Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Макаров О.В.

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета

Волкова Е.В.

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета

Джохадзе Л.С.

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета

Перспективы диагностики и прогнозирования преэклампсии

Авторы:

Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(1): 35‑42

Просмотров: 358

Загрузок: 11

Как цитировать:

Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. Перспективы диагностики и прогнозирования преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(1):35‑42.
Makarov OV, Volkova EV, Dzhokhadze LS. Perspectives in the diagnosis and prediction of preeclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(1):35‑42. (In Russ.).

?>

Преэклампсия была и остается загадкой медицины. Несмотря на то что за последние 15-20 лет сделан ряд открытий, которые дали возможность более широко взглянуть на эту проблему, остается немало вопросов, на которые еще только предстоит найти ответы ученым. До сих пор этиология и патогенез заболевания неизвестны, учеными всего мира предпринимаются попытки связать воедино все звенья, определить последовательность и соподчиненность всех изменений, которые происходят в организме беременной, но до сих пор все предположения остаются лишь предположениями и каждое предыдущее, зачастую, опровергается последующим. До сих пор также нет единой классификации и алгоритма ведения пациенток с преэклампсией. В то же время заболеваемость и смертность матери и плода во всем мире остаются высокими и не имеют тенденции к снижению. По данным ВОЗ (2008), преэклампсия наблюдается у 2-5% беременных в Европе, но в развивающихся странах число случаев этого осложнения возрастает до 10-18%.

Причиной этого является отсутствие или недостаточность необходимых диагностических, профилактических и терапевтических мероприятий. Поэтому в настоящее время наиболее актуально стоит вопрос о создании доступного теста, который позволил бы проводить досимптоматическую диагностику в целях выявления и мониторинга пациенток с высоким риском развития преэклампсии и соответственно обеспечить лучшую дородовую помощь для этих женщин и их детей.

Раннее выявление пациенток с повышенным риском развития преэклампсии - одна из наиболее важных задач современного акушерства. Это позволило бы обеспечить пристальное наблюдение за данной группой беременных, уточнять диагноз, оказывать своевременную помощь, проводить профилактические мероприятия и упростить набор необходимых исследований. Тест, позволяющий выявить беременных с повышенным риском развития преэклампсии, также поможет проводить дифференциальную диагностику преэклампсии с другими заболеваниями со схожей симптоматикой, правильно выбрать тактику ведения пациенток, своевременно начать симптоматическое лечение или придерживаться выжидательной тактики.

Чтобы быть эффективным, тест-скрининг должен быть достаточно чувствительным и специфичным, а также обладать достаточно высокой прогностической ценностью. В настоящее время в результате многолетних исследований можно выделить несколько потенциальных маркеров, которые самостоятельно или в комбинации друг с другом могут быть использованы в качестве факторов прогноза преэклампсии. В статье мы приведем анализ современных данных о патофизиологии преэклампсии и рассмотрим ряд биохимических маркеров, которые могут быть использованы для мониторинга преэклампсии в будущем.

Этиология преэклампсии остается невыясненной, очевидно, в связи с мультифакторным ее происхождением. Ясно одно: центральную роль в патогенезе преэклампсии занимает беременность. Преэклампсию часто рассматривают как заболевание, имеющее две стадии: первую - бессимптомную и вторую, связанную с появлением материнской симптоматики [43]. Долгое время лидировала гипотеза, согласно которой преэклампсия развивается вследствие иммунной дезадаптации организма матери в ответ на присутствие плодовых антигенов на самых ранних сроках беременности, к нарушению инвазии трофобласта в спиральные артерии, что приводит к аномальной плацентации и, как следствие, к нарушению плацентарной перфузии (бессимптомное течение). Хроническая гипоксия вызывает активацию процессов, приводящих к усилению апоптоза в плацентарной ткани и некрозу. Клинические проявления появляются во второй стадии заболевания, когда развивается дисфункция эндотелия и происходит активация воспалительных реакций в материнском организме в ответ на попадание в кровоток матери провоспалительных молекул, продуктов апоптоза, развития дисбаланса про- и антиангиогенных факторов. Но снижения перфузии плацентарной ткани, которое возникает вторично в результате аномальной плацентации, недостаточно для развития преэклампсии. К тому же снижение плацентарного кровотока наблюдается при синдроме задержки развития плода у женщин, не страдающих преэклампсией: в 1/3 беременностей, осложненных преждевременными родами, также были обнаружены аномальная плацентация и нарушение ремоделирования сосудов. Исходя из изложенного становится понятным, что лишь сочетание сниженного плацентарного кровотока и определенных конституциональных особенностей матери, генетических, поведенческих и экологических факторов может привести к развитию преэклампсии. Многие из этих факторов, приводящих к преэклампсии, являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [43].

С учетом современных представлений об этиологии этого угрожающего жизни осложнения беременности одним из основных направлений исследований в последние годы считают определение плацентарных факторов (экспрессия которых увеличена в плаценте беременных с преэклампсией) для оценки их потенциальной роли в качестве неинвазивного метода прогнозирования или ранней диагностики преэклампсии. Очевидно, что определенные белки, обнаруживаемые в системе кровотока матери при преэклампсии, также могут служить для этой цели. В таблице представлен список наиболее перспективных маркеров преэклампсии, которые известны на сегодняшний день (см. таблицу) [52].

Ангиогенные факторы

Для полноценного ангиогенеза требуется сложное взаимодействие между проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и плацентарный фактор роста (PIGF) с их рецепторами: VEGFR-1, который альтернативно называется ФМС-подобной тирозинкиназой-1 (flt-1) и VEGFR-2. Плацента является богатым источником проангиогенных факторов. Была установлена ключевая роль VEGF, PIGF и flt-1 в регуляции функции и образования клеток трофобласта помимо их участия в регуляции образования и гомеостаза кровеносных сосудов. D. Clark и соавт. (1998) в своей работе показали, что плацентарные клетки также выделяют растворимую изоформу flt-1 (sflt-1), которая синтезируется путем альтернативного сплайсинга (вырезание участков РНК) РНК и действует как антиангиогенный фактор, взаимодействуя с PIGF и VEGF и нейтрализуя их. Существуют убедительные доказательства взаимосвязи повышенной экспрессии sflt-1 в плаценте, повышенной циркуляции sflt-1 и снижения циркуляции свободных биологически активных PIGF и VEGF при преэклампсии [8, 31, 37, 62]. Предполагается, что превышение уровня плазменного sflt-1 частично может быть связано с плацентой. Уровень sflt-1 в материнской крови положительно коррелирует с тяжестью преэклампсии, тогда как уровни биологически активных VEGF и PIGF снижены у пациенток с тяжелой преэклампсией по сравнению с таковыми у женщин с физиологической беременностью или у пациенток с более легким течением заболевания [8, 37, 44].

Изменения уровней про- и антиангиогенных факторов более выражены в начальной стадии преэклампсии по сравнению с ее поздними проявлениями [44, 66]. Вместе с тем было также показано, что повышение уровня sflt-1 обнаруживалось и у пациенток с синдромом задержки роста плода (CЗРП) [58]. Введение беременным крысам экзогенной sflt-1 вызывало гипертонию и протеинурию - симптомы, характерные для преэклампсии [37]. Поэтому сделано предположение, что дисфункция эндотелия у матери при преэклампсии вызвана дисбалансом уровней сосудистых факторов роста. Изменения концентраций sflt-1, VEGF и PIGF в плазме или сыворотке крови могут быть обнаружены до развития симптомов преэклампсии [9, 32, 61]. Увеличение количества sflt-1 в плазме крови матери, у которой в последующем развивалась преэклампсия, выявлялось лишь во II триместре беременности, тогда как изменение плазменных уровней PIGF и VEGF обнаруживалось уже в конце I триместра беременности. По результатам трех независимых исследований плазменные уровни про- и антиангиогенных факторов у женщин с нормальным АД и женщин с преэклампсией существенно различаются [9, 32, 47]. У пациенток с нормальным АД уровень sflt-1 в течение беременности оставался относительно стабильным и начинал меняться лишь в последние 6-8 нед, при этом отмечалось его нарастание непосредственно перед родами. Это увеличение являлось гораздо более выраженным при беременности, осложненной преэклампсией и могло быть обнаружено примерно за 5-8 нед до возникновения симптомов заболевания. В отличие от sflt-1, уровень PIGF во время беременности нарастал постепенно, достигая пика в 20 нед, после чего наблюдалось постепенное снижение уровня циркулирующего плацентарного фактора роста. Изменения концентрации PlGF при преэклампсии были подобны тем, которые описаны выше, однако амплитуда снижения уровня была больше. Концентрация PlGF была уже значительно снижена в конце I триместра и оставалась ниже нормы в течение всей беременности у беременных с развившейся преэклампсией. Различие между уровнями циркулирующего PlGF у беременных с нормальным АД и беременных с преэклампсией было наиболее выражено в течение недели от появления первых симптомов заболевания. Как и в случае с sflt-1, предсимптомные уровни циркулирующего PlGF коррелировали с тяжестью и временем начала преэклампсии [38]. Уровень PlGF в моче женщин с преэклампсией был снижен аналогично его снижению в плазме крови как до, так и после развития симптомов заболевания [2, 34].

Согласно одним исследованиям [47, 65], патологические предсимптомные изменения уровня sflt-1были специфичными для преэклампсии, так как никаких различий по концентрации этого фактора у женщин с СЗРП, преждевременными родами и физиологической беременностью не было выявлено. Однако эти данные [59] опровергаются другими исследователями, обнаружившими изменения уровней sflt-1 и PlGF у беременных со сниженной перфузией плаценты, у которых в дальнейшем развился СЗРП, аналогичные таковым при преэклампсии. В настоящее время точно известно, что при преэклампсии развивается дисбаланс про- и антиангиогенных факторов после 25 нед беременности, поэтому отношение sflt-1/PlGF признано наиболее надежным маркером для определения риска развития этого заболевания или диагностики на доклинической стадии.

T. Chaiworapongsa и соавт. [10] сообщили, что у пациенток с преэклампсией обнаружено снижение плазменной концентрации растворимого VEGF-R2. Однако этот биомаркер не является строго специфичным для преэклампсии, поскольку эквивалентное уменьшение его концентрации наблюдалось у беременных с СЗРП в отсутствие преэклампсии.

Растворимый эндоглин

Эндоглин является корецептором для трансформирующих факторов роста (TGF)-β1 и TGF-β3, экспрессия которых выражена на клеточных мембранах эндотелия сосудов и на клетках синцитиотрофобласта. Эндоглин функционирует как модулятор передачи сигналов TGF-β, участвует в ангиогенезе и регуляции тонуса сосудов. Циркулирующая форма белка - растворимый эндоглин (sEng), является свободной внеклеточной частью молекулы, образующейся в результате распада плацентарной мембраносвязанной формы, и обнаруживается как при нормальной беременности, так и при преэклампсии [63]. In vitro sEng действует как ингибитор ангиогенеза, конкурирущий по действию с TGF-β, что приводит к нарушению формирования капилляров эндотелиальными клетками. Кроме того, повышение циркуляции растворимого эндоглина у беременных крыс вызывало повышение АД и сосудистой проницаемости. Интересно, что одновременное введение sEng и sflt-1 беременным животным вызывало изменения в почках, печени и плаценте, аналогичные изменениям при HELLP-синдроме [63].

Выраженное повышение количества растворимого эндоглина обнаруживалось у пациенток с преэклампсией по сравнению с беременными с нормальным АД, наблюдается также повышение его концентрации по мере утяжеления симптомов заболевания. Самые высокие цифры регистрировались у беременных с преэклампсией, осложненной HELLP-синдромом [26, 58, 63]. Для беременных с СЗРП без материнского синдрома преэклампсии также характерны повышенные уровни sEng. Это дает возможность предположить, что растворимый эндоглин не является маркером только преэклампсии, но может быть маркером различной плацентарной патологии [26, 58]. Однако эти результаты [26] требуют дальнейшего изучения и являются предметом дискуссии, так как не все исследования демонстрируют связь между СЗРП и изменением уровня sEng. Кроме того, S. Salahuddin и соавт. [49] провели предварительное исследование и предположили, что sEng может использоваться в дифференциальной диагностике преэклампсии и других гипертензивных состояний у беременных, таких как гестационная или хроническая артериальная гипертензия. Однако требуются крупные исследования для получения ответа на эти вопросы.

Как и концентрация sflt-1, концентрация sEng постепенно нарастает в течение последних 2 мес физиологической беременности. При беременности, осложненной преэклампсией, это увеличение происходит раньше и выражено больше [42, 45, 47, 60]. Было проведено несколько исследований, оценивающих потенциал sEng в комбинации с про- и антиангиогенными факторами PlGF и sflt-1 в прогнозировании преэклампсии [42, 47]. Продемонстрировано, что измерения различных отношений этих факторов (PlGF/sEng; (sflt-1+sEng)/PlGF; и т.д.) в 13 и 20 нед беременности являются более информативными, чем измерения отдельных биомаркеров или однократное их измерение. В своем исследовании O. Erez и соавт. [17] предположили, что строгий контроль последовательных изменений профиля этих трех биомаркеров между I и II триместрами беременности позволит достоверно выделять группу беременных с повышенным риском развития преэклампсии. Дальнейшие исследования с большим количеством пациенток необходимы для подтверждения этих многообещающих предварительных результатов и, вероятно, позволят выявить истинную ценность анализа этих биомаркеров в клинической практике.

P-селектин

P-селектин - это молекула адгезии, расположенная на поверхности клетки, он является представителем семейства селектинов. Экспрессия Р-селектина выражена на тромбоцитах и эндотелиальных клетках после их активации и играет важную роль в реализации воспалительных реакций посредством мобилизации и активации циркулирующих лейкоцитов, а также участвует в свертывании крови путем выработки лейкоцитами тканевых факторов, переносимых кровью. При активации тромбоцитов P-селектин быстро отщепляется от клеточной мембраны и попадает в кровоток в виде растворимой изоформы молекулы, которая впоследствии и обнаруживается в плазме. Преэклампсия связана с массовой активацией тромбоцитов [23]. В периферической крови женщин с преэклампсией было обнаружено повышенное содержание микрочастиц P-селектина с прокоагулянтной активностью, выделяемых активизированными тромбоцитами [5, 36]. Кроме того, растворимый P-селектин неоднократно обнаруживался в повышенной концентрации в плазме или сыворотке крови пациенток с преэклампсией [3, 11].

По некоторым данным [4, 12], изменение уровня в сыворотке крови растворимого P-селектина до 20 нед гестации предшествует развитию симптомов преэклампсии в дальнейшем. Предполагается, что раннее повышение концентрации растворимого P-селектина отражает существующие, но еще бессимптомные, нарушения в материнской сосудистой системе. В исследовании I. Banzola и соавт. [4] идентифицировали P-селектин как маркер с самой высокой распознающей способностью среди остальных биомолекул, оцененных при гестационном возрасте 11-15 нед. Однако комбинация P-селектина с двумя другими маркерами (с активином A и рецептором к VEGF) показала, что правильный прогноз преэклампсии достигает лишь 59% (с ложноположительным результатом 5%). Это недостаточно для того, чтобы использовать данный метод в клинической практике в качестве теста для прогнозирования этого заболевания.

Внеклеточная фетальная ДНК

С момента обнаружения внеклеточной фетальной ДНК (cffDNA) в материнской плазме было предпринято много попыток ее использования в неинвазивных диагностических тестах, например, для определения пола будущего ребенка, резус-фактора плода, выявления точечных мутаций у плода, а также в качестве индикатора различной патологии у беременной и плода, например, СЗРП, многоводия, трисомии или преждевременных родов. О роли внеклеточной плодовой ДНК в диагностике преэклампсии впервые сообщили J. Lo и соавт. [35], которые выявили пятикратное увеличение уровня cffDNA в плазме крови женщин с преэклампсией в III триместре. До сих пор крупнейшим в этой области считается исследование R. Levine и соавт. [33], включающее 120 беременных с преэклампсией и 120 здоровых беременных. Исследователи обнаружили увеличение уровня cffDNA в 2-5 раз, начиная с 17 нед беременности и за 3 нед до клинического дебюта преэклампсии. Изучение внеклеточной фетальной ДНК (cffDNA) показало наибольшую прогностическую ценность при исследовании между 20-й и 25-й неделями беременности, однако более высокой чувствительности и специфичности можно добиться, комбинируя несколько маркеров преэклампсии во II и III триместрах беременности [14]. В настоящее время проводится несколько многоцентровых исследований для подтверждения прогностической ценности cffDNA в комбинации с другими потенциальными маркерами, например P-селектином, PAPP-A, РР 13, sflt-1, sEng, PlGF.

Дисинтегрин и металлопротеаза 12

Соединение дисинтегрина и металлопротеазы 12 (ADAM 12) является мембраносвязанной цинкзависимой протеазой и относится к семейству белков ADAM, группе белков, участвующих в межклеточных взаимодействиях при оплодотворении, мио- и нейрогенезе. Для гена, кодирующего ADAM, характерен альтернативный сплайсинг, в результате которого образуются 2 формы белка: короткая растворимая и длинная мембраносвязанная. Плазменная концентрация ADAM12 меняется при различных осложнениях беременности. Несколько исследований показали, что плазменный уровень ADAM12 снижен у женщин, вынашивающих плодов с трисомией по 21-й или 18-й паре хромосом. Кроме того, K. Spencer и соавт. [54] обнаружили, что уровень ADAM12 снижен у беременных с СЗРП. Впервые изменение уровня ADAM12 в сыворотке крови беременных с преэклампсией было продемонстрировано J. Laigaard и соавт. [30], в исследовании с участием 160 женщин с преэклампсией и 324 здоровых беременных в I триместре беременности. Сывороточная концентрация ADAM12 была значительно снижена у женщин, у которых позже развилась преэклампсия. Эти результаты были подтверждены также K. Spencer и соавт. [53]. Однако исследование L. Poon и соавт. [41] не подтвердило эти многообещающие результаты, исследователи пришли к выводу, что измерение ADAM12 не представляет прогностической ценности при преэклампсии и преждевременных родах.

Плацентарный белок 13

Плацентарный белок 13 (РР-13, галектин-13) был открыт в 1983 г. H. Bohn и соавт. Это низкомолекулярный белок, состоящий из 139 аминокислот (16 118 кДа). РР-13, вероятно, обладает гемостатической и иммунобиологической активностью и играет важную роль в плодово-материнском взаимодействии и развитии плацентарной ткани. Уровень РР 13 в плазме постепенно нарастает при увеличении срока гестации в случае нормальной беременности. Патологически низкий уровень РР13 был выявлен в I триместре у женщин, у которых в дальнейшем развилась преэклампсия или СЗРП; снижение было особенно выражено в случаях с ранним развитием осложнений [6, 25, 27, 54]. Однако повышенная концентрация РР13 обнаружилась во II и III триместрах в плазме крови женщин с преэклампсией, СЗРП и преждевременными родами [6]. Эти данные получены O. Burger и соавт. [6] при обследовании 514 женщин контрольной группы с физиологической беременностью, 69 беременных с преэклампсией, 69 беременных с СЗРП, 52 женщин с преждевременными родами, 24 женщин с преэклампсией, развившейся до 34 нед гестации. R. Romero и соавт. [46], пришли к заключению, что определение уровня РР-13 в плазме крови в I триместре достаточно эффективно для прогноза преэклампсии, но не дает возможности прогнозировать тяжесть течения этого заболевания.

В данном случае комбинация нескольких диагностических маркеров обеспечивает более высокую прогностическую способность, например, при сочетанном измерении уровня РР-13 в I триместре беременности и измерении среднего индекса пульсации в маточной артерии при УЗИ. Эта комбинация достигла 90% выявляемости преэклампсии с ложноположительным уровнем в 6% [40]. Однако эта комбинация теряет свою прогностическую ценность при исследовании уровня РР-13 в более поздние сроки (22-24 нед беременности) [55].

Пентраксин 3

Пентраксин 3 (PTX3, фактор некроза опухоли, активирующий ген 14), принадлежит к тому же семейству провоспалительных молекул, что и С-реактивный белок (CRP) и P-компонент плазменного амилоида (SAP) и состоит из 381 аминокислоты. C-конец высоко гомологичен к SAP и CRP, тогда как N-конец строго специфичен и не обладает сродством к другим белкам. Ген, кодирующий пентраксин 3, организован в три экзона и не изменен в процессе эволюции от мечехвоста к человеку. В ответ на провоспалительные стимулы CRP, SAP и PTX3 синтезируются различными тканями. Эти вещества также синтезируются в повышенном количестве клетками, подвергающимися некрозу. PTX3 взаимодействует с некоторыми факторами роста, с компонентами межклеточного вещества, с определенными инфекционными агентами, участвует в активации системы комплемента, а также облегчает распознавание патогенных агентов фагоцитами. Во время беременности повышенная экспрессия PTX3 выражена на амниотическом эпителии, хориальной мезодерме, на терминальных ворсинках трофобласта и в периваскулярной строме плаценты. Исследования J. Cetin и соавт. [7] и P. Rovere-Querini и соавт. [48], показали, что при развитии преэклампсии и СЗРП плазменный уровень PTX3 повышен во всех трех триместрах беременности. При обзоре литературы не найдены исследования, в которых изучали прогностическую ценность пентраксина 3 в комбинации с другими потенциальными маркерами в отношении преэклампсии.

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (РАРР-А), паппализин 1, протеаза, расщепляющая протеин 4, связывающий инсулиноподобный фактор роста впервые был описан в 1974 г. в виде высокомолекулярной белковой фракции в сыворотке крови женщин в поздние сроки беременности. Оказалось, что это большой цинк-содержащий металлогликопротеин молекулярной массы около 800 кДа. Он обнаруживается во время беременности в материнском кровотоке, главным образом, в комплексе с ингибитором PAPP-A. При беременности вырабатывается в большом количестве трофобластом и поступает в материнскую систему циркуляции, концентрация его в сыворотке крови матери увеличивается с увеличением срока беременности. Субстратом для гидролитической активности PAPP-A является один из белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста. РАРР-А расщепляет этот белок, что вызывает повышение биодоступности инсулиноподобного фактора роста, который является важным фактором развития плода во время беременности. Предполагается, что РАРР-А участвует также в модуляции иммунного ответа материнского организма при беременности. PAPP-A предположительно участвует в местных пролиферативных процессах, в частности, в реконструкции костной ткани. В последние годы ряд исследователей [13, 16, 29, 54, 56, 57] выявили снижение плазменного уровня PAPP-A во всех трех триместрах беременности у женщин с преэклампсией. Кроме того, по данным K. Toop и соавт. (1981), существуют корреляции между массой тела плода при рождении и уровнем PAPP-A в плазме крови матери.

Висфатин

Этот белок был открыт A. Fukuhara и соавт. в 2005 г. [19]; он является адипоцитокином, секретируемым жировой тканью. Несколько исследований показали, что плазменная концентрация этого белка изменяется при различных нарушениях, например при сахарном диабете 2-го типа, ожирении, СЗРП и гестационном сахарном диабете. А. Moschen и соавт. [39] сообщили, что висфарин - провоспалительный адипоцитокин, который вызывает активацию лейкоцитов, увеличение синтеза IL6, IL1 и TNF-альфа, а также увеличивает экспрессии молекул CD54, CD40 и CD80 на поверхности клеток. Висфатин также приводит к увеличению фагоцитарной активности. S. Liu и соавт. [51] сообщили, что висфатин стимулирует производство CCL2 и IL6 в эндотелиальных клетках пуповины человека. По данным R. Adya и соавт. [1], висфатин является регулятором ангиогенеза, который существенно влияет на экспрессию VEGF,VEGFR, bFGF. Исследование W. Hu и соавт. [24], включающее 27 женщин с преэклампсией, 28 беременных с нормальным АД в III триместре и 28 небеременных женщин, продемонстрировало, что концентрация висфатина в плазме крови была значительно снижена у женщин с преэклампсией средней степени тяжести и наблюдалось более выраженное его снижение при тяжелой степени. Однако M. Fasshauer и соавт. [18] сообщают о противоположных результатах, что свидетельствует о необходимости проведения крупного исследования для оценки потенциала висфатина в качестве маркера для преэклампсии.

Адреномедуллин

Адреномедуллин - это пептид, состоящий из 52 аминокислот, дающий длительный гипотензивный эффект. Впервые он был выделен K. Kitamura и соавт. в 1993 г. [28] из феохромоцитомы - опухоли, исходящей из мозгового слоя надпочечников. Адреномедуллин определяется во всех органах, но его экспрессия наиболее выражена на эндотелиальных и гладких мышечных клетках сосудов, его роль заключается в регуляции кровообращения и эндотелиальной проницаемости. Плазменный уровень адреномедуллина повышен при различных патологических процессах, главным образом, тех, которые протекают с повреждением в сосудистой сети. Обследовав 90 женщин (15 беременных с нормальным АД в I, II и III триместрах беременности, 15 женщин с преэклампсией в сроке 25-38 нед беременности, 15 небеременных женщин с нормальным АД и 15 небеременных женщин с гипертонической болезнью), A. Senna и соавт. [50], показали, что плазменный уровень адреномедуллина увеличивается во время физиологической беременности, а при преэклампсии это увеличение более выражено. Эти результаты обусловлены тем, что повышенный уровень матричной РНК, кодирующей адреномедуллин, обнаружен в плацентарной ткани [20]. Поскольку адреномедуллин оказывает сосудорасширяющий эффект, можно предположить, что увеличение его уровня при преэклампсии имеет компенсаторный характер.

Аутоантитела к рецептору ангиотензина II типа 1 (AT1)

В 1999 г. группа исследователей во главе с F. Luft [21] в Берлине обнаружили аутоантитела к рецептору ангиотензина II типа I (АТ1) в кровотоке у женщин с преэклампсией. Было выявлено, что эти антитела могут вызывать нарушения, приводящие к гипертензии и нарушению миграции клеток трофобласта. Ранние наблюдения, касающиеся прессорных гормонов при преэклампсии, были посвящены увеличению концентрации нескольких компонентов ренин-ангиотензиновой системы. Уровни этих веществ были выше у женщин с преэклампсией по сравнению с беременными с нормотензией и заметно выше, чем у небеременных. Волна подобных исследований уменьшилась в связи с обнаружением снижения активности ренина в плазме, снижения уровней циркулирующего ангиотензина II и альдостерона у пациенток с преэклампсией по сравнению с таковыми у беременных с нормальным АД. Однако обнаружение ткани с ренин-ангиотензиновой активностью в маточно-плацентарной системе и предположение, что при преэклампсии женщины более чувствительны к прессорным эффектам ангиотензина II, по-прежнему вызывают интерес к исследованию роли системы ренин-ангиотензин при преэклампсии. Однако изменения концентрации аутоантител к рецептору ангиотензина II I типа не являются специфичными для преэклампсии и встречаются у беременных с СЗРП и нормальным АД [64]. Кроме того, подобные изменения встречаются при исследовании пациенток со злокачественной артериальной гипертензией при патологии почек [15]. Изложенные данные позволяют предположить, что аутоантитела вырабатываются в ответ на гипоксическое повреждение cосудов.

Однако C. Zhou и соавт. [67] вновь обращают внимание на роль системы ренин-ангиотензина как ключевого фактора патогенеза преэклампсии, поднимая новую волну интереса к этим молекулам. Данные, полученные авторами, особенно интересны, поскольку отражают связь между аутоантителами и антиангиогенными факторами, предполагая, что эти циркулирующие аутоантитела могут быть ответственны за повышение концентрации плацентарной sflt-1 при преэклампсии и что ангиотензин II стимулирует синтез плацентой sflt-1. F. Herse и соавт. [22] провели проспективное исследование и также обнаружили повышение уровня аутоантител AT1 у больных с преэклампсией.

Несмотря на справедливость этих суждений, мы должны отметить некоторые несоответствия, которые должны быть решены до приписывания аутоантителам АТ1 особой роли в патогенезе преэклампсии. Уже упомянуто, что эти антитела характерны не только для преэклампсии, они были обнаружены у небеременных пациенток с гипертонией и сосудистой патологией. Обращает внимание также то, что выработка альдостерона при преэклампсии не повышена, а наоборот снижена. Является ли подавление синтеза альдостерона вторичным при преэклампсии в результате дефекта альдостеронсинтетазы, неизвестно. Ответа требуют и старые вопросы об иммунных механизмах преэклампсии; почему проблема наиболее остро стоит при первой беременности, а не становится наиболее остро при последующих беременностях, если преэклампсия является аутоиммунным заболеванием. Кроме того, иммуносупрессивные средства, такие, как стероиды и/или применение плазмафереза, как правило, эффективные при антителоопосредованных расстройствах, не дали эффекта при лечении преэклампсии. Еще один вопрос, почему плоды, у которых концентрация антител такая же, как у матери, «защищены» от признаков и симптомов преэклампсии? К тому же антитела АТ1 обнаруживаются и у беременных с СЗРП, имеющих нормальное АД, но у них не развивается ПЭ. Эти вопросы остаются открытыми и требуют дальнейшего изучения.

Рассмотренные данные получены в результате немногочисленных исследований отдельных групп населения. Таким образом, необходимы крупные научные работы для подтверждения чувствительности и специфичности перечисленных маркеров и оценки их полезности в прогнозировании преэклампсии прежде, чем они могли бы использоваться в качестве скрининг-тестов в клинической практике. Кроме того, при оценке новых стратегий скрининга необходимо не только учитывать чувствительность, специфичность и прогностическую ценность; во внимание должны быть приняты финансовая сторона, удобство для пациента и возможность контроля качества. Для внедрения новых методов в ежедневную практику необходимо тесное сотрудничество между медицинскими учреждениями и фармакологическими компаниями в целях разработки функциональных и доступных тестов, которые могли бы использоваться во всем мире.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail