Миома матки (ММ) относится к самым распространенным новообразованиям у женщин репродуктивного возраста. Данная патология встречается в 25-40% и не имеет тенденции к снижению в последние десятилетия [4, 6-9, 11]. К основным клиническим симптомам ММ относятся нарушения менструальной и репродуктивной функций женщины, что является не только медицинской, но и социальной проблемой. В настоящее время предложено множество способов консервативного лечения ММ. Использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) можно считать революционным шагом в разработке органосохраняющих методов комплексного лечения новообразований матки. При выборе медикаментозной терапии определяющее значение имеют размеры и локализация миоматозных узлов, симптоматика заболевания, возраст женщины и ее репродуктивные планы. В то же время следует признать обратимость полученных позитивных результатов после отмены а-ГнРГ, проявляющейся рецидивом заболевания и ростом миоматозных узлов, а также большой процент побочных реакций, связанных с дефицитом эстрогенов при приеме препаратов. Несмотря на достижения современной медицины, процент выполнения радикальных хирургических вмешательств при новообразованиях матки остается достаточно высоким, а средний возраст пациенток, которым производят гистерэктомию, составляет 40,5 года [4, 9]. Альтернативой в лечении ММ в настоящее время стало использование эмболизации маточных артерий (ЭМА) - наиболее щадящего и минимально инвазивного метода, основанного на достижениях и технологиях эндоваскулярной хирургии [1-3, 5, 6, 9, 12].

Цель исследования - изучение особенностей цитокинового профиля у больных с миомой матки, перенесших эмболизацию маточных артерий.

Под нашим наблюдением находились пациентки с ММ (n=113), поступившие в МУЗ в 1-ю Городскую клиническую больницу с клиническими проявлениями маточного кровотечения. Основную группу составили 48 больных, которым с целью купирования геморрагического синдрома была выполнена селективная ЭМА. В группе сравнения (n=65) выполнялась абдоминальная супрацервикальная гистерэктомия (АГ). Контрольная группа (n=30) была представлена практически здоровыми женщинами, без выраженной генитальной и экстрагенитальной патологии.

Критериями включения в основную группу и группу сравнения являлись: ММ с геморрагическим синдромом, приводящим к анемизации; общие размеры матки, соответствующие таковым до 15-16 нед беременности, размеры миоматозных узлов до 10 см в диаметре; узлы различной локализации (исключение для производства ЭМА - субсерозные узлы на тонком основании); возраст больных от 23 до 47 лет; наличие противопоказаний и/или неэффективность традиционных методов лечения; подтвержденная роль ММ в патогенезе бесплодия или невынашивания беременности; желание пациентки. Критериями исключения из исследования стали: большие размеры матки (соответствующие размерам при беременности более 16 нед) и узла (более 10 см в диаметре); некроз узла миомы с явлениями интоксикации; тяжелое соматическое состояние больной; органная недостаточность; неуправляемые коагулопатии; пациентки мено- и постменопаузального периодов; наличие злокачественных или предраковых заболеваний гениталий; воспалительный процесс в органах малого таза; артериовенозные пороки развития; лекарственная аллергия на контрастное вещество.

Всем женщинам проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование. Ультразвуковые исследования выполнялись на аппарате HITACHI-5500 с применением широкополосных, сверхвысокоплотных конвексных датчиков 3,5-5,0 МГц и полостных датчиков 5,0-7,5 МГц. Состояние иммунной системы оценивалось по уровню цитокинов в сыворотке крови больных. Исследование проводили методом твердофазного иммуноанализа. Для определения ИЛ-1β, ИЛ-4, γ-ИНФ, ИЛ-6, ФНО-α использовали наборы реактивов Вектор-БЕСТ (Новосибирск). Для определения ИЛ-2 использовали набор реактивов фирмы «Biosource» (США). Для определения Fas-L использовали набор реактивов фирмы «Medsystems» (Австрия).

Артериальные диагностические и лечебные вмешательства были выполнены в условиях рентгеноперационной на ангиографическом комплексе Gigantos фирмы «Siemens» (ФРГ). Все виды интервенционных процедур начинали через 30-50 мин после премедикации и осуществляли под местной инфильтрационной анестезией 0,5-1,0% раствором новокаина или лидокаина. В качестве контрастного вещества использовали 60 и 76% урографин, омнипак. На одну инъекцию расходовали от 5-10 мл (при суперселективном введении) до 30-35 мл (при выполнении тазовой артериографии) контрастного вещества. Скорость введения автоматическим шприцем Contrac-ЗЕ или Angiomat-6000 варьировала от 3 до 12 мл/с. Артериографию выполняли путем катетеризации одной или обеих бедренных артерий по Сельдингеру с использованием катетеров фирмы «Cook» (Дания) и «Cordis» (США). Применяли g-образные и прямые проводники диаметром 0,035-0,038 дюйма (0,88-0,95 мм) тех же фирм, а также полиэтиленовые проводники Glidewire («Terumo», Япония). Эмболизация проводилась микросферами Embosphere (Biosphere Medikal, Rockland). Частицы используемого вещества, изготовленные из акрила и покрытые желатином, обладают высокой гидрофильностью, упругостью и низкой слипаемостью, что позволяет провести более дистальную (суперселективную) эмболизацию, направленную только на артерии, кровоснабжающие узел миомы. Эффективность рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных сосудов оценивали по клиническим проявлениям (купирование геморрагического синдрома) и ультразвуковым критериям (отсутствие кровотока в сосудах опухоли).

Женщинам основной группы и группы сравнения перед операцией проводилась санация влагалища полижинаксом по схеме: 1 капсула на ночь во влагалище в течение 6 дней [8].

Возраст обследуемых женщин находился в пределах от 20 до 46 лет, средний возраст в основной группе составил 38,9±2,7 года, в группе сравнения - 41,8±2,5 года, в контрольной группе - 40,8±2,8 года (р>0,05). Результаты исследования цитокинового профиля (см. таблицу)

К маркерам апоптоза в клеточной популяции относят Fas-L. При изучении данного показателя (см. таблицу) в группах обследуемых женщин мы констатировали уменьшение его уровня с 0,30±0,05 пг/мл (контрольная группа) до 0,15±0,04 пг/мл - в основной группе и 0,13±0,04 пг/мл - в группе сравнения. Достоверное снижение концентрации Fas-L при ММ в 2 раза (р<0,05) относительно показателей контрольной группы свидетельствует о снижении цитотоксической активности, осуществляемой Т- и NК-клетками, что способствует медленному прогрессированию заболевания. Полученные исследования согласуются с данными И.С. Сидоровой [7].

Анализ результатов исследования цитокинового профиля в динамике у больных с ММ показал, что после хирургического вмешательства первичный ответ организма на операционную травму связан с запуском компенсаторной воспалительной реакции - Th1-клеточного иммунного ответа и выбросом в циркуляцию медиаторов воспаления, главными из которых являются провоспалительные цитокины.

Концентрация ИЛ-1β возросла на 3-и сутки после ЭМА по сравнению с исходными данными в 1,5 раза - с 4,65±0,19 до 6,77±0,51 пг/мл (р<0,05), а после АГ - в 2 раза (с 4,44±0,32 до 9,60±0,55 пг/мл, р<0,05). При сравнении этого показателя после операции в основной группе и группе сравнения выявлено, что достоверно выше он был в группе сравнения (р<0,05). Как известно, ИЛ-1β обладает полифункциональной активностью, участвует в процессах активации и межклеточной кооперации макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, стимулирует синтез ИЛ-2, ИФН-γ, ИЛ-4, ИЛ-6.

Аналогичная ситуация прослежена с изменением содержания ИЛ-2 в группах обследуемых женщин в послеоперационном периоде. Отмечен рост данного показателя в основной группе с 60,2±1,04 до 70,4±2,26 пг/мл (р<0,05) и в группе сравнения - с 59,8±1,12 до 130,3±3,39 пг/мл (р<0,001). Обращает на себя внимание значительное повышение ИЛ-2 после выполнения радикального объема хирургического вмешательства, о чем свидетельствует сравнение его уровня в основной группе и группе сравнения (р<0,001).

Изучение секреции ИЛ-4 в динамике показало также увеличение его уровня после оперативных вмешательств почти в 2 раза (р<0,05) (рис. 1).

Содержание ИЛ-6 увеличилось по сравнению с исходными данными в 3,5 и 4,5 раза в обеих группах и составило: 14,21±0,16 пг/мл - у пациенток основной группы (р<0,05) и 18,34±0,28 пг/мл - в группе сравнения (р<0,05). Как известно, ИЛ-6 является регулятором иммунного ответа, воспаления и критерием тканевого повреждения. Полученные нами результаты согласуются с мнением зарубежных исследователей, утверждающих, что уровень ИЛ-6 повышается пропорционально тяжести хирургической агрессии [10]. Рандомизированные исследования T. Fukunaga и соавт. [10] о влиянии хирургических доступов на некоторые иммунологические аспекты выявили повышение продукции цитокинов при абдоминальном доступе в большей степени, чем при использовании миниинвазивной методики.

Более значительные изменения концентраций цитокинов в динамике мы наблюдали при определении ФНО-α, γ-ИНФ и Fas-L. У всех больных с ММ после хирургического вмешательства уровень ФНО-α возрастал в 2,5 раза и соответствовал в основной группе - 2,09±0,12 пг/мл, в группе сравнения - 3,02±0,17 пг/мл (р>0,05) (рис. 2).

В то же время содержание γ-ИНФ в сыворотке крови больных после рентгеноэндоваскулярной окклюзии маточных артерий было выше исходных показателей: в 2 раза в основной группе - 17,72±0,12 пг/мл (р<0,05), почти в 3,5 раза в группе сравнения - 27,72±0,10 пг/мл (р<0,05) (рис. 3).

Соотношение γ-ИНФ/ИЛ-4 у пациенток обследованных групп в динамике повышалось с 1,7 до 4,2 в основной группе, с 1,6 до 5,4 - в группе сравнения. Это в свою очередь свидетельствует о значительной стимуляции клеточного иммунного ответа у больных, перенесших оперативное вмешательство. Достоверно большее увеличение провоспалительных цитокинов в группе больных, оперированных абдоминальным доступом, связано, по нашему мнению, с более выраженной хирургической травмой.

При анализе результатов определения Fas-L в сыворотке крови больных после хирургических вмешательств нами также было отмечено возрастание этого показателя по сравнению с исходными данными, причем более значимое (в 4 раза) в группе сравнения: с 0,13±0,04 до 0,51±0,02 пг/мл (р<0,05) (рис. 4).

На основании вышеизложенного можно предположить, что послеоперационные иммунные сдвиги по степени выраженности четко коррелируют с тяжестью хирургической агрессии, а использование ЭМА в лечении больных с ММ характеризуется менее выраженной оперативной травматизацией по сравнению с гистерэктомией, выполненной лапаротомным доступом.

Таким образом, изучение концентрации цитокинов у больных с ММ позволяет предположить, что одним из возможных механизмов развития опухоли является недостаточность полимодальной активности мононуклеарно-фагоцитирующей системы клеток, обеспечивающей не только продукцию цитокинов, но и элиминацию за счет фагоцитоза пролиферирующих клеточных элементов. Выраженные нарушения иммунного статуса, редукция функции Th1- и Th2-лимфоцитов и, как следствие, значительное угнетение апоптоза у больных с ММ способствуют дальнейшему росту опухоли и прогрессированию заболевания. Окклюзия маточных сосудов и снижение кровоснабжения в узлах миомы приводят к запуску компенсаторной воспалительной реакции, стимулируя тем самым Th1-клеточный иммунный ответ. Возрастание концентрации γ-ИНФ влечет за собой повышение уровня других провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6), а также маркера апоптоза Fas-L, что предотвращает пролиферацию мышечных клеток и способствует регрессу патологического процесса. Более значительные изменения цитокинового профиля у больных, которым была выполнена гистерэктомия, связаны с тяжестью хирургической агрессии. По нашему мнению, использование ЭМА с целью купирования геморрагического синдрома у больных с ММ позволяет опосредованно воздействовать на отдельные звенья иммунной системы, индуцируя апоптоз, т.е. программированную гибель пролиферирующих клеток, что дает возможность считать ЭМА более предпочтительной операцией перед гистерэктомией, выполненной по поводу кровотечения.

1. При обследовании в послеоперационном периоде больных, перенесших селективную эмболизацию маточных артерий и абдоминальную супрацервикальную гистерэктомию по поводу миомы матки, констатировано достоверное увеличение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов, а также маркера апоптоза Fas-L.

2. Использование ЭМА с целью купирования геморрагического синдрома у больных с миомой матки позволяет опосредованно воздействовать на отдельные звенья иммунной системы, индуцируя апоптоз, что дает возможность считать ЭМА более предпочтительной операцией при этом синдроме перед гистерэктомией.