сниженной функциональной активностью и подавляющая промоторную активность гена [11]. Вероятно, в связи с этим же обстоятельством у беременных контрольной группы с генотипами DD+ID также отмечалась бо`льшая активность АПФ, чем в подгруппах с генотипом II гена ACE (z=2,06; р=0,039 и z=1,99; p=0,046). Обращает внимание, что генотипы локуса G460W гена ADD1 на активность АПФ влияния не оказывали.

Концентрация альдостерона у всех пациенток основной группы имела тенденцию к снижению (Ме 377,2 пг/мл, интерквартильный размах 78,6-412,4 пг/мл) по сравнению с показателями альдестерона у беременных контрольной группы (Ме 445,2 пг/мл, интерквартильный размах 191,4-502,9 пг/мл), т.е. различия не достигали уровня статистической значимости (z=1,59; p=0,11). Однако у носителей дилокусной комбинации генотипов II-GG с преэклампсией концентрация альдостерона в основной группе была значительно ниже, чем в аналогичной подгруппе контрольной группы (z=2,01; р=0,044). Вероятно, на это влияет снижение активности АПФ и повышение реабсорбции натрия, хотя концентрация альдостерона во многом зависит от чувствительности надпочечников к стимуляции ангиотензином II, которая при преэклампсии возрастает [2].

Существует мнение, что у беременных с преэклампсией отмечаются снижение экскреции натрия с мочой и задержка этого катиона в организме [1]. Однако, по нашим данным, уровень суточного выделения натрия в общей выборке беременных основной группы (Ме 142,5 ммоль/сут, интерквартильный размах 129,4-156,9 ммоль/сут) значимо не отличался от такового в контроле (Ме 156,2 ммоль/сут, интерквартильный размах 141,3-167,6 ммоль/сут; z=1,69; р=0,09). Вместе с тем экскреция натрия у пациенток с преэклампсией ассоциировалась с аллелем W полиморфизма G460W гена ADD1. Так, в подгруппах носителей этого генетического маркера количественный признак указанного фенотипа демонстрировал значительное снижение по сравнению с таковой в контрольной группе. Можно предположить, что таким образом проявляется способность мутантного аллеля гена ADD1 оказывать влияние на увеличение реабсорбции натрия в почках [9].

Установлено, что уровень СДАД ассоциировался с генотипами локусов G460W гена ADD1 и I/D гена ACE только у беременных с преэклампсией, причем исключительно с дилокусной комбинацией генотипов (DD+ID-GW) изучаемых генетических маркеров. В этой связи известно, что активность АПФ связана с увеличением концентрации ангиотензина II, что является основным механизмом повышения АД под влиянием полиморфизма гена АСЕ [4, 10]. В то же время увеличение объема циркулирующей крови при повышении реабсорбции натрия характерно для мутантного аллеля гена ADD1 [5, 6]. Вместе с тем по мнению Y. Li и соавт. [9], генотип DD гена АСЕ ассоциируется с уровнем АД только в присутствии аллеля W полиморфного локуса G460W гена ADD1.

Выводы

1. Установлена статистически значимая ассоциация гетерозиготного генотипа ID полиморфизма I/D гена ACE с преэклампсией в популяции русских, проживающих на территории Центральной России (Тверская область). Вероятность развития преэклампсии существенно возрастает при сочетании полиморфных вариантов DD и ID гена ACE с генотипом GW полиморфного локуса G460W гена ADD1.

2. Генотипы DD и ID I/D полиморфизма гена ACE ассоциированы с повышенной активностью АПФ как у беременных с преэклампсией, так и у здоровых, однако при развитии этого осложнения беременности пациентки с делецией по указанному полиморфному варианту гена ACE характеризуются большей активностью АПФ, чем женщины контрольной группы с генотипом DD.

3. У беременных с преэклампсией носительство дилокусной комбинации генотипов I/D ACE (II)+G460W ADD1 (GW) ассоциировано со снижением концентрации альдостерона, а присутствие в генотипе аллеля W полиморфного локуса G460W гена ADD1 - с уменьшением экскреции натрия, тогда как значимое снижение активности ренина у пациенток с артериальной гипертензией не связано с указанными полиморфными вариантами генов ACE и ADD1.

4. Наиболее высокие уровни СДАД у пациенток с артериальной гипертензией определяются дилокусной комбинацией риска развития преэклампсии, включающей генотипы DD и ID гена ACE, а также генотип GW полиморфизма G460W гена ADD1.

5. Исследование полиморфных локусов генов ACE и ADD1 позволяет использовать эти генетические маркеры в качестве критериев оценки индивидуального прогноза развития и характера течения преэклампсии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail