Жизненные циклы каждой женщины характеризуются определенными особенностями, которые связаны не только с состоянием ее репродуктивной функции, но и здоровья в целом. Высокая частота переломов костей у лиц пожилого возраста ставит проблему остеопороза (ОП) в ряд наиболее социально значимых медицинских проблем современности. Патологическое состояние, определяемое как ОП, расценивается как прогрессирующее системное метаболическое заболевание, характеризующееся снижением плотности кости и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости костей и возможности их переломов. В настоящее время этот факт приобретает особую значимость в связи с тем, что большинство женщин в экономически развитых странах живут после наступления менопаузы около 30 лет. Увеличение средней продолжительности жизни женской популяции требует разработки и внедрения рациональных программ профилактики и терапии постменопаузального остеопороза (ПМОП).

Наряду с этим с каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период климактерия с имеющимися экстрагенитальными заболеваниями, в том числе с патологией эндокринной системы. В процессе возрастной перестройки наблюдается постепенное снижение интенсивности обменных процессов в организме, которое в определенной степени связано с изменением состояния щитовидной железы (ЩЖ) [4]. По данным некоторых исследователей, у 40% женщин переходного возраста наблюдаются узловые образования в ЩЖ и гипотиреоз. В пери-, а затем и постменопаузе инволюция ЩЖ прогрессирует, признаки гипотиреоза усиливаются.

В результате исследований, проведенных в последние годы, установлено, что тиреоидные гормоны оказывают различное по силе воздействие на метаболизм костной ткани, тем самым предопределяя возникновение ОП [3, 10]. Наиболее изученным является вопрос о воздействии избыточной продукции гормонов на кость, в то время как проблема профилактики и лечения ПМОП у женщин с гипотиреозом, проживающих в йоддефицитном регионе, остается до конца не изученной.

В настоящее время общепризнанным эффективным методом профилактики и лечения ПМОП, обусловленного возрастным дефицитом эстрогенов, является заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами женских половых стероидов [13]. Доказано, что эстрогены снижают скорость ремоделирования костной ткани до пременопаузального уровня и таким образом уменьшают ее потерю, снижают риск переломов тел позвонков, костей предплечья и бедра [11, 12].

При назначении ЗГТ определяющим фактором должен быть выбор наиболее приемлемой дозы и типа стероидных гормонов, которые обеспечат оптимальный клинический успех с минимальными побочными эффектами. Одним из таких препаратов монофазной ЗГТ является препарат, содержащий 2 мг дроспиренона и 1 мг эстрадиола.

В связи с изложенным целью настоящего исследования явилось определение реакции костной ткани на применение ЗГТ по данным биохимических маркеров ремоделирования кости и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) у женщин с ПМОП и остеопенией, проживающих в йоддефицитном регионе.

Под наблюдением находились 165 женщин в постменопаузе, из них у 120 имелась патология ЩЖ. Возраст обследованных пациенток колебался от 40 до 65 лет (средний возраст 54,5±2,53 года), длительность постменопаузы - до 15 лет (средняя длительность постменопаузы 6,3±1,7 года). У 41 (24,7%) женщины менопауза была хирургической, вызванной двусторонним удалением яичников, со средней продолжительностью 4,2±0,9 года. Во всех случаях хирургической менопаузы пациентки были близки к менопаузальному возрасту, который для них составил 45,1±1,3 года. Длительность заболевания первичным гипотиреозом составила от 10 до 20 лет (средняя продолжительность 8,9±1,54 года). С учетом анатомического и функционального состояния ЩЖ все пациентки были разделены на три клинические группы.

В 1-ю группу были включены 50 женщин с впервые выявленным манифестным декомпенсированным гипотиреозом вследствие эндемического зоба (ЭЗ) и хронического аутоиммунного тиреоидита (АИТ); 2-ю группу составили 70 с медикаментозно компенсированным гипотиреозом на фоне ЭЗ и АИТ. В 3-ю (контрольную) группу вошли 45 женщин без патологии тиреоидной системы в возрасте 40-65 лет с длительностью постменопаузы до 15 лет. Продолжительность ЗГТ во 2-й группе составила от 5 до 13 лет и проводилась L-тироксином в индивидуально подобранной дозе (100-150 мкг/сут).

Обмен костной ткани определяли по уровню биохимических маркеров ремоделирования кости, которые исследовали исходно и каждые 3 мес на фоне ЗГТ. О состоянии формирования кости судили по активности костной щелочной фосфатазы (КЩФ) и содержанию остеокальцина (ОК) в сыворотке крови. Уровень КЩФ в крови определяли иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител с помощью коммерческих наборов. Содержание в сыворотке крови ОК определяли с помощью набора CIS Bio International. Активность резорбции костной ткани оценивали посредством определения уровня С-концевых телопептидов (СТх), образующихся при деградации коллагена I типа во второй утренней порции мочи и в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием тест-систем CrossLaps ELISA. Вычисление результатов СТх в моче производилось с поправкой на концентрацию креатинина.

Всем женщинам также производилось определение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) методом ДЭРА в области поясничных позвонков (L_I-L_IV), дистальном отделе предплечья и в трех точках проксимального отдела бедра: в области Варда (Ward`s), большого вертеля (Troch) и шейке бедренной кости (Neck).

Диагностику ОП осуществляли согласно рекомендациям ВОЗ по Т-критерию, т.е. в стандартных отклонениях (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых женщин. Значение ±1 SD от пиковой массы расценивали как норму, МПКТ больше –1 SD, но меньше –2,5 SD - как остеопению, МПКТ больше –2,5 SD от пиковой массы - как остеопороз. ДЭРА проводили исходно и через 1 год применения ЗГТ. Изменения на фоне лечения оценивались в % от возрастной нормы (Z-критерий).

Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-яичниковой систем изучали по данным радиоиммунологического метода определения уровня тропных гормонов гипофиза, половых, тиреоидных гормонов в сыворотке крови.

Всем женщинам проводили УЗИ ЩЖ и гениталий при помощи прибора Aloka-630 датчиком с частотой 7,5 МГц. При УЗИ ЩЖ определяли ее расположение, структуру, объем. Объем ЩЖ, составляющий 9-18 мл, расценивали как соответствующий норме.

Результаты исследования обрабатывали при помощи пакета статистических программ Microsoft Excel-98, при этом соблюдали общие рекомендации для медицинских и биологических исследований. Определяли средние арифметические величины (М) и их ошибки (m). С целью определения достоверности различий сопоставляемых средних величин применяли t-критерий Стьюдента и F-критерий Фишера с учетом неоднородности дисперсий в исследуемых группах. При этом разница средних величин считалась достоверной при р<0,05. Для определения характера связи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции r и последующим установлением его значимости по критерию t.

Результаты денситометрических исследований МПКТ у женщин с гипотиреозом в постменопаузе представлены в таблице.

Из приведенных данных можно заключить, что распространенность остеопении и ОП достоверно выше среди пациенток с тиреоидной патологией, причем наиболее часто снижение МПКТ установлено на фоне приема L-тироксина. Необходимо отметить, что снижение МПКТ в трабекулярных костных структурах у пациенток, страдающих гипотиреозом, развивается одновременно с поражением кортикальной кости, способствуя тем самым уменьшению толщины кортикального слоя. Последнюю рассматривают как главную детерминанту устойчивости к компрессии всего тела позвонка и наиболее надежный прогностический показатель МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости [6].

На рис. 1

Данные, представленные на рис. 1, наглядно демонстрируют статистически значимый прирост МПКТ в L_I-L_IVна фоне ЗГТ как у пациенток с декомпенсированным гипотиреозом (6,56%) и с компенсированным гипотиреозом (7,02%), так и у женщин контрольной группы (6,27%). В дистальном отделе предплечья, в проксимальном отделе бедренной кости и во всем скелете отмечен примерно одинаковый прирост МПКТ (в среднем на 3,24%).

Полученные данные указывают на выраженный защитный эффект ЗГТ в отношении губчатой кости, из которой в основном состоят позвонки, и его хорошем защитном действии на проксимальные отделы бедренной кости и весь скелет в целом.

Как в нашей стране, так и за рубежом [2, 7, 8] отмечено, что динамическое определение маркеров ремоделирования кости уже свидетельствует о ранней эффективности проводимой терапии, тогда как другие методы исследования (ДЭРА) еще малоинформативны. Однако аналогичные исследования при костно-метаболических нарушениях в постменопаузе на фоне тиреоидной патологии весьма малочисленны и скудны. В связи с этим для определения влияния ЗГТ на метаболизм костной ткани ежеквартально измеряли уровень биохимических маркеров ремоделирования кости: КЩФ, ОК, СТх в сыворотке крови и моче (рис. 2).

Необходимо отметить, что исходно у пациенток с гипотиреозом и постменопаузальной остеопенией (ОП) выявлен более высокий уровень резорбции кости (р<0,05), чем у женщин без тиреоидной патологии. Об этом свидетельствовало увеличение концентрации СТх в сыворотке крови в 1,3 раза, Стх в моче в 1,5 раза.

На фоне ЗГТ уже через 3 мес от начала лечения в 1-й и в 3-й группах отмечено достоверное снижение уровней СТх в сыворотке крови - на 32,4-33,9% и в моче на 35,86-36,15%, тогда как во 2-й группе - на 36,37 и на 38,98% соответственно. К 6-му месяцу терапии снижение уровней маркеров резорбции кости продолжалось во всех группах, перешагнув 35% барьер у пациенток 1-й и 3-й групп, как в сыворотке крови, так и в моче и 40% барьер во 2-й группе (в сыворотке крови СТх снизился до 40,79% и в моче до 44,27%). Продолжая снижаться и далее к 9-му месяцу, показатели СТх как у здоровых женщин, так и у женщин с гипофункцией ЩЖ к завершению года лечения достигли значений, свойственных здоровым женщинам того же возраста.

Учитывая изложенное, а также данные многоцентровых исследований [5, 7], можно признать, что снижение уровней маркеров резорбции кости на 25% и более в течение 3-6 мес лечения свидетельствует об эффективности проводимой антирезорбтивной терапии.

Маркеры формирования кости - КЩФ и ОК через 3 мес лечения в 1-й группе обследованных женщин остались практически неизмененными, что объясняется их исходно низкими значениями на фоне декомпенсированного гипотиреоза, тогда как во 2-й и 3-й группах отмечено снижение этих показателей.

В дальнейшем уровни КЩФ и ОК, повышаясь к 6-му месяцу, затем вновь снижались к 9-му месяцу, стабилизируясь к 12-му месяцу терапии на цифрах, достоверно более низких относительно снижения через 3 мес лечения (снижение на 24,2-30,1%). Такой параллелизм в показателях КЩФ и ОК на фоне терапии вполне закономерен и уже был отмечен в более ранних исследованиях [9]. Особенностью динамики этих маркеров является то, что степень деградации ОК была более выраженной, чем КЩФ, это свидетельствует о более высокой информативности данного маркера в оценке эффективности терапии у пациенток в постменопаузе с гипофункцией ЩЖ.

Нельзя не отметить, что в 1-й группе женщин первичное назначение L-тироксина с целью компенсации гипотиреоза сочеталось с одновременным приемом ЗГТ. На фоне такой комбинации через год не только не выявлено снижение МПКТ, а наоборот, констатирован ее прирост, что свидетельствует о нивелировании резорбтивного действия L-тироксина на фоне ЗГТ. Об этом свидетельствует и отсутствие активации маркеров ремоделирования кости в 1-й группе обследованных. Следовательно, можно предположить, что ЗГТ на фоне гипотиреоза приемлема не только с лечебной, но и с профилактической целью.

Таким образом, пациентки в постменопаузе с гипотиреозом, особенно компенсированным L-тироксином, подвержены выраженным остеопеническим нарушениям как в трабекулярных, так и в кортикальных костных структурах. В связи с этим данная группа больных в отсутствие противопоказаний нуждается в ЗГТ.

1. Заместительная гормональная терапия оказывает выраженное блокирующее действие на метаболизм костной ткани у женщин с постменопаузальной остеопенией и гипотиреозом, проживающих в йоддефицитном регионе. Об этом свидетельствует снижение уровня маркеров резорбции кости в процессе лечения к 3-му месяцу терапии на 33,9-38,98% и маркеров формирования кости на 24,2-30,1%, а также прирост МПКТ (р<0,05), по данным ДЭРА, через год в области L_I-L_IV в среднем на 6,27-7,02% и в проксимальном отделе бедренной кости - на 3,24%.

2. Биохимические маркеры ремоделирования кости у пациенток с компенсированным гипотиреозом и резорбции кости у пациенток с декомпенсированным гипотиреозом являются чувствительными тестами для ранней (через 3-6 мес) оценки эффективности терапии, когда денситометрия еще неинформативна.